New perspectives for preventing hepatitis C virus liver graft infection

publisher: Elsevier articletitle: New perspectives for preventing hepatitis C virus liver graft infection journaltitle: The Lancet Infectious Diseases articlelink: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(16)00120-1 content_type: article copyright: © 2016 Elsevier Ltd. All rights reserved

Safety and efficacy of protease inhibitors to treat hepatitis C after liver transplantation: A multicenter experience

Background & Aims: Protease inhibitors (PI) with peginterferon/ ribavirin have significantly improved SVR rates in HCV G1 patients. Their use to treat HCV recurrence after liver transplantation (LT) is a challenge. Methods: This cohort study included 37 liver transplant recipients (male, 92%, age 57 ± 11 years), treated with boceprevir (n = 18) or telaprevir (n = 19). The indication for therapy was HCV recurrence (fibrosis stage PF2 (n = 31, 83%) or fibrosing cholestatic hepatitis (n = 6, 16%). Results: Eighteen patients were treatment-naive, five were relapsers and fourteen were non-responders to dual therapy after LT. Twenty-two patients received cyclosporine and fifteen tacrolimus. After 12 weeks of PI therapy, a complete virological response was obtained in 89% of patients treated with boceprevir, and 58% with telaprevir (p = 0.06). The end of treatment virological response rate was 72% (13/18) in the boceprevir group and 40% (4/10) in the telaprevir group (p = 0.125). A sustained virological response 12 weeks after treatment discontinuation was observed in 20% (1/5) and 71% (5/7) of patients in the telaprevir and boceprevir groups, respectively (p = 0.24). Treatment was discontinued in sixteen patients (treatment failures (n = 11), adverse events (n = 5)). Infections occurred in ten patients (27%), with three fatal outcomes (8%). The most common adverse effect was anemia (n = 34, 92%), treated with erythropoietin and/ or a ribavirin dose reduction; thirteen patients (35%) received red blood cell transfusions. The cyclosporine dose was reduced by 1.8 ± 1.1-fold and 3.4 ± 1.0-fold with boceprevir and telaprevir, respectively. The tacrolimus dose was reduced by 5.2 ± 1.5-fold with boceprevir and 23.8 ± 18.2-fold with telaprevir. Conclusions: Our results suggest that triple therapy is effective in LT recipients, particularly those experiencing a severe recurrence. The occurrence of anemia and drug-drug interactions, and the risk of infections require close monitoring.

Delisting of liver transplant candidates with chronic hepatitis C after viral eradication: A European study

International audienceBACKGROUND & AIMS:All oral direct acting antivirals (DAA) have been shown to improve the liver function of patients with decompensated cirrhosis but it is presently unknown whether this clinical improvement may lead to the delisting of some patients. The aim of this study was to assess if and which patients can be first inactivated due to clinically improvement and subsequently delisted in a real life setting.METHODS:103 consecutive listed patients without hepatocellular carcinoma were treated with different DAA combinations in 11 European centres between February 2014 and February 2015.RESULTS:The cumulative incidence of inactivated and delisted patients by competing risk analysis was 15.5% and 0% at 24weeks, 27.6% and 10.3% at 48weeks, 33.3% and 19.2% at 60weeks. The 34 patients who were inactivated showed a median improvement of 3.4 points for MELD (delta MELD, p20:HR=0.042; p<0.0001), delta MELD (HR=1.349; p<0.0001) and delta albumin (HR=0.307; p=0.0069) both assessed after 12weeks of DAA therapy.CONCLUSIONS:This study showed that all oral DAAs were able to reverse liver dysfunction and favoured the inactivation and delisting of about one patient out-of-three and one patient out-of-five in 60weeks, respectively. Patients with lower MELD scores had higher chances to be delisted. The longer term benefits of therapy need to be ascertained.LAY SUMMARY:The excellent efficacy and safety profile of the new drugs against Hepatitis C virus, "direct acting antivirals" or DAAs, have made antiviral therapy possible also for patients with advanced liver disease and for those on the waiting list for liver transplantation (LT). This study shows for the first time that the DAAs may lead to a remarkable clinical improvement allowing the delisting of one patient out of 5

Marqueurs diagnostiques et pronostiques de la stéatohépatite métabolique

Obesity is a major public health problem in France since 50% of the population has overweight. Several hepatic complications of obesity exist including NASH, pathology characterized by the combination of histological lesions of hepatic steatosis and hepatitis, liver test abnormalities and the absence of known liver disease, particularly toxic (alcohol) or virus. In one third of patients, NASH leads to fibrosis and then cirrhosis. It also promotes the development of hepatocellular carcinoma.The pathophysiology of NASH is characterized by a deregulation of lipid metabolism that leads to the accumulation of lipids in the hepatocytes. This accumulation of lipids is toxic and one of the causes of insulin resistance and the development of diabetes mellitus. All stages of lipid metabolism are affected by an accumulation of triglycerides, an increase in hepatic lipogenesis and a decrease in ß-oxidation. The composition and the role of lipids as a promoter of NASH is being increasingly studied.The first part of the thesis concerns the detection of diagnostic markers of NASH. In this study, we established for the first time a lipid signature of nonalcoholic steatohepatitis by quantification of 32 lipids. The overall lipid signature allowed distinguishing controls from NAFL and NASH. We have also demonstrated a deregulation of the metabolic pathway involved in the synthesis of fatty acids in NASH. This deregulation has been observed in both humans and animal models in our study.The second part aimed to identify new hepatic prognostic markers of NASH. Microarray analysis of gene expression showed 1549 genes discriminating patients with NAFL or NASH, healthy obese or controls. Among them, 58 genes discriminated NASH from simple steatosis. These genes were involved in extracellular matrix remodeling and inflammation. The most discriminating gene was FABP4 (fatty acid binding protein 4). Among genes strongly associated with high expression of FABP4, matrix metalloproteinase-9 (MMP9) was overexpressed in 55% of NASH patients. We identified a total of 330 differentially regulated genes, of which 229 genes were overexpressed in NASH patients with high levels of MMP9 expression. Using the gene expression levels of the liver FABP4 and MMP9 genes as indicators of disease progression in an independent cohort of NAFLD patients, we identified patients with NAFL and NASH who may have a poor prognosis.Finally, in the third part, we looked at the diagnostic and prognostic value of steatosis of liver grafts, measured by FTIR (Infrared Fourier Transform Microspectroscopy). Indeed, steatosis, when it exceeds 60% and is macrovacuolar, is known to significantly impact the function and survival of liver grafts. In our study, among 58 graft samples, the average percentage of macrovacuolar steatosis and microvesicular steatosis assessed by the pathologist was 2% to 30%, respectively. The average concentration of liver triglycerides measured by gas chromatography-spectrometry was 214 [10-1045] nmol/mg liver tissue. The FTIR triglyceride content estimate was significantly correlated (r2=0.812) with the results of the average hepatic triglyceride concentration measured by gas chromatography-spectrometry. Thirty-four (58%) patients had complications defined by a Dindo-Clavien stage ≥2, including 2 non-primary graft function and 5 deaths. The most discriminating threshold between triglyceride level and TH failure was 59.29 and 54.02 nmol/mg hepatic tissue obtained by spectrometry and FTIR, respectively. Quantification of hepatic triglyceride content by GC/MS was significantly associated with patient survival at the end of follow-up (p <0.0001) and failure of transplantation (p <0.0001). Estimating hepatic triglyceride content using FTIR was significantly associated with one-year post-transplant survival (p <0.0001).L’obésité est un problème majeur de santé publique en France puisque 50% de la population est en surpoids ou obèse. Plusieurs complications hépatiques de l’obésité existent dont la NASH, pathologie caractérisée par l’association de lésions de stéatose et d’hépatite, d’anomalies des tests hépatiques. Chez un tiers des patients, la NASH conduit à l’apparition d’une fibrose puis d’une cirrhose. Elle favorise l’apparition du carcinome hépatocellulaire.La physiopathologie de la NASH est caractérisée par une dérégulation du métabolisme lipidique qui conduit à l’accumulation de lipides au niveau des hépatocytes. Celle-ci est toxique. La composition et le rôle des lipides comme promoteur de la NASH est de plus en plus étudié.Le premier volet de la thèse concerne la mise en évidence de marqueurs diagnostiques de la NASH. Dans cette étude, nous avons établi pour la première fois une signature lipidique de la NASH sur la base de la quantification de 32 lipides. Aucun des lipides identifiés ne permettait par lui-même de discriminer la stéatose de la NASH.En revanche, la signature lipidique globale permettait de distinguer les témoins patients des NAFL et des NASH. Nous avons également mis en évidence une dérégulation de la voie métabolique impliquée dans la synthèse des acides gras dans la NASH.Le deuxième volet avait pour objectif l’identification de nouveaux marqueurs pronostiques de la NASH. L'analyse par microarray d'expression de gènes a montré 1549 gènes discriminant les patients ayant une stéatopathie, NAFL ou NASH, des obèses sains ou des contrôle. Parmi eux, 58 gènes discriminaient la NASH de la stéatose simple. Ces gènes étaient impliqués dans le remodelage de la matrice extracellulaire et l'inflammation. Le gène le plus discriminant était FABP4. Parmi les gènes fortement associés à une expression élevée de FABP4, la métalloprotéinase MMP9 était surexprimée chez 55% des patients NASH. Nous avons identifié un total de 330 gènes régulés de manière différentielle, dont 229 gènes étaient surexprimés chez des patients NASH présentant un niveau d'expression élevé de MMP9. En utilisant les niveaux d'expression génique des gènes FABP4 et MMP9 hépatiques comme indicateurs de la progression de la maladie dans une cohorte indépendante de patients atteints de NAFLD, nous avons identifié les patients atteints de NAFL et NASH susceptibles d'avoir un mauvais pronostic.Enfin, dans le troisième volet, nous nous sommes intéressés à la valeur diagnostique et pronostique de la stéatose des greffons hépatiques, mesurée par FTIR. En effet, la stéatose en particulier lorsqu’elle dépasse 60% et macrovacuolaire, est connue pour impacter significativement la fonction et la survie des greffons hépatiques. Dans notre étude, parmi 58 prélèvements de greffons, le pourcentage moyen de stéatose macrovacuolaire et de stéatose microvésiculaire, évalué par le pathologiste, était de 2% à 30%, respectivement. La concentration moyenne en triglycérides hépatiques mesurée par chromatographie couplée en phase gazeuse à la spectrométrie était de 214 nmol/mg de tissu hépatique. L'estimation de la teneur en triglycérides obtenue par FTIR était significativement corrélée (r2 = 0,812) avec les résultats de la concentration moyenne en triglycérides hépatiques mesurée par chromatographie couplée en phase gazeuse à la spectrométrie. Trente-quatre (58%) patients ont présenté des complications définies par un stade Dindo-Clavien ≥2, dont 2 non-fonction primaire du greffon et 5 décès. Le seuil le plus discriminant entre le niveau de triglycérides et l’échec de la TH était de 54,02 nmol/mg de tissu hépatique obtenu par FTIR. La quantification du contenu hépatique en triglycérides par GC/MS était significativement associée à la survie du patient à la fin du suivi (p<0,0001) et à un échec de la transplantation (p <0,0001). L'estimation du contenu hépatique en triglycérides à l'aide de FTIR était significativement associée à la survie après greffe d'un an (p<0,0001)

Diagnostic and Prognostic Markers of NASH

L’obésité est un problème majeur de santé publique en France puisque 50% de la population est en surpoids ou obèse. Plusieurs complications hépatiques de l’obésité existent dont la NASH, pathologie caractérisée par l’association de lésions de stéatose et d’hépatite, d’anomalies des tests hépatiques. Chez un tiers des patients, la NASH conduit à l’apparition d’une fibrose puis d’une cirrhose. Elle favorise l’apparition du carcinome hépatocellulaire.La physiopathologie de la NASH est caractérisée par une dérégulation du métabolisme lipidique qui conduit à l’accumulation de lipides au niveau des hépatocytes. Celle-ci est toxique. La composition et le rôle des lipides comme promoteur de la NASH est de plus en plus étudié.Le premier volet de la thèse concerne la mise en évidence de marqueurs diagnostiques de la NASH. Dans cette étude, nous avons établi pour la première fois une signature lipidique de la NASH sur la base de la quantification de 32 lipides. Aucun des lipides identifiés ne permettait par lui-même de discriminer la stéatose de la NASH.En revanche, la signature lipidique globale permettait de distinguer les témoins patients des NAFL et des NASH. Nous avons également mis en évidence une dérégulation de la voie métabolique impliquée dans la synthèse des acides gras dans la NASH.Le deuxième volet avait pour objectif l’identification de nouveaux marqueurs pronostiques de la NASH. L'analyse par microarray d'expression de gènes a montré 1549 gènes discriminant les patients ayant une stéatopathie, NAFL ou NASH, des obèses sains ou des contrôle. Parmi eux, 58 gènes discriminaient la NASH de la stéatose simple. Ces gènes étaient impliqués dans le remodelage de la matrice extracellulaire et l'inflammation. Le gène le plus discriminant était FABP4. Parmi les gènes fortement associés à une expression élevée de FABP4, la métalloprotéinase MMP9 était surexprimée chez 55% des patients NASH. Nous avons identifié un total de 330 gènes régulés de manière différentielle, dont 229 gènes étaient surexprimés chez des patients NASH présentant un niveau d'expression élevé de MMP9. En utilisant les niveaux d'expression génique des gènes FABP4 et MMP9 hépatiques comme indicateurs de la progression de la maladie dans une cohorte indépendante de patients atteints de NAFLD, nous avons identifié les patients atteints de NAFL et NASH susceptibles d'avoir un mauvais pronostic.Enfin, dans le troisième volet, nous nous sommes intéressés à la valeur diagnostique et pronostique de la stéatose des greffons hépatiques, mesurée par FTIR. En effet, la stéatose en particulier lorsqu’elle dépasse 60% et macrovacuolaire, est connue pour impacter significativement la fonction et la survie des greffons hépatiques. Dans notre étude, parmi 58 prélèvements de greffons, le pourcentage moyen de stéatose macrovacuolaire et de stéatose microvésiculaire, évalué par le pathologiste, était de 2% à 30%, respectivement. La concentration moyenne en triglycérides hépatiques mesurée par chromatographie couplée en phase gazeuse à la spectrométrie était de 214 nmol/mg de tissu hépatique. L'estimation de la teneur en triglycérides obtenue par FTIR était significativement corrélée (r2 = 0,812) avec les résultats de la concentration moyenne en triglycérides hépatiques mesurée par chromatographie couplée en phase gazeuse à la spectrométrie. Trente-quatre (58%) patients ont présenté des complications définies par un stade Dindo-Clavien ≥2, dont 2 non-fonction primaire du greffon et 5 décès. Le seuil le plus discriminant entre le niveau de triglycérides et l’échec de la TH était de 54,02 nmol/mg de tissu hépatique obtenu par FTIR. La quantification du contenu hépatique en triglycérides par GC/MS était significativement associée à la survie du patient à la fin du suivi (p<0,0001) et à un échec de la transplantation (p <0,0001). L'estimation du contenu hépatique en triglycérides à l'aide de FTIR était significativement associée à la survie après greffe d'un an (p<0,0001).Obesity is a major public health problem in France since 50% of the population has overweight. Several hepatic complications of obesity exist including NASH, pathology characterized by the combination of histological lesions of hepatic steatosis and hepatitis, liver test abnormalities and the absence of known liver disease, particularly toxic (alcohol) or virus. In one third of patients, NASH leads to fibrosis and then cirrhosis. It also promotes the development of hepatocellular carcinoma.The pathophysiology of NASH is characterized by a deregulation of lipid metabolism that leads to the accumulation of lipids in the hepatocytes. This accumulation of lipids is toxic and one of the causes of insulin resistance and the development of diabetes mellitus. All stages of lipid metabolism are affected by an accumulation of triglycerides, an increase in hepatic lipogenesis and a decrease in ß-oxidation. The composition and the role of lipids as a promoter of NASH is being increasingly studied.The first part of the thesis concerns the detection of diagnostic markers of NASH. In this study, we established for the first time a lipid signature of nonalcoholic steatohepatitis by quantification of 32 lipids. The overall lipid signature allowed distinguishing controls from NAFL and NASH. We have also demonstrated a deregulation of the metabolic pathway involved in the synthesis of fatty acids in NASH. This deregulation has been observed in both humans and animal models in our study.The second part aimed to identify new hepatic prognostic markers of NASH. Microarray analysis of gene expression showed 1549 genes discriminating patients with NAFL or NASH, healthy obese or controls. Among them, 58 genes discriminated NASH from simple steatosis. These genes were involved in extracellular matrix remodeling and inflammation. The most discriminating gene was FABP4 (fatty acid binding protein 4). Among genes strongly associated with high expression of FABP4, matrix metalloproteinase-9 (MMP9) was overexpressed in 55% of NASH patients. We identified a total of 330 differentially regulated genes, of which 229 genes were overexpressed in NASH patients with high levels of MMP9 expression. Using the gene expression levels of the liver FABP4 and MMP9 genes as indicators of disease progression in an independent cohort of NAFLD patients, we identified patients with NAFL and NASH who may have a poor prognosis.Finally, in the third part, we looked at the diagnostic and prognostic value of steatosis of liver grafts, measured by FTIR (Infrared Fourier Transform Microspectroscopy). Indeed, steatosis, when it exceeds 60% and is macrovacuolar, is known to significantly impact the function and survival of liver grafts. In our study, among 58 graft samples, the average percentage of macrovacuolar steatosis and microvesicular steatosis assessed by the pathologist was 2% to 30%, respectively. The average concentration of liver triglycerides measured by gas chromatography-spectrometry was 214 [10-1045] nmol/mg liver tissue. The FTIR triglyceride content estimate was significantly correlated (r2=0.812) with the results of the average hepatic triglyceride concentration measured by gas chromatography-spectrometry. Thirty-four (58%) patients had complications defined by a Dindo-Clavien stage ≥2, including 2 non-primary graft function and 5 deaths. The most discriminating threshold between triglyceride level and TH failure was 59.29 and 54.02 nmol/mg hepatic tissue obtained by spectrometry and FTIR, respectively. Quantification of hepatic triglyceride content by GC/MS was significantly associated with patient survival at the end of follow-up (p <0.0001) and failure of transplantation (p <0.0001). Estimating hepatic triglyceride content using FTIR was significantly associated with one-year post-transplant survival (p <0.0001)

Renforcement de la posture éducative dans la prise en charge du patient transplanté hépatique au Centre Hépato-Biliaire de l'hôpital Paul Brousse

De nombreux centres de transplantation ont mis en place des programmes d'éducation thérapeutique du patient (ETP). L'objectif de ce projet est d'évaluer dans quelles mesures un programme d'ETP en transplantation hépatique (TH) peut être élaboré en tenant compte des limites structurelles et organisationnelles du Centre Hépato-Biliaire (CHB) de l'hôpital Paul Brousse, le premier centre de TH adulte en France. Au regard des exigences nécessaires pour l'élaboration d'un programme d'ETP, il n'est actuellement pas possible d'élaborer un tel programme en TH au CHB. Cependant, des propositions sont faites et ont deux objectifs : formaliser les actions d'information et de conseil et renforcer la posture éducative. Les premières expérimentations des outils proposés ont été faites auprès des soignants et des patients. Les premiers résultats semblent prometteurs et les perspectives sont nombreuses. Ce travail doit être considéré comme une étape préliminaire à la mise en œuvre d'un programme d'ETP.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF

Réanimation en hépatologie, insuffisance hépatique aigüe de cause indéterminée (caractéristiques, profil évolutif et facteurs pronostiques)

L insuffisance hépatique aiguë (IHA) est un syndrome rare résultant d une altération brutale des fonctions hépatiques. Son évolution est variable mais s accompagne d une morbi-mortalité importante. La transplantation hépatique reste le seul traitement lorsque la guérison n est pas spontanée. Malgré une enquête étiologique exhaustive, aucune cause n est trouvée dans 15% des cas. Ce travail est le premier à établir les caractéristiques propres, le profil évolutif et les facteurs pronostiques des patients atteints d IHA de cause indéterminée (IHAI).De 1986 à 2006, 541 patients ont été admis à l hôpital Paul Brousse, en réanimation pour IHA. Parmi eux, 71 patients (13%) présentaient une IHAI. L âge moyen était de 32 ans, principalement des femmes (60,6%). Dix patients (14,2%) se sont spontanément améliorés, 6 sont décédés (8,4%) et 55 (77,5%) ont été transplantés La mortalité globale est de 67,6 % et celle des patients transplantés de 30,9 %. Les critères de transplantation de Clichy-Paul Brousse s avèrent performants dans cette indication (sensibilité : 90%, spécificité : 100%). Le taux de prothrombine (p=0,018), la bilirubinémie (p=0,003) et l absence d encéphalopathie hépatique (p<0,0001) sont des facteurs pronostiques d amélioration spontanée. Ces paramètres ne permettent de prédire ni la mortalité globale et ni la mortalité post-transplantation, contrairement aux marqueurs de défaillance d organes dont le score de SOFA (p=0,0005). Ces résultats encouragent à adresser les patients atteints d IHAI dans des centres spécialisés disposant de l accès à la transplantation hépatique mais également d un secteur de réanimation prenant en charge la défaillance multiviscérale.PARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocSudocFranceF

Management of patients with liver diseases on the waiting list for transplantation: a major impact to the success of liver transplantation

Abstract Background The results of liver transplantation are excellent, with survival rates of over 90 and 80% at 1 and 5 years, respectively. The success of liver transplantation has led to an increase in the indications for liver transplantation. Generally, priorities are given to cirrhotic patients with a high Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score on the principle of the sickest first and to patients with hepatocellular carcinoma (HCC) on the principle of priority points according to the size and number of nodules of HCC. These criteria can lead to a ‘competition’ on the waiting list between the above patients and those who are cirrhotic and have an intermediate MELD score or with life-threatening liver diseases not well described by the MELD score. For this latter group of patients, ‘MELD exception’ points can be arbitrarily given. Discussion The management of patients on the waiting list is of prime importance to avoid death and drop out from the waiting list as well as to improve post-transplant survival rates. For the more severe cases who may swiftly access liver transplantation, it is essential to rapidly determine whether liver transplantation is indeed indicated, and to organise a fast workup ahead of this. It is also essential to identify the ideal timing for liver transplantation in order to minimise mortality rates. For patients with HCC, a bridge therapy is frequently required to avoid progression of HCC and to maintain patients within the criteria of liver transplantation as well as to reduce the risk of post-transplant recurrence of HCC. For patients with cirrhosis and intermediate MELD score, waiting time can exceed 1 year; therefore, regular follow-up and management are essential to maintain the patient alive on the waiting list and to achieve a good survival after liver transplantation. Conclusion There is a diversity of patients on the waiting list for transplantation and equity should be preserved between those with cirrhosis of high and intermediate severity and those with HCC. The management of patients on the waiting list is an essential component of the success of liver transplantation