Phenome-wide association analysis of LDL-cholesterol lowering genetic variants in PCSK9

Abstract: Background: We characterised the phenotypic consequence of genetic variation at the PCSK9 locus and compared findings with recent trials of pharmacological inhibitors of PCSK9. Methods: Published and individual participant level data (300,000+ participants) were combined to construct a weighted PCSK9 gene-centric score (GS). Seventeen randomized placebo controlled PCSK9 inhibitor trials were included, providing data on 79,578 participants. Results were scaled to a one mmol/L lower LDL-C concentration. Results: The PCSK9 GS (comprising 4 SNPs) associations with plasma lipid and apolipoprotein levels were consistent in direction with treatment effects. The GS odds ratio (OR) for myocardial infarction (MI) was 0.53 (95% CI 0.42; 0.68), compared to a PCSK9 inhibitor effect of 0.90 (95% CI 0.86; 0.93). For ischemic stroke ORs were 0.84 (95% CI 0.57; 1.22) for the GS, compared to 0.85 (95% CI 0.78; 0.93) in the drug trials. ORs with type 2 diabetes mellitus (T2DM) were 1.29 (95% CI 1.11; 1.50) for the GS, as compared to 1.00 (95% CI 0.96; 1.04) for incident T2DM in PCSK9 inhibitor trials. No genetic associations were observed for cancer, heart failure, atrial fibrillation, chronic obstructive pulmonary disease, or Alzheimer’s disease – outcomes for which large-scale trial data were unavailable. Conclusions: Genetic variation at the PCSK9 locus recapitulates the effects of therapeutic inhibition of PCSK9 on major blood lipid fractions and MI. While indicating an increased risk of T2DM, no other possible safety concerns were shown; although precision was moderate

SARS-CoV-2 susceptibility and COVID-19 disease severity are associated with genetic variants affecting gene expression in a variety of tissues

Variability in SARS-CoV-2 susceptibility and COVID-19 disease severity between individuals is partly due to genetic factors. Here, we identify 4 genomic loci with suggestive associations for SARS-CoV-2 susceptibility and 19 for COVID-19 disease severity. Four of these 23 loci likely have an ethnicity-specific component. Genome-wide association study (GWAS) signals in 11 loci colocalize with expression quantitative trait loci (eQTLs) associated with the expression of 20 genes in 62 tissues/cell types (range: 1:43 tissues/gene), including lung, brain, heart, muscle, and skin as well as the digestive system and immune system. We perform genetic fine mapping to compute 99% credible SNP sets, which identify 10 GWAS loci that have eight or fewer SNPs in the credible set, including three loci with one single likely causal SNP. Our study suggests that the diverse symptoms and disease severity of COVID-19 observed between individuals is associated with variants across the genome, affecting gene expression levels in a wide variety of tissue types

Author Correction:Study of 300,486 individuals identifies 148 independent genetic loci influencing general cognitive function

Christina M. Lill, who contributed to analysis of data, was inadvertently omitted from the author list in the originally published version of this article. This has now been corrected in both the PDF and HTML versions of the article

A first update on mapping the human genetic architecture of COVID-19

peer reviewe

Funktionelle Defekte der humanen Proteine ISCA1, ISCA2 und IBA57 beeinträchtigen die Reifung mitochondrialer Fe/S-Proteine und führen zu mitochondrialen Erkrankungen

Eisen-Schwefel- (Fe/S-) Cluster sind anorganische Proteinkofaktoren und für das Leben essenziell. Diese Kofaktoren üben in der Zelle verschiedenste Funktionen aus. Manche Fe/S-Cluster vermitteln den Transport von Elektronen, andere werden für die Katalyse enzymatischer Reaktionen benötigt. Es gibt Fe/S-Proteine, die als Sauerstoffsensoren agieren oder an der Regulation der Genexpression bestimmter Proteine beteiligt sind. Außerdem spielen Fe/S-Cluster eine entscheidende Rolle für die Stabilität mancher Proteine. Die Synthese aller zellulären Fe/S-Proteine unterliegt einem komplexen, hochkonservierten Mechanismus und ist abhängig von den Mitochondrien. In diesem Organell ist die Fe/S-Cluster- (ISC) Assemblierungsmaschinerie lokalisiert. Der zentrale Teil der ISC-Assemblierungs-maschinerie wird für die Biogenese mitochondrialer [2Fe-2S]-Proteine und aller cytosolischen/nukleären Fe/S-Proteine benötigt. Für die Reifung mitochondrialer [4Fe-4S]-Proteine sind weitere ISC-Mitglieder erforderlich. Zu diesen spät-agierenden Faktoren gehören u.a. die sogenannten A-Typ Proteine und das Protein Iba57. Die Funktion dieser Proteine konnte durch diverse Studien in Bakterien und Hefe aufgeklärt werden. Zu ihren humanen Homologen, den A-Typ Proteinen ISCA1 und ISCA2, sowie IBA57 lagen hingegen zu Beginn dieser Arbeit kaum funktionelle Untersuchungen vor. Die vorliegende Arbeit hatte daher als erstes Ziel, die Rolle der humanen Proteine ISCA1, ISCA2 und IBA57 für die zelluläre Fe/S-Proteinbiogenese aufzuklären. Hierfür wurden die drei Proteine in humaner Zellkultur depletiert und der jeweilige Depletionsphänotyp biochemisch und molekularbiologisch untersucht. Es zeigte sich, dass alle drei Proteine ausschließlich an der Reifung mitochondrialer [4Fe-4S]-Proteine beteiligt sind. Im Gegensatz dazu spielen sie keine Rolle für die Maturierung mitochondrialer [2Fe-2S]-Proteine und cytosolischer/nukleärer Fe/S-Proteine. Damit konnte die konservierte Funktion der ISCA Proteine und des IBA57 Proteins in der mitochondrialen [4Fe-4S]-Proteinbiogenese bestätigt werden. Als zweites Projekt dieser Arbeit wurden zwei verschiedene Mutationen im IBA57-Gen untersucht, die zu zwei unterschiedlichen Krankheitsbildern im Menschen führten. So war im ersten Fall das Krankheitsbild durch eine schwere Form der Myopathie und Enzephalopathie gekennzeichnet, die nach der Geburt zum baldigen Tode führte. Im zweiten Fall litten die Patienten an einer besonderen Form der erblichen spastischen Paraplegie, die mit optischer Atrophie und peripherer Neuropathie einhergeht, genannt SPOAN. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden zunächst die jeweiligen Mutationen in IBA57 hinsichtlich ihres Einflusses auf die Expression des Proteins analysiert. Im Krankheitsfall 1 zeigte sich, dass eine Punktmutation in IBA57 zu einem nahezu vollständigen Verlust des Proteins führte. Im Krankheitsfall 2 hingegen bewirkte eine Spleißmutation in IBA57 die Bildung eines anormalen, verkürzten Spleißprodukts, welches nicht translatiert wurde. Zusätzlich verblieb eine gewisse Menge des normalen IBA57-Spleißprodukts, was zu einer geringfügigen Proteinmenge in den Patientenzellen führte. Im Anschluss an die molekulargenetischen Untersuchungen wurde der biochemische Phänotyp der Patientenzellen untersucht. Hierdurch sollte die Frage beantwortet werden, ob Mutationen in IBA57 ursächlich für die beschriebenen Krankheitsbilder sein können. Durch Analyse von Patientenmaterial zeigte sich in beiden Fällen, dass die Reifung mitochondrialer [4Fe-4S]-Proteine gestört war, wohingegen die Maturierung mitochondrialer [2Fe-2S]-Proteine und cytosolischer/nukleärer Fe/S-Proteine normal verlief. Dabei wiesen Patientenzellen der Gruppe 1, die nahezu kein IBA57 Protein besaßen, eine stärkere Beeinträchtigung der Fe/S-Proteinbiogenese auf als Zellen der Gruppe 2. Der biochemische Phänotyp in IBA57-defizienten Patientenzellen deckt sich mit den funktionellen Daten, die durch Depletion von IBA57 im Modellorganismus Hefe oder in humaner Zellkultur gewonnen wurden. Daher ist davon auszugehen, dass die identifizierten Mutationen in IBA57 tatsächlich ursächlich für die zwei vorliegenden Krankheitsbilder sind. Die graduellen biochemischen Unterschiede sind sehr wahrscheinlich auf die unterschiedlichen IBA57-Proteinlevel in beiden Patientengruppen zurückzuführen. Dieser Expressionsunterschied spielt womöglich eine Rolle für die Entwicklung zweier so unterschiedlicher klinischer Erscheinungsbilder. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die drei humanen ISC-Faktoren ISCA1, ISCA2 und IBA57 essenziell für die Reifung mitochondrialer [4Fe-4S]-Proteine sind. Ihre Rolle als spät-agierende ISC-Assemblierungsfaktoren ist demnach von Bakterien bis hin zum Menschen konserviert. Darüber hinaus konnte die in Modellsystemen postulierte Funktion von IBA57 durch Untersuchungen an IBA57-defizienten Patientenzellen bestätigt werden

A 5year update of patients with HPV positive versus negative oropharyngeal cancer after radiochemotherapy in Austria

Background After publishing promising results for the treatment of patients with human papilloma virus (HPV) positive oropharyngeal cancer with radiochemotherapy regarding 2year survival, we present an update of the disease-specific and disease-free survival after 5 years. Patients and methods A total of 29 patients of which 18 were HPV negative and 11 HPV positive with squamous cell carcinoma of the oropharynx received radiation therapy with or without chemotherapy (cisplatin) or immunotherapy (cetuximab) between 2007 and 2009. At time of the present analysis, six patients are still alive including four with HPV positive and two with HPV negative oropharyngeal carcinoma, while 15 out of 16 patients with HPV negative tumors died and 1 died of another cause with evidence of disease. Results Since the 2year disease-specific survival of patients with HPV positive cancer of the oropharynx was published with 100% versus 30.4% in HPV negative tumors, we now present the 5year disease-specific survival after treatment, which was 85.7% in HPV positive versus 11.1% in HPV negative patients. Conclusion We present the results of patients receiving radiochemo(immuno)therapy for oropharyngeal cancer regarding the HPV status, which is still promising.(VLID)354526