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Effekte von Morphin, Fentanyl und Ketamin auf leukozytäre Funktion, Transkriptionsfaktoren und Interleukin-8-Synthese
In der hier vorliegenden Arbeit wird der Einfluß der in der Anästhesie gebräuchlichen Analgetika Morphin, Fentanyl und Ketamin auf die Funktion neutrophiler Granulozyten dargelegt. Dazu wurden immunologische, durchflußzytometrische und molekularbiologische Untersuchungsverfahren eingesetzt. Die untersuchten Substanzen modulieren die Funktion, transkriptionelle Regulation und Proteinexpression von Granulozyten in unterschiedlicher Weise.
Morphin hemmt die Funktion neutrophiler Granulozyten konzentrations- und zeitabhängig. Erstmals wird dargestellt, daß der inhibitorische Effekt von Morphin auf die Phagozytose und den Oxidativen Burst durch die Freisetzung von NO als second messenger hervorgerufen wird. Die verminderte Expression von Komplement-, Fcg- und CD14-Rezeptoren korreliert mit diesen Funktionseinschränkungen. Zudem reguliert Morphin die intrazelluläre Signaltransduktion und führt dadurch zu einer Minderung der LPS-induzierten DNA-Bindungsaktivität der Transkriptionsfaktoren NF-kB und AP-1. Die hemmende Wirkung von Morphin auf transkriptionsregulierende Proteine wird in dieser Arbeit erstmals an humanen Leukozyten nachgewiesen. Dabei stellt die Morphin-abhängige Freisetzung von NO das Schlüsselereignis für die hemmenden Effekte von Morphin dar: Durch NOS-Antagonisten kann die Morphin-induzierte Hemmung von Rezeptorenexpression, Granulozytenfunktion und Transkriptionsfaktoren verhindert werden, während NO-Donoren die Morphin-Wirkung imitieren. Die Blockade von Opiatrezeptoren mit Naloxon hebt die inhibierende Wirkung von Morphin ebenfalls auf, so daß eine Bindung an NO-freisetzende µ-Rezeptoren auf Granulozyten als kausaler Mechanismus angesehen werden kann. Die Inhibierung der Transkriptionsfaktoren NF-kB und AP-1 korreliert im Vollblut nicht mit einer verminderten Produktion von IL-8 als NF-kB- bzw. AP-1-abhängigem Mediator. Die exakten intrazellulären Mechanismen und die funktionelle Bedeutung dieser Granulozyten-inhibierenden Effekte von Morphin auf das Entzündungsgeschehen müssen in zukünftigen Untersuchungen geklärt werden.
Fentanyl zeigt weder aktivierende noch inhibierende Wirkungen auf Granulozytenfunktion und Expression von Oberflächenrezeptoren. Grundlage hierfür kann die mangelnde Affinität von Fentanyl für die auf Leukozyten exprimierten Opiatrezeptoren sein. Basierend auf der Annahme, daß diese Substanz immunologisch inert ist, wurden Effekte auf transkriptionelle Regulation und Proteinsynthese nicht untersucht.
Ketamin hemmt die Granulozytenfunktion und die Expression von Komplement-, Fcg- und CD14-Rezeptoren konzentrationsabhängig, wobei die Dauer der Ketamin-Inkubation nicht von Bedeutung ist. Erstmals wird in dieser Arbeit ein inhibitorischer Effekt von Ketamin auf die LPS-induzierte DNA-Bindungsaktivität der Transkriptionsfaktoren NF-kB und AP-1 beschrieben, wobei konsekutiv die leukozytäre Produktion von IL-8 auf transkriptioneller Ebene gehemmt wird. Das Ausmaß der Hemmung durch Ketamin hängt dabei von der zur Stimulation eingesetzten LPS-Dosierung ab. Im Gegensatz zu Morphin-induzierten Veränderungen sind diese Effekte unabhängig von NO als second messenger und werden nicht durch Opiat- oder NMDA-Rezeptoren vermittelt. Damit unterscheiden sich die Signaltransduktionswege Ketamin-vermittelter Effekte auf Immunzellen grundlegend von denjenigen, die für die anästhetische und psychomimetische Wirkung dieser Substanz im ZNS verantwortlich sind. Enantiomer-spezifische Effekte spielen für die immunsupprimierende Wirkung von Ketamin nur eine untergeordnete Rolle. Folgestudien sind erforderlich, um die an der Ketamin-abhängigen Inhibierung beteiligten intrazellulären Mediatoren und Stoffwechselwege in Leukozyten zu definieren.
Der in dieser Studie erstmals zur Untersuchung von Analgetika-induzierten Veränderungen von Transkriptionsfaktoren angewandte durchflußzytometrische Vollblut-Assay weist eine hohe Reproduzierbarkeit auf, ermöglicht eine verläßliche und schnelle Quantifizierung des nukleären NF-kB- bzw. AP-1-Gehalts und liefert mit klassischen Verfahren vergleichbare Ergebnisse. Bei dieser Technik kann auf eine Zellseparation verzichtet werden, so daß die physiologischen Zustände im Vollblut berücksichtigt werden. Eine eventuelle Anwendung dieses Verfahrens zum Screening von Risikopatienten in Anästhesie und Intensivmedizin sollte in zukünftigen Untersuchungen evaluiert werden.
Der differente Einfluß dieser Analgetika auf das Immunsystem sollte bei den verschiedenen Indikationen in Anästhesie, Intensivmedizin und Schmerztherapie Beachtung finden und in klinischen Studien weiter abgeklärt werden, um nicht nur eine effiziente Analgesie zu erzielen, sondern auch um etwaige Vor- bzw. Nachteile einer Immunmodulation durch diese Substanzen berücksichtigen zu können
Convalescent plasma in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised controlled, open-label, platform trial
Background:
Many patients with COVID-19 have been treated with plasma containing anti-SARS-CoV-2 antibodies. We aimed to evaluate the safety and efficacy of convalescent plasma therapy in patients admitted to hospital with COVID-19.
Methods:
This randomised, controlled, open-label, platform trial (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy [RECOVERY]) is assessing several possible treatments in patients hospitalised with COVID-19 in the UK. The trial is underway at 177 NHS hospitals from across the UK. Eligible and consenting patients were randomly assigned (1:1) to receive either usual care alone (usual care group) or usual care plus high-titre convalescent plasma (convalescent plasma group). The primary outcome was 28-day mortality, analysed on an intention-to-treat basis. The trial is registered with ISRCTN, 50189673, and ClinicalTrials.gov, NCT04381936.
Findings:
Between May 28, 2020, and Jan 15, 2021, 11558 (71%) of 16287 patients enrolled in RECOVERY were eligible to receive convalescent plasma and were assigned to either the convalescent plasma group or the usual care group. There was no significant difference in 28-day mortality between the two groups: 1399 (24%) of 5795 patients in the convalescent plasma group and 1408 (24%) of 5763 patients in the usual care group died within 28 days (rate ratio 1·00, 95% CI 0·93–1·07; p=0·95). The 28-day mortality rate ratio was similar in all prespecified subgroups of patients, including in those patients without detectable SARS-CoV-2 antibodies at randomisation. Allocation to convalescent plasma had no significant effect on the proportion of patients discharged from hospital within 28 days (3832 [66%] patients in the convalescent plasma group vs 3822 [66%] patients in the usual care group; rate ratio 0·99, 95% CI 0·94–1·03; p=0·57). Among those not on invasive mechanical ventilation at randomisation, there was no significant difference in the proportion of patients meeting the composite endpoint of progression to invasive mechanical ventilation or death (1568 [29%] of 5493 patients in the convalescent plasma group vs 1568 [29%] of 5448 patients in the usual care group; rate ratio 0·99, 95% CI 0·93–1·05; p=0·79).
Interpretation:
In patients hospitalised with COVID-19, high-titre convalescent plasma did not improve survival or other prespecified clinical outcomes.
Funding:
UK Research and Innovation (Medical Research Council) and National Institute of Health Research
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