Development of a Questionnaire for the Search for Occupational Causes in Patients with Non-Hodgkin Lymphoma: The RHELYPRO Study

Non-Hodgkin lymphoma (NHL), multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia are possibly related to environmental and/or occupational exposure. The primary objective of this study was to develop a questionnaire for screening patients with these blood disorders who might benefit from a specialized consultation for possible recognition of the disease as an occupational disease. The study included 205 subjects (male gender, 67.3%; mean age, 60 years; NHL, 78.5%). The questionnaire performed very satisfactorily in identifying the exposures most frequently retained by experts for their potential involvement in the occurrence of NHL. Its sensitivity and specificity in relation to the final expertise were 96% and 96% for trichloroethylene, 85% and 82% for benzene, 78% and 87% for solvents other than trichloroethylene and dichloromethane, 87% and 95% for pesticides, respectively. Overall, 15% of the subjects were invited to ask National Social Insurance for compensation as occupational disease. These declarations concerned exposure to pesticides (64%), solvents (trichloroethylene: 29%; benzene: 18%; other than chlorinated solvents: 18%) and sometimes multiple exposures. In conclusion, this questionnaire appears as a useful tool to identify NHL patients for a specialized consultation, in order to ask for compensation for occupational disease

Contribution of the phosphodiesterases in the regulation of vascular cAMP in pathophysiological situation

L’AMPc est un second messager exerçant un rôle vasculoprotecteur majeur, par ses effets relaxants et inhibiteurs de la prolifération et de la migration cellulaires. Les concentrations intracellulaires d’AMPc sont finement régulées par leur synthèse via les adénylates cyclases et leur dégradation par les phosphodiestérases (PDEs). Nous avons évalué l’impact de l’environnement cellulaire sur la voie de signalisation couplée au récepteur β-adrénergique (β-AR/AMPc/PDE) dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs), ainsi que les altérations potentielles de celle-ci en situation pathologique d’insuffisance cardiaque (IC).Notre première étude montre que dans les CMLs d’aorte de rat en culture, adoptant un phénotype synthétique, la voie de signalisation β-AR/AMPc/PDE est hautement modulée par la densité cellulaire Ainsi, une faible densité cellulaire est associée à une régulation négative de l’expression fonctionnelle du récepteur β1-AR, à une activité hydrolytique des PDEs-AMPc plus faible et à des concentrations d’AMPc intracellulaire plus élevées que celles observées dans des cellules confluentes.Notre deuxième étude montre que dans l’aorte de rat, l’IC est associée à une dysfonction endothéliale (DE), une hyperréactivité aux agents contractants et une altération de la fonction et de l’expression des PDEs-AMPc. Nos résultats suggèrent que l’altération de la voie du NO/GMPc suite à la DE conduit à une hyper-activation de la PDE3, qui masque la fonction de la PDE4 et altère la relaxation β-AR.L’ensemble de ce travail met en évidence le rôle critique de l'environnement cellulaire dans le contrôle de la voie β-AR/AMPc/PDE des CMLVsMots clés : Muscle lisse vasculaire, récepteur β-adrénergique, AMPc, phosphodiestérases, densité cellulaire, insuffisance cardiaqueCAMP is second messenger which plays a prominent vasculoprotective role by its relaxing effects and inhibition of cell proliferation and migration. Intracellular cAMP level is regulated by its synthesis by adenylate cyclase and its degradation by phosphodiesterases (PDEs). We evaluated the influence of cellular environment on signaling pathway coupled to β-adrenoceptors (β-AR/cAMP/PDE) on vascular smooth muscle cells (VSMCs), as well as potential alterations in heart failure (HF).The first study showed that in cultured rat aortic SMCs exhibiting synthetic phenotype, the β-AR/cAMP/PDE signaling pathway is highly modulated by the cellular density.Thus, the low density state being associated to a downregulation of the β1-AR, a lower cAMP-PDE activity and a higher basal [cAMP]i compared to confluent cells.Our second study showed that in rat aorta, HF is associated with endothelial dysfunction, hyper-reactivity to contractile agents and an alteration of function and expression of cAMP-PDEs. Our results suggest that NO/cGMP pathway alteration following the ED in HF leads to hyper-activation of PDE3 which masks PDE4 function and alters β-adrenoceptor relaxationThus, our works highlights the critical role of the cellular environment in controlling the vascular β-AR signaling.Keywords: Vascular smooth muscle, β-adrenoceptor, cAMP, phosphodiesterases, cellular density, heart failure

Contrôle de la voie de l’AMPc vasculaire par les phosphodiestérases en situation physiopathologique.

CAMP is second messenger which plays a prominent vasculoprotective role by its relaxing effects and inhibition of cell proliferation and migration. Intracellular cAMP level is regulated by its synthesis by adenylate cyclase and its degradation by phosphodiesterases (PDEs). We evaluated the influence of cellular environment on signaling pathway coupled to β-adrenoceptors (β-AR/cAMP/PDE) on vascular smooth muscle cells (VSMCs), as well as potential alterations in heart failure (HF).The first study showed that in cultured rat aortic SMCs exhibiting synthetic phenotype, the β-AR/cAMP/PDE signaling pathway is highly modulated by the cellular density.Thus, the low density state being associated to a downregulation of the β1-AR, a lower cAMP-PDE activity and a higher basal [cAMP]i compared to confluent cells.Our second study showed that in rat aorta, HF is associated with endothelial dysfunction, hyper-reactivity to contractile agents and an alteration of function and expression of cAMP-PDEs. Our results suggest that NO/cGMP pathway alteration following the ED in HF leads to hyper-activation of PDE3 which masks PDE4 function and alters β-adrenoceptor relaxationThus, our works highlights the critical role of the cellular environment in controlling the vascular β-AR signaling.Keywords: Vascular smooth muscle, β-adrenoceptor, cAMP, phosphodiesterases, cellular density, heart failure.L’AMPc est un second messager exerçant un rôle vasculoprotecteur majeur, par ses effets relaxants et inhibiteurs de la prolifération et de la migration cellulaires. Les concentrations intracellulaires d’AMPc sont finement régulées par leur synthèse via les adénylates cyclases et leur dégradation par les phosphodiestérases (PDEs). Nous avons évalué l’impact de l’environnement cellulaire sur la voie de signalisation couplée au récepteur β-adrénergique (β-AR/AMPc/PDE) dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs), ainsi que les altérations potentielles de celle-ci en situation pathologique d’insuffisance cardiaque (IC).Notre première étude montre que dans les CMLs d’aorte de rat en culture, adoptant un phénotype synthétique, la voie de signalisation β-AR/AMPc/PDE est hautement modulée par la densité cellulaire Ainsi, une faible densité cellulaire est associée à une régulation négative de l’expression fonctionnelle du récepteur β1-AR, à une activité hydrolytique des PDEs-AMPc plus faible et à des concentrations d’AMPc intracellulaire plus élevées que celles observées dans des cellules confluentes.Notre deuxième étude montre que dans l’aorte de rat, l’IC est associée à une dysfonction endothéliale (DE), une hyperréactivité aux agents contractants et une altération de la fonction et de l’expression des PDEs-AMPc. Nos résultats suggèrent que l’altération de la voie du NO/GMPc suite à la DE conduit à une hyper-activation de la PDE3, qui masque la fonction de la PDE4 et altère la relaxation β-AR.L’ensemble de ce travail met en évidence le rôle critique de l'environnement cellulaire dans le contrôle de la voie β-AR/AMPc/PDE des CMLVsMots clés : Muscle lisse vasculaire, récepteur β-adrénergique, AMPc, phosphodiestérases, densité cellulaire, insuffisance cardiaqu

Phosphodiestérases des nucléotides cycliques dans le coeur et les vaisseaux : une perspective thérapeutique

International audienceCyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) degrade the second messengers cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine monophosphate (cGMP), thereby regulating multiple aspects of cardiac and vascular muscle functions. This highly diverse class of enzymes encoded by 21 genes encompasses 11 families that are not only responsible for the Abbreviations: AKAP, A-kinase anchoring protein

Évaluation des expositions professionnelles et environnementales chez des patients présentant des troubles de la reproduction « Programme MATEREXPO-REPROTOXIF »

International audienceIntroductionLe programme MATEREXPO-REPROTOXIF est un programme pilote dédié à l’évaluation des expositions professionnelles ou environnementales chez des patients présentant des troubles de la reproduction. La mise en évidence d’une exposition à des facteurs de risque reprotoxiques doit permettre la mise en place de mesures de prévention visant à optimiser les futures grossesses.MéthodeCe programme a été mis en place en Île-de-France (IDF) au centre hospitalier intercommunal de Créteil (CHIC) et à l’hôpital Fernand-Widal, avec le soutien de l’Anses et de l’ARS IDF. Au CHIC, le programme a débuté en février 2018 par la prise en charge des patientes présentant des pathologies de grossesse et des malformations congénitales chez les nouveau-nés, le versant « troubles de la fertilité » a été développé à partir de septembre 2019. Les couples présentant l’un des critères de prise en charge se voient proposer un entretien. Le recueil d’informations est réalisé par une infirmière de recherche clinique dédiée. Le questionnaire, analogue à celui développé dans le cadre du programme ARTEMIS à Bordeaux, est expertisé par un ingénieur spécialisé en hygiène industrielle, ce qui permet d’identifier à partir des situations d’expositions en milieu professionnel ou dans l’environnement général, les expositions à des agents reprotoxiques.RésultatsSur les 15 premiers mois d’activité, 107 patientes ont pu bénéficier d’une consultation environnementale. L’âge moyen des patientes était de 32 ans.Globalement, 20 patientes (18,7 %) n’exerçaient pas d’activité professionnelle et 87 (81,3 %) étaient en activité professionnelle pendant leur grossesse. Au moins une exposition professionnelle ayant un retentissement potentiel sur la grossesse a été rapportée chez 48,3 % des patientes exerçant une activité professionnelle pendant leur grossesse.Concernant les expositions environnementales, au moins une circonstance d’exposition extraprofessionnelle ayant un retentissement potentiel sur la grossesse a été rapportée chez 102 patientes (95,3 %). Le niveau d’exposition est néanmoins considéré comme étant faible chez la plupart des patientes.ConclusionLes données préliminaires du programme MATEREXPO-REPROTOXIF montrent fréquemment des circonstances d’exposition à des facteurs de risque reprotoxiques dans l’environnement général et professionnel des patientes interrogées.Il est prévu une poursuite du programme dans le cadre du consortium PREVENIR « Prévention Environnement Reproduction » dédié à l’évaluation des expositions environnementales professionnelles et extra-professionnelles chez des patients souffrant de troubles de la reproduction dans 8 centres hospitaliers sur le territoire national

Repérage des expositions professionnelles au cours des hémopathies lymphoïdes : programme Rhelypro

International audienceConclusionLe questionnaire de repérage proposé paraît avoir des performances (sensibilité, spécificité) satisfaisantes, incitant à l’utiliser dans les services d’hématologie en routine pour les cas incidents de LNH. En cas de réponse positive, une expertise complémentaire peut être proposée en pathologie professionnelle dans le cadre du Réseau national de vigilance et de prévention des pathologies professionnelles

Repérage des expositions professionnelles au cours des hémopathies lymphoïdes : programme Rhelypro

International audienceIntroductionLes lymphomes non hodgkiniens (LNH), les myélomes multiples (MM) et les leucémies lymphoïdes chroniques (LLC), hémopathies malignes dérivées de la lignée lymphoïde, sont des maladies fréquentes et dont l’incidence est en augmentation. Ces affections sont possiblement en rapport avec une exposition environnementale et/ou professionnelle, avec de nombreux agents étiologiques suspectés.Le programme Rhelypro, soutenu par l’Anses, a pour but le repérage des expositions professionnelles aux cancérogènes considérés comme certains ou probables après analyse des données de la littérature chez tous les patients ayant un diagnostic incident de LNH, MM, LLC, à partir d’un questionnaire spécifique mis en place pour ce programme.MéthodeIl s’agit d’une étude multicentrique incluant 7 centres de consultation de pathologies professionnelles de Créteil, Paris - F.-Widal, Bordeaux, Caen, Lille, Toulouse, de juillet 2017 à avril 2019. Tous les cas incidents de LNH, MM et LLC, ont bénéficié d’un questionnaire de repérage élaboré collectivement par les équipes de pathologies professionnelles impliquées, et permettant de lister les principales situations d’exposition aux agents cancérogènes probables ou certains du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) pour lesquels un excès de LNH, MM ou LLC a été rapporté. Un questionnaire professionnel classique était ensuite utilisé, suivie d’une expertise en pathologie professionnelle. L’acceptabilité du questionnaire par les patients, le nombre de sujets faisant l’objet d’une proposition de déclaration de maladie professionnelle et l’identification du type de secteurs d’activités et de postes de travail concernés pour chaque nuisance ont été évalués.RésultatsLa population d’étude est constituée de 205 patients avec un âge moyen de 60 ans. Les 3 nuisances les plus souvent retenues sont les solvants organiques (hors trichloroéthylène, benzène et dichlorométhane), le benzène et les pesticides. Des expositions professionnelles ont été retenues pour 21 % des sujets d’après l’expertise finale et ont conduit à proposer une demande de reconnaissance de maladie professionnelle. La sensibilité du questionnaire de repérage était de 92 % et sa spécificité de 83 % par rapport au questionnaire de pathologie professionnelle suivi d’expertise.ConclusionLe questionnaire de repérage proposé paraît avoir des performances (sensibilité, spécificité) satisfaisantes, incitant à l’utiliser dans les services d’hématologie en routine pour les cas incidents de LNH. En cas de réponse positive, une expertise complémentaire peut être proposée en pathologie professionnelle dans le cadre du Réseau national de vigilance et de prévention des pathologies professionnelles

Étude de faisabilité d’un dépistage organisé du cancer bronchopulmonaire chez des sujets exposés professionnellement à des agents cancérogènes pulmonaires — « LUCSO »

International audienc

Potassium Channel Subfamily K Member 3 (KCNK3) Contributes to the Development of Pulmonary Arterial Hypertension

International audienceBackground Mutations in the KCNK3 gene have been identified in some patients suffering from heritable pulmonary arterial hypertension (PAH). KCNK3 encodes an outward rectifier K+ channel, and each identified mutation leads to a loss of function. However, the pathophysiological role of potassium channel subfamily K member 3 (KCNK3) in PAH is unclear. We hypothesized that loss of function of KCNK3 is a hallmark of idiopathic and heritable PAH and contributes to dysfunction of pulmonary artery smooth muscle cells and pulmonary artery endothelial cells, leading to pulmonary artery remodeling: consequently, restoring KCNK3 function could alleviate experimental pulmonary hypertension (PH). Methods and Results We demonstrated that KCNK3 expression and function were reduced in human PAH and in monocrotaline-induced PH in rats. Using a patch-clamp technique in freshly isolated (not cultured) pulmonary artery smooth muscle cells and pulmonary artery endothelial cells, we found that KCNK3 current decreased progressively during the development of monocrotaline-induced PH and correlated with plasma-membrane depolarization. We demonstrated that KCNK3 modulated pulmonary arterial tone. Long-term inhibition of KCNK3 in rats induced distal neomuscularization and early hemodynamic signs of PH, which were related to exaggerated proliferation of pulmonary artery endothelial cells, pulmonary artery smooth muscle cell, adventitial fibroblasts, and pulmonary and systemic inflammation. Lastly, in vivo pharmacological activation of KCNK3 significantly reversed monocrotaline-induced PH in rats. Conclusions In PAH and experimental PH, KCNK3 expression and activity are strongly reduced in pulmonary artery smooth muscle cells and endothelial cells. KCNK3 inhibition promoted increased proliferation, vasoconstriction, and inflammation. In vivo pharmacological activation of KCNK3 alleviated monocrotaline-induced PH, thus demonstrating that loss of KCNK3 is a key event in PAH pathogenesis and thus could be therapeutically targeted