Integrative multi-omics analysis identifies a prognostic miRNA signature and a targetable miR-21-3p/TSC2/ mTOR axis in metastatic pheochromocytoma/ paraganglioma

Artículo escrito por un elevado número de autores, solo se referencian el que aparece en primer lugar y los autores pertenecientes a la UAMPheochromocytomas and paragangliomas (PPGLs) are rare neuroendocrine tumors that present variable outcomes. To date, no effective therapies or reliable prognostic markers are available for patients who develop metastatic PPGL (mPPGL). Our aim was to discover robust prognostic markers validated through in vitro models, and define specific therapeutic options according to tumor genomic features. Methods: We analyzed three PPGL miRNome datasets (n=443), validated candidate markers and assessed them in serum samples (n=36) to find a metastatic miRNA signature. An integrative study of miRNome, transcriptome and proteome was performed to find miRNA targets, which were further characterized in vitro. Results: A signature of six miRNAs (miR-21-3p, miR-183-5p, miR-182-5p, miR-96-5p, miR-551b-3p, and miR-202-5p) was associated with metastatic risk and time to progression. A higher expression of five of these miRNAs was also detected in PPGL patients’ liquid biopsies compared with controls. The combined expression of miR-21-3p/miR-183-5p showed the best power to predict metastasis (AUC=0.804, P=4.67·10-18), and was found associated in vitro with pro-metastatic features, such as neuroendocrine-mesenchymal transition phenotype, and increased cell migration rate. A pan-cancer multi-omic integrative study correlated miR-21-3p levels with TSC2 expression, mTOR pathway activation, and a predictive signature for mTOR inhibitor-sensitivity in PPGLs and other cancers. Likewise, we demonstrated in vitro a TSC2 repression and an enhanced rapamycin sensitivity upon miR-21-3p expression. Conclusions: Our findings support the assessment of miR-21-3p/miR-183-5p, in tumors and liquid biopsies, as biomarkers for risk stratification to improve the PPGL patients’ management. We propose miR-21-3p to select mPPGL patients who may benefit from mTOR inhibitorsThis work was supported by the Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Acción Estratégica en Salud, cofounded by FEDER, [grant number PI14/00240, PI17/01796 to M.R., PI15/00783 to A.C], the Paradifference Foundation [no grant number applicable to M.R.], the ANR [ANR-2011-JCJC-00701 MODEOMAPP to AP.G-R], the European Union [FP7/2007-2013 n° 259735, Horizon 2020 n° 633983 to AP.G-R], Epigénétique et Cancer [EPIG201303 METABEPIC to AP.G-R], the the Ligue Nationale contre le Cancer ["Cartes d'Identité des Tumeurs (CIT) program" to AP.G-R], the Institut National du Cancer, the Direction Générale de l’Offre de Soins [PRT-K 2014, COMETE-TACTIC, INCa-DGOS_8663 to AP.G-R], the Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) [CRC/Transregio 205/1 “The Adrenal: Central Relay in Health and Disease“ to F.B, M.F and G.E], the Rafael del Pino Foundation [Becas de Excelencia Rafael del Pino 2017 to B.C], the Severo Ochoa Excellence Programme [project SEV-2011-0191 to M.C-F], La Caixa Foundation [B004235 to JM.R-R], the Spanish Ministry of Education, Culture and Sport [grant number FPU16/05527 to M.S.], the Site de Recherche Intégré sur le Cancer-SIRIC [CARPEM Project to N.B.] and the AECC Foundation [grant number AIO15152858 to C.M-C

School, education and values: a view to education for values and the teaching of ethics in the nursing license degrees

Pode a Escola “ensinar” a Ética?... No projecto de investigação que estamos a desenvolver, no âmbito do nosso doutoramento, torna-se relevante tentarmos responder a esta questão. Abordamos o papel e o lugar da Ética, e mais especificamente da Bioética, e do seu ensino, no contexto da formação de novos enfermeiros; que o mesmo é dizer, que procuramos analisar e perceber a sua importância e pertinência no âmbito da formação em Enfermagem, ou seja, da formação para o Cuidar. Para Wittgenstein “a ética não pode ser ensinada. Se fosse necessária uma teoria para explicar a outra pessoa a essência da ética, esta não teria qualquer valor”. Será então que compete mesmo à Escola “ensinar” Ética? Porquê? Como e quando o pode ou deve fazer? É em torno destas questões que se desenvolve o projecto de investigação que gostaríamos de apresentar. Finalmente, acreditamos e defendemos que o ensino da Ética e da Bioética no curso de licenciatura em Enfermagem exige novas respostas didácticas e pedagógicas e deve ser encarado, sobretudo, como um desafio transdisciplinar. Nunca pode, portanto, ser “responsabilidade” exclusiva de uma única cadeira, ou do respectivo professor

Vivre au milieu des livres

Que pèse la somme de nos lectures dans ce temps suspendu, et souvent déchiré, qui précède la décision ? Une bibliothèque n’enferme pas un répertoire de cas, auxquels nous pourrions tout uniment rapporter notre situation présente pour découvrir ce que nous avons à faire. Si les livres devaient nous rendre plus sages, ou mieux aptes à guider notre existence, le Dalaï Lama serait professeur de littérature. Et pourtant : si nous continuons à lire et à accumuler les volumes autour de nous, c’est bien que les livres nous aident à vivre à leur façon, que nos lectures ne restent pas sans effets sur la vie que nous menons. […]]]> fre https://serval.unil.ch/resource/serval:BIB_56947888885D.P001/REF.pdf http://nbn-resolving.org/urn/resolver.pl?urn=urn:nbn:ch:serval-BIB_56947888885D7 info:eu-repo/semantics/altIdentifier/urn/urn:nbn:ch:serval-BIB_56947888885D7 info:eu-repo/semantics/publishedVersion info:eu-repo/semantics/openAccess Copying allowed only for non-profit organizations https://serval.unil.ch/disclaimer application/pdf oai:serval.unil.ch:BIB_5694E7648F91 2022-10-01T01:20:16Z <oai_dc:dc xmlns:dc="http://purl.org/dc/elements/1.1/" xmlns:xs="http://www.w3.org/2001/XMLSchema" xmlns:xsi="http://www.w3.org/2001/XMLSchema-instance" xmlns:oai_dc="http://www.openarchives.org/OAI/2.0/oai_dc/" xsi:schemaLocation="http://www.openarchives.org/OAI/2.0/oai_dc/ http://www.openarchives.org/OAI/2.0/oai_dc.xsd"> https://serval.unil.ch/notice/serval:BIB_5694E7648F91 The Antimalarial Drug Artesunate Attenuates Cardiac Injury in A Rodent Model of Myocardial Infarction. info:doi:10.1097/SHK.0000000000000963 info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/10.1097/SHK.0000000000000963 info:eu-repo/semantics/altIdentifier/pmid/29757923 Khan, A.I. Kapoor, A. Chen, J. Martin, L. Rogazzo, M. Mercier, T. Decosterd, L. Collino, M. Thiemermann, C. info:eu-repo/semantics/article article 2018-06 Shock, vol. 49, no. 6, pp. 675-681 info:eu-repo/semantics/altIdentifier/eissn/1540-0514 urn:issn:1073-2322 <![CDATA[Ischemic heart disease remains the leading cause of morbidity and mortality in the Western world. Artesunate is the WHO-recommended drug of choice for complicated malaria (with organ failure). The administration of high doses of artesunate is safe in healthy volunteers (up to 8 mg/kg i.v.) and patients with severe malaria (2.4 mg/kg i.v.). We investigated the effects of artesunate (1 mg/kg) or its active metabolite dihydroartemisinin (DHA; 0.1 mg/kg) in a model of transient myocardial ischemia/reperfusion (I/R) and evaluated the mechanism of action of the observed cardioprotective effects of artesunate and DHA. We report here for the first time that the administration of artesunate at the onset of reperfusion attenuates the myocardial injury associated with I/R. The observed beneficial effects of artesunate are associated with activation of the PI3K/Akt/ERK 1/2 (RISK) pathway, activation of endothelial nitric oxide synthase, inhibition of glycogen synthase kinase-3β, inhibition of nuclear factor kappa B, and activation of the STAT3 (SAFE) pathway. In conclusion, as artesunate has an excellent safety profile, the above data should stimulate clinical trials in patients with acute coronary syndromes

Escola universal, escola reflexiva

45 p., 25 f.O presente trabalho, elaborado no âmbito da disciplina de Projecto de Investigação da Pós-Graduação em Supervisão Pedagógica e Formação de Formadores da Escola Superior de Educação de Paula Frassinetti, pretendia ser o início do Projecto Educativo da nossa Instituição. Em primeiro lugar começámos por reflectir sobre a nossa escola e deparámo-nos com alguns problemas, descobrindo lacunas que se não fossem sinalizadas, dificilmente poderíamos construir um Projecto Educativo que fosse a imagem da nossa escola. Foi aqui que o nosso trabalho deixou de ser a sua construção passando a ser uma prospectiva do mesmo. Pretendemos assim, diagnosticar qual o tipo de escola que temos, reflectir e encontrar estratégias de mudança, de forma a enquadrá-la no modelo de escola reflexiva A partir daqui, começamos a questionar que tipo de escola temos e qual gostaríamos de ter. Desde logo deparámo-nos com uma escola pouco inovadora, ainda muito presa ao paradigma da escola tradicional, e com algumas pessoas que se opõem à mudança, porém a Directora mostrou vontade de mudar. Começámos por justificar que tipo de escola gostaríamos de ter, abordando o tema de escola reflexiva. Procedemos a leituras acerca de escola reflexiva, procurando arranjar estratégias de mudança aplicáveis à nossa escola. Partimos para o Diagnóstico da Situação, realizando uma entrevista à Directora da Instituição, entrevistas pessoais realizadas às educadoras das três valências e por ultimo, fizemos um Focus Group com as crianças do 4º ano do A.T.L. Reunidos os dados, traçamos um esquema do qual constam as propostas de intervenção na comunidade educativa, com vista à elaboração do nosso PROJECTO EDUCATIVO

Age and habitat quality matters: isotopic variation of two sympatric species of rodents in Neotropical Forest

Dietary studies allow us to understand important ecological patterns such as intra- and interpopulation variation and interspecific differences regarding the use of food sources. Stable isotopes have been successfully employed to detect dietary differences between species and feeding shifts within a species, as a response to age, habitat use, and resource availability. Here we investigated the stable isotope compositions of carbon and nitrogen of young and adult specimens of Euryoryzomys russatus and Sooretamys angouya and their stomach contents, in a complex mosaic of vegetation in the Brazilian Atlantic Forest. Isotopes indicated a pronounced inter- and intraspecific plasticity in resource use for E. russatus and S. angouya. Plant sources were the prevalent feeding items for E. russatus, with low to intermediate consumption of arthropods. For S. angouya, plants were dominant in the stomach content, but arthropod arose as an important source. E. russatus showed more variation in isotopic signature between grids than S. angouya, suggesting that the former was more affected by habitat changes. These results allow us to better understand the ontogeny, diet and the behavioral responses to environmental variations of both species. Finally, our study contributes to reduce the lack of knowledge about sympatric species ecology and aggregates information for their conservation.Fil: Bovendorp, Ricardo Siqueira. Universidade Do Sao Paulo. Escola Superior de Agricultura Luiz de Queiroz; Brasil. Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”; BrasilFil: Simoes Libardi, Gustavo. Universidade Do Sao Paulo. Escola Superior de Agricultura Luiz de Queiroz; Brasil. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Centro Nacional Patagónico. Instituto de Diversidad y Evolución Austral; ArgentinaFil: Sarmento, Mariana Montagner de Moraes. Universidade Do Sao Paulo. Escola Superior de Agricultura Luiz de Queiroz; BrasilFil: Camargo, Plínio Barbosa. Universidade de Sao Paulo; BrasilFil: Reis Percequillo, Alexandre. Universidade Do Sao Paulo. Escola Superior de Agricultura Luiz de Queiroz; Brasi

full-FORCE: A Target-Based Method for Training Recurrent Networks

Trained recurrent networks are powerful tools for modeling dynamic neural computations. We present a target-based method for modifying the full connectivity matrix of a recurrent network to train it to perform tasks involving temporally complex input/output transformations. The method introduces a second network during training to provide suitable "target" dynamics useful for performing the task. Because it exploits the full recurrent connectivity, the method produces networks that perform tasks with fewer neurons and greater noise robustness than traditional least-squares (FORCE) approaches. In addition, we show how introducing additional input signals into the target-generating network, which act as task hints, greatly extends the range of tasks that can be learned and provides control over the complexity and nature of the dynamics of the trained, task-performing network.Comment: 20 pages, 8 figure

Violência, escola e território: intervenção educativa em contextos urbanos complexos

Na presente comunicação apresentamos parte dos resultados de um estudo de caso desenvolvido pelos autores no âmbito do Observatório de Segurança Escolar (OSE). A investigação a que nos propusemos resulta do desenvolvimento e aprofundamento de estudos que a equipa do OSE tem vindo a realizar nos últimos 6 anos (Sebastião, Campos, Alves e Merlini: 2010; Sebastião, Campos e Merlini: 2011) e justifica-se pela necessidade de análises contextualizadas da problemática de violência na escola, no sentido de contribuir para futuras estratégias e mecanismos de intervenção e prevenção sobre esta forma de violência. Tendo como ponto de partida os dados estatísticos nacionais sobre os incidentes de violência nas escolas1, procurámos compreender como os traços identificados a nível nacional se traduzem e são reconfigurados territorialmente. Em particular, saber porque é que escolas situadas em territórios com condições sociais idênticas apresentam níveis de violência e abordagens de regulação diferenciadas. Partindo de uma abordagem meso analítica do fenómeno de violência na escola, que engloba as perspetivas organizacional (Burns e Flam: 2000; Mouzelis: 2000; Torres e Palhares: 2010; Lima: 2001) e ecológica (Fuchs: 2008; Machado: 2008; Carvalho, 2010; Leal: 2010), o estudo privilegiou uma estratégia metodológica intensiva e desenvolveu-se em três territórios do Concelho de Sintra. Nesta apresentação o foco analítico incide sobre as estratégias e mecanismos acionados pelas escolas nos processos de regulação (prevenção e intervenção) das ocorrências de violência na escola, considerando a diversidade de condições contextuais e organizacionais. Ou seja, analisamos o modo como as escolas respondem aos incidentes e procuram pacificar os seus quotidianos e as condições em que o fazem. Tendo em conta as possibilidades de ação encontradas, identificámos um conjunto de fatores significativos nos processos de regulação da violência, entre os quais destacamos: as lideranças e práticas organizacionais; as orientações para a intervenção e a importância da priorização da violência e os instrumentos para intervir, como a constituição de gabinetes de mediação de conflitos. Face às condições para agir, verificámos que as escolas demonstram ter margem para adequar, planear e implementar estratégias de resposta, adotando modalidades de resolução da conflitualidade/violência, diversificadas, independentemente desta ter origem, ou não, em condições externas à escola.Abstract: In this communication we present partial findings from a case study developed by the authors within the School Safety Observatory (OSE). This research followed previous studies developed in the last 6 years (Sebastião, Campos, Alves e Merlini: 2010; Sebastião, Campos e Merlini: 2011) and was justified by the need to analyze school violence in context, and to develop school intervention and prevention strategies and mechanisms. Using national statistics about violence in schools as the starting point, we tried to understand how the national level tendencies were territorially replicated and reconfigured, particularly why schools located in areas with similar social structure presented quite different levels of violence and regulation strategies.Using an analytical meso approach for violence at school problem, with strong organizational (Burns e Flam: 2000; Mouzelis: 2000; Torres e Palhares: 2010; Lima: 2001) and ecological (Fuchs: 2008; Machado: 2008; Carvalho, 2010; Leal: 2010) perspectives, the study adopted an intensive methodological strategy to analyze three Sintra borough territories’. In this text we've discussed school strategies and mechanisms, particularly their regulatory processes (prevention and intervention), taking into account, the diversity of organizational and contextual conditions and its capacity and conditions to respond and pacify their environments. Taking into account the possibilities for action found, a number of significant factors in the violence regulation processes were identified, among which we highlight: leadership and organizational practices, intervention guidelines and the importance of violence prioritization, the instruments for intervene, or the establishment of conflicts mediation cabinets. Given the conditions to act, we found that schools have margin to adjust, plan and implement diversified response strategies, adopting conflict resolution methods, independently if come from outside school, or not

La incorporació de l'alumnat estranger a l'escola

El text presenta els aspectes que afavoreixen i dificulten la incorporació dels nens estrangers a l'escola i els serveis que poden paliar els efectes del contacte del nen amb la institució escolar.The text present the aspects rolvich favour or not foreign children's incorporation into school. It also deals with those helping the contact of children with school