Recent Advances in Catalytic Enantioselective Synthesis of Pyrazolones with a Tetrasubstituted Stereogenic Center at the 4-Position

Pyrazolone [2,4-dihydro-3H-pyrazol-4-one] represents one of the most important five-membered nitrogen heterocycles which is present in numerous pharmaceutical drugs and molecules with biological activity. Recently, many catalytic methodologies for the asymmetric synthesis of chiral pyrazolones have been established with great success, specially, for the synthesis of pyrazolones bearing a tetrasubstituted stereocenter at C-4. This review summarizes these excellent research studies since 2018, including representative examples and some mechanistic pathways explaining the observed stereochemistry

Catalytic Diastereo- and enantioselective vinylogous Mannich reaction of alkylidenepyrazolones to isatin-derived ketimines

A valuable organocatalytic vinylogous Mannich reaction between alkylidenepyrazolones and isatin-derived ketimines has been successfully established. Squaramide organocatalyst, prepared from quinine, catalyzed the diastereo- and enantioselective vinylogous Mannich addition, affording a range of aminooxindole-pyrazolone adducts (24 examples) with excellent outcomes: up to 98% yield with complete diastereoselectivity and excellent enantioselectivity (up to 99% ee). Additionally, different synthetic transformations were performed with the chiral pyrazolone-oxindole adducts

Catalytic Diastereo- and Enantioselective Vinylogous Mannich Reaction of Alkylidenepyrazolones to Isatin-Derived Ketimines

[EN] A valuable organocatalytic vinylogous Mannich reaction between alkylidenepyrazolones and isatin-derived ketimines has been successfully established. Squaramide organocatalyst, prepared from quinine, catalyzed the diastereo- and enantioselective vinylogous Mannich addition, affording a range of aminooxindole-pyrazolone adducts (24 examples) with excellent outcomes: up to 98% yield with complete diastereoselectivity and excellent enantioselectivity (up to 99% ee). Additionally, different synthetic transformations were performed with the chiral pyrazolone-oxindole adducts.Financial support from the Agencia Estatal de Investigacion (AEI, Spanish Government) and Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER, European Union) (PID2020-116944GB) and from Conselleria d'Innovacio, Universitat, Ciencia i Societat Digital (AICO/2020/68) is acknowledged. L.C.-F. thanks the Universitat de Valencia for a predoctoral grant. C.V. thanks the Spanish Government for a RyC contract (RYC2016-20187). Access to the NMR, MS, and X-ray facilities from the Servei Central de Suport a la Investigacio Experimental (SCSIE)-UV is also acknowledged.Carceller-Ferrer, L.; Vila, C.; Blay, G.; Muñoz Roca, MDC.; Pedro, JR. (2021). Catalytic Diastereo- and Enantioselective Vinylogous Mannich Reaction of Alkylidenepyrazolones to Isatin-Derived Ketimines. Organic Letters. 23(19):7391-7395. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.1c0257173917395231

Catalytic Diastereo- and Enantioselective Synthesis of Tertiary Trifluoromethyl Carbinols through a Vinylogous Aldol Reaction of Alkylidenepyrazolones with Trifluoromethyl Ketones

A diastereo- and enantioselective organocatalytic aldol reaction between alkylidenepyrazolones and trifluoromethyl ketones leading to chiral tertiary alcohols bearing a trifluoromethyl group is presented. The methodology is based on the use of a bifunctional organocatalyst in order to activate the γ-hydrogen atoms of the alkylidenepyrazolone nucleophile and the carbonyl group of the trifluoromethylarylketone providing highly functionalized trifluoromethyl alcohols with moderate yields, excellent diastereoselectivity, and moderate to good enantioselectivity. Experiments monitoring the conversion by 1H NMR and the enantiomeric excess by HPLC with the reaction time showed that full conversion of the starting materials is not achieved and that the enantiomeric excess decreases upon extended times, probably due to the reversibility of the reaction

Organocatalytic Enantioselective Aminoalkylation of 5-Aminopyrazole Derivatives with Cyclic Imines

The first enantioselective alkylation of 5‐aminopyrazoles is described with good results. The organocatalytic alkylation of 5‐aminopyrazoles have been accomplished using benzoxathiazine 2,2‐dioxides as electrophiles and a bifunctional squaramide organocatalyst

Organocatalytic Enantioselective Aminoalkylation of Pyrazol-3-ones with Aldimines Generated in Situ from α‐Amido Sulfones

Herein, an efficient asymmetric aminoalkylation of pyrazolones with α-amido sulfones catalyzed by a quinine-derived squaramide in dichloromethane/aqueous media has been established. A variety of chiral amines were obtained with high yields (up to 98%) and excellent enantioselectivities (up to 99% ee). The corresponding products are transformed into optically active acetylated pyrazoles after treatment with Ac2O/Et3N, because of the instability of some adducts. The reaction tolerates a wide range of α-amido sulfones and different pyrazolones

Ahora / Ara

La cinquena edició del microrelatari per l’eradicació de la violència contra les dones de l’Institut Universitari d’Estudis Feministes i de Gènere «Purificación Escribano» de la Universitat Jaume I vol ser una declaració d’esperança. Aquest és el moment en el qual les dones (i els homes) hem de fer un pas endavant i eliminar la violència sistèmica contra les dones. Ara és el moment de denunciar el masclisme i els micromasclismes començant a construir una societat més igualitària. Cadascun dels relats del llibre és una denúncia i una declaració que ens encamina cap a un món millor

Enantioselective Functionalization of Pyrazole Derivatives. Synthesis of Highly Functionalized Heterocycles

En esta tesis doctoral se han desarrollado y descrito seis metodologías fundamentadas en la organocatálisis enantioselectiva de compuestos derivados del pirazol, concretamente cinco derivados diferentes, para la obtención de compuestos nitrogenados altamente funcionalizados de manera enantioenriquecida. Más específicamente, se han utilizado catalizadores bifuncionales que activan, acercan y orientan los reactivos mediante enlaces de hidrógeno. Primeramente, en la primera parte se introduce la quiralidad, su historia, descubrimiento e influencia, y la organocatálisis enantioselectiva. Seguidamente, se introduce el pirazol y los cinco derivados diferentes explotados en los capítulos posteriores. Así, en esta tesis los capítulos se organizan según el derivado de pirazol utilizado. En el primer capítulo se describe una metodología catalítica para la aminoalquilación regio- y enantioselectiva de pirazolonas con aldiminas generadas in situ a partir de alfa-amidosulfona utilizando una esquaramida derivada de la dihidroquinina como organocatalizador bifuncional. En el segundo capítulo, se desarrolla un método catalítico utilizando una esquaramida derivada de quinina como organocatalizador bifuncional para la adición regio- y enantioselectiva de aminopirazoles a benzoxatiazinas 2,2-dioxidas. En el tercer capítulo, se explora la potencial combinación entre los compuestos de espirociclopropano y pirazolonas mediante el desarrollo de la espirociclopropanación enantioselectiva de ariliden pirazolonas. En concreto, se describe la metodología organocatalítica y enantioselectiva para la ciclopropanación de arilidenpirazolonas con 2-bromomalonatos de dialquil utilizando el catalizador (DHQ)2PHAL. En el cuarto y quinto capítulo se emplean alquiliden pirazolonas como nucleófilos en reacciones de adición vinílogas. En concreto, en el cuarto capítulo, se desarrolla la reacción de Mannich vinílica diastereo- y enantioselectiva utilizando organocatálisis entre alquiliden pirazolonas y cetiminas derivadas de la isatina con el uso de una esquaramida derivada de la quinina. En el quinto capítulo, Se describe la primera reacción aldólica vinílica utilizando alfa-isopropilidenpirazolonas, siendo una vía sintética hacia productos carbonilos delta-insaturados y delta-hidroxilados. En concreto, se desarrolla la reacción aldólica vinílica organocatalítica de manera diastereo- y enantioselectiva entre alfa-isopropilidenpirazolonas y trifluorometilcetonas utilizando una esquaramida derivada de la quinina o una tio-urea derivada de la cinconidina como organocatalizadores bifuncionales. En el sexto y último capítulo, se describe la primera metodología que implica el uso de clorometilanilinas como precursores de los metinos de aza-o-quinona en organocatálisis enantioselectiva. En concreto, se optimiza la reacción enantioselectiva de formación de espirociclos derivados de indolina a través de la reacción de bromopirazolonas y metinos de aza-o-quinona formados in situ a partir de clorometilanilinas catalizadas por una esquaramida derivada de bis-quinina. De manera general, podemos concluir que se ha estudiado un amplio abanico de derivados del pirazol describiendo variadas metodologías organocatalíticas asimétricas para la obtención de compuestos enantioenriquecidos conteniendo el esqueleto del pirazol

Squaramide-Catalyzed Enantioselective Michael Addition of Pyrazol-3- ones to ortho-Quinone Methides (Complementary material)

(Complementary material)The ortho effect arises in certain electrophilic aromatic substitutions when a meta director is meta to an ortho/para director. Among the three expected isomer products, only the two isomers ortho to the meta director are produced normally. To find an explanation for the ortho effect, nitrations of two properly substituted benzenes were explored. Evidence supported an explanation based on resonance involving the meta director.Aquest document es el material suplementari del article titulat: Squaramide-Catalyzed Enantioselective Michael Addition of Pyrazol-3- ones to ortho-Quinone Methides