Novel probes, carriers and prodrugs to target senescent cells in vivo

[ES] La presente tesis doctoral titulada "Nuevas sondas, portadores y pro-fármacos dirigidos a células senescentes in vivo" se centra en el diseño, preparación, caracterización y evaluación de sondas basadas en fluoróforos funcionalizados o en nanopartículas, así como en el desarrollo de profármacos, aplicadas al campo de la senescencia celular. En el primer capítulo se introducen, a nivel general, los diferentes conceptos relacionados con el reconocimiento molecular y la detección de biomarcadores. Seguidamente se introducen conceptos básicos de senescencia celular y envejecimiento, así como el papel que juegan las células senescentes a nivel fisiológico, en enfermedades asociadas al envejecimiento celular y en el cáncer. Por último, se aborda también la creciente necesidad de desarrollar nuevas herramientas de diagnóstico y terapias centradas en la detección y tratamiento de dichas enfermedades. En el segundo capítulo se exponen los objetivos generales de la presente tesis doctoral, así como los objetivos concretos que son abordados en los diferentes capítulos experimentales. En el tercer capítulo se describe una nueva sonda molecular para la detección de senescencia in vivo. En concreto, se describe el diseño de una sonda de dos fotones basada en un fluoróforo de naftalimida conectada, mediante un éster metílico de L-histidina, con una galactosa acetilada que esta unida a uno de los átomos de nitrógeno aromático de la L-histidina a través de un enlace N-glicosídico hidrolizable (AHGa). La sonda inicial presenta una baja emsión pero en células senescentes se transforma en un fluoróforo con alto rendimiento cuantico que permite visualizar estas células debido a la hidrólisis del enlace N-glicosidico por la enzima ¿-galactosidasa sobreexpresada en este tipo de células. La sonda es capaz de detectar in vitro células de melanoma humano SK-Mel-103 tratadas con quimioterapia inductora de senescencia frente a células control. Adicionalmente, se validó la detección in vivo de senescencia en ratones con xenoinjertos tumorales tratados con quimioterapia inductora de senescencia. Basándonos en los resultados obtenidos en el capítulo tres, en el capítulo cuatro se describe un sistema similar cuyas características confieren al fluoróforo una mayor longitud de onda de excitación (HeckGal). La nueva sonda es capaz de detectar células senescentes debido a la sobreexpresión de la enzima ¿-galactosidasa asociada a senescencia en gran variedad de líneas celulares con diversos métodos de inducción de senescencia. Esta sonda se validó también in vivo en un modelo ortotópico de cáncer de mama de ratón tratado con quimioterapia inductora de senescencia, y en un modelo de ratón de fibrosis renal. Seguidamente, el capítulo cinco, se centra en un nuevo concepto de sondas moleculares no invasivas, que proporcionan una señal fácilmente legible a través de simples medidas de fluorescencia de la orina. Esta idea se llevó a cabo mediante la funcionalización de una sonda con grupos que le confieren características diuréticas (rápida eliminación renal) y el concepto se aplicó al diseño de una sonda para a la detección en orina de la carga senescente en diversos modelos. La sonda (Cy7Gal) está basada en la cianina-7 que es hidrolizada por la enzima ¿-galactosidasa en un fluoróforo altamente emisivo Cy7. Cy7Gal y Cy7 contienen restos de ácido sulfónico que aumentan su solubilidad en agua y desencadenan su rápida excreción por el sistema urinario. El grado de senescencia se cuantificó por medición directa de fluorescencia en orina en tres modelos de senescencia en ratones: (i) un modelo ortotópico de cáncer de mama en ratones BALB/cByJ con senescencia inducida por quimioterapia; (ii) ratones BALB / cByJ envejecidos de forma natural; y (iii) ratones con senescencia acelerada (SAMP8, del inglés Senescence Accelerated Mouse-Prone 8). Además, las imágenes IVIS ex vivo permite[CA] La tesi doctoral titulada "Noves sondes, portadors i profàrmacs dirigits a cèl·lules senescents in vivo" se centra en el desenvolupament i avaluació de sondes basades en fluoròfors funcionalitzats o en nanopartícules, així com en el desenvolupament de profàrmacs, aplicades a el camp de la senescència cel·lular. Primer s'introdueixen els diferents conceptes relacionats amb el sensing i amb la sescencia cel·lular, abordant la necessitat de noves eines diagnòstiques i terapèutiques d'aquestes malalties. En els capítols 3:04 es descriuen una nova sonda molecular dos fotons per a la detecció de senescència in vivo en ratolins amb xenoempelts tumorals tractats amb quimioteràpia inductora de senescència, una altra sonda per a la detecció in vivo en un model ortotòpic de càncer de mama de ratolí tractat amb quimioteràpia inductora de senescència, i en un model de ratolí de fibrosi renal. El capítol 5, se centra en un nou concepte de sondes moleculars no invasives, que proporcionen un senyal fàcilment llegible a través de simples mesures de fluorescència de l'orina. Finalment, pel que fa a detecció de senescència cel·lular es refereix, es presenta en el capítol sis la detecció in vivo de senescència cel·lular mitjançant l'alliberament controlat de Nile Blue en nanopartícules de sílice mesoporoses funcionalitzades amb un galactohexasacárido. Un cop assolits els objectius planificats pel que fa a la diagnosi, en el capítol set es va abordar la millora d'un dels senolíticos més potents i àmpliament conegut en el camp de la senescència cel·lular que existeix a dia d'avui al mercat: el Navitoclax.[EN] The doctoral thesis entitled "New probes, carriers and pro-drugs directed to senescent cells in vivo" focuses on the development and evaluation of probes based on functionalized fluorophores or nanoparticles, as well as on the development of prodrugs, applied to the field of cellular senescence. First, the different concepts related to sensing and cell sescence are introduced, addressing the need for new diagnostic and therapeutic tools for these diseases. Chapters three and four describe a new two-photon molecular probe for in vivo senescence detection in mice with tumor xenografts treated with senescence-inducing chemotherapy, another probe for in vivo detection in an orthotopic mouse breast cancer model. treated with senescence-inducing chemotherapy, and in a mouse model of renal fibrosis. Chapter five focuses on a new concept of non-invasive molecular probes, which provide an easily readable signal through simple measurements of urine fluorescence. Finally, regarding the detection of cellular senescence, chapter six presents the in vivo detection of cellular senescence through the controlled release of Nile Blue in mesoporous silica nanoparticles functionalized with a galactohexasaccharide. Once the planned objectives with regard to diagnosis had been achieved, chapter seven addressed the improvement of one of the most powerful and widely known senolytics in the field of cellular senescence that exists on the market today: Navitoclax.The authors thank the financial support from the Spanish Government (projects MAT2015-64139-C4-1-R and AGL2015-70235-C2-2-R) and the Generalitat Valenciana (project PROMETEOII/2014/047). R.M laboratory members thank the financial support from the Spanish Government (project RTI2018-100910-B-C41) and the Generalitat Valenciana (project PROMETEO 2018/024). B.L-T. is grateful to the Spanish Ministry of Economy for their PhD grants (FPU15/02707). Work in the laboratory of MS was funded by the IRB and by grants from the Spanish Ministry of Economy co-funded by the European Regional Development Fund (ERDF) (SAF2013-48256-R), the European Research Council (ERC-2014-AdG/669622), and the “laCaixa” Foundation. D.M.-E. laboratory is supported by the Cancer Research UK (CRUK) Cambridge Centre Early Detection Programme, by a CRUK Early Detection OHSU Project Award (C62187/A26989), by a Medical Research Council (MRC) New Investigators Research Grant (NIRG, MR/R000530/1). Work in the laboratory of I.F. is supported by grants from the Spanish Government (SAF2017-86690-R), Instituto de Salud Carlos III (CIBERNED and RETIC Tercel), and Generalitat Valenciana (Prometeo 2017/030).Lozano Torres, B. (2021). Novel probes, carriers and prodrugs to target senescent cells in vivo [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/172175TESI

Suficiencia jurídica para la sanción de infracciones ambientales en Colombia

Artículo de reflexiónEl principal objetivo de este trabajo es analizar la expedición de la Ley 1333 de 2009, mediante la cual se aprobó en Colombia el Régimen Sancionatorio Ambiental [RSA], siendo esta una ley que busca dar las herramientas necesarias a las autoridades ambientales, para sancionar las acciones que atenten contra del medio ambiente, los recursos naturales o la salud humana. La ley en comento si bien se genera un marco operativo de prevención, a su vez se establecen sanciones administrativas, es importante revisar, sí en efecto, la expedición de esta norma, lleva a un nivel de eficiencia suficiente, en lo que respecta a la protección del medio ambiente, visto este último como sujeto de derecho que, en la práctica a su vez se traduce, a la revisión sobre la norma ha llevado a la reducción de las infracciones del medio ambiente, o si, por el contrario, ha sido inefectiva, en un ejercicio que se realiza a continuación.26 p.INTRODUCCIÓN 1. Régimen Sancionatorio Ambiental [RSA] 2. Registro Único de Infractores Ambientales [RUIA] 3. Balance de aplicabilidad en Colombia del Régimen Sancionatorio Ambiental CONCLUSIONES REFERENCIASPregradoAbogad

Description of the final instar larva of Homeoura lindneri (Ris, 1928) and redescription of the larva of H. chelifera (Selys, 1876) (Odonata: Coenagrionidae)

The final instar larvae of Homeoura lindneri and H. chelifera are described and illustrated based on reared specimens from Argentina. A generic diagnosis is provided, as well as a key to the larvae of the most common genera of Coenagrionidae present in Argentina.Se describe e ilustra el último estadio larval de Homeoura lindneri y H. chelifera sobre la base de ejemplares de Argentina criados hasta su emergencia. Se provee además una diagnosis genérica y una clave para los géneros más comunes de Coenagrionidae presentes en Argentina.Fil: Lozano, Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Limnología "Dr. Raúl A. Ringuelet". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Naturales y Museo. Instituto de Limnología; ArgentinaFil: Muzon, Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Limnología "Dr. Raúl A. Ringuelet". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Naturales y Museo. Instituto de Limnología; ArgentinaFil: Torres, Sabrina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Limnología "Dr. Raúl A. Ringuelet". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Naturales y Museo. Instituto de Limnología; Argentin

Contraste de la propuesta pedagógica Educación Fundamental Integral (EFI) de ACPO en relación con la Pedagogía Liberadora (PL) de Paulo Freire : Configuración del sujeto campesino desde las herramientas pedagógicas

La presente investigación es el resultado de una retrospectiva acerca de la educación rural en Colombia en el siglo XX que contrasta la configuración del sujeto campesino hecho por los programas de alfabetización de la propuesta educativa de Acción Cultural Popular (ACPO) con su pedagogía Educación Fundamental Integral (EFI) a través de las cartillas empleadas en relación con la Pedagogía Liberadora (PL) de Paulo Freire a partir de sus contenidos y herramientas utilizadas. Empleando el análisis del discurso de forma crítica y analítica, para visibilizar las estructuras profundas de los sentidos de dominación, persuasión y control del sujeto modelado por la ideología de los proyectos culturales contrastados desarrollado en dos capítulos de discusión. El primer capítulo delineó un sujeto moderno, civilizado, desprendido de su mundo con una identidad nacional sintonizado con un proyecto global cultural euroamericano y capitalista visible en los contenidos de las cartillas de las Bibliotecas Aldeanas proyecto del Ministerio de Educación (MEN) que se difundió en 1934 guardando relación con las cartillas que la pedagogía EFI utilizó en 1954 y consolidó en 1960

Análisis de los elementos que inciden en la implementación de sistema de control interno COSO en una pyme

65 páginas : ilustraciones, gráficos.The challenges that companies must face have changed over the years, which represents changes in the risks to which they must be assumed, and which forces companies to implement different mechanisms to mitigate risks and, in this way, effective follow-up to its activities and consequently to reach the achievement of its objectives. This is how the actions according to the company's model are established, as well as operational and accounting procedures and methods within the organizations. One of the tools used for this is the COSO internal control framework, which is the basis for the analysis carried out in the monograph where the possibility of implementing COSO in a SME, specifically in Servimecol LTDA. Through interviews and understandings with the management of the company we managed to conclude that, although it is fundamental to establish a control system for the achievement of the objectives of the organizations. In the company that was a case study is not aware of this, and additionally, the controls that are set are not running.El entorno al que se deben enfrentar las compañías ha variado en el trascurso de los años, lo que representa cambios en los riesgos a las que se deben enfrentar, y que obliga a las empresas a implementar diferentes mecanismos de mitigar dichos riesgos y, de esta manera realizar un seguimiento efectivo a sus actividades y en consecuencia poder llegar al logro de sus objetivos. Es así coma se establecen planes acordes al modelo de la compañía, al igual que procedimientos y métodos operacionales y contables dentro al interior de las organizaciones. Una de las herramientas utilizada para esto es el marco de control interno COSO, el cual es la base para el análisis realizado en el trabajo sobre la posibilidad de la implementación de este en una Pyme, específicamente en Servimecol LTDA. Por medio de entrevistas y entendimientos con el personal a cargo de la empresa logramos concluir que, aunque es fundamental establecer un sistema de control para la consecución de los objetivos de las organizaciones, en la empresa que fue estudio de caso no se tiene conciencia de esto, y adicionalmente los controles que se tienen establecidos no se están ejecutando.Contador PúblicoPregrad

Surface mechanomyography and electromyography provide non-invasive indices of inspiratory muscle force and activation in healthy subjects

The current gold standard assessment of human inspiratory muscle function involves using invasive measures of transdiaphragmatic pressure (Pdi) or crural diaphragm electromyography (oesEMGdi). Mechanomyography is a non-invasive measure of muscle vibration associated with muscle contraction. Surface electromyogram and mechanomyogram, recorded transcutaneously using sensors placed over the lower intercostal spaces (sEMGlic and sMMGlic respectively), have been proposed to provide non-invasive indices of inspiratory muscle activation, but have not been directly compared to gold standard Pdi and oesEMGdi measures during voluntary respiratory manoeuvres. To validate the non-invasive techniques, the relationships between Pdi and sMMGlic, and between oesEMGdi and sEMGlic were measured simultaneously in 12 healthy subjects during an incremental inspiratory threshold loading protocol. Myographic signals were analysed using fixed sample entropy (fSampEn), which is less influenced by cardiac artefacts than conventional root mean square. Strong correlations were observed between: mean Pdi and mean fSampEn |sMMGlic| (left, 0.76; right, 0.81), the time-integrals of the Pdi and fSampEn |sMMGlic| (left, 0.78; right, 0.83), and mean fSampEn oesEMGdi and mean fSampEn sEMGlic (left, 0.84; right, 0.83). These findings suggest that sMMGlic and sEMGlic could provide useful non-invasive alternatives to Pdi and oesEMGdi for the assessment of inspiratory muscle function in health and disease.Peer ReviewedPostprint (published version

An Augmented Lagrangian Neural Network for the Fixed-Time Solution of Linear Programming

In this paper, a recurrent neural network is proposed using the augmented Lagrangian method for solving linear programming problems. The design of this neural network is based on the Karush-Kuhn-Tucker (KKT) optimality conditions and on a function that guarantees fixed-time convergence. With this aim, the use of slack variables allows transforming the initial linear programming problem into an equivalent one which only contains equality constraints. Posteriorly, the activation functions of the neural network are designed as fixed time controllers to meet KKT optimality conditions. Simulations results in an academic example and an application example show the effectiveness of the neural network

El llibre d'estudi d'anatomia humana del doctor Frederic Duran i Jordà

Presentem el llibre d'anatomia humana que utilitzà el doctor Frederic Duran i Jordà en la seva àpoca d'estudiant, Anatomia per uso dei pittori e scultori, de Giuseppe del Medico (1811). El llibre conté 38 làmines amb dibuixos anatòmics a una tinta, que s'acompanyen del nom de les estructures en italià. En 8 d'aquestes làmines es poden veure anotacions manuscrites a llapis del jove Duran, on es refereix el nom de l'estructura en castellà

Blogs y Facebook en la Biblioteca UPV: un medio de promoción de los recursos digitales

La biblioteca universitaria utiliza cada vez más recursos electrónicos que representan una parte muy importante del presupuesto y a la hora de rendir cuentas se ha de demostrar la rentabilidad de estos recursos mediante el uso que se hace de ellos. Las bibliotecas universitarias, necesitan promocionar sus recursos electrónicos para que sean conocidos y utilizados por sus usuarios lo máximo posible, para, de esta manera, rentabilizarlos. Este es el objetivo que se persigue en la biblioteca digital de la UPV, por ello para llegar al mayor número posible de usuarios se decidió utilizar herramientas de las redes sociales de manera institucional. En este póster nos hemos centrado en los blogs y Facebook, aunque se utilizan muchas más herramitas 2.0 tales como Netvibes, Twitter..., por el caràcter bidireccional de estos canales y por su implantación en los tres campus de la Universidad (Alcoy, Gandía y Valencia)Lozano Aguilar, MDC.; Torres Peris, MJ. (2010). Blogs y Facebook en la Biblioteca UPV: un medio de promoción de los recursos digitales. http://hdl.handle.net/10251/864