Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis

Chronic mucocutaneous candidiasis disease (CMCD) may be caused by autosomal dominant (AD) IL-17F deficiency or autosomal recessive (AR) IL-17RA deficiency. Here, using whole-exome sequencing, we identified heterozygous germline mutations in STAT1 in 47 patients from 20 kindreds with AD CMCD. Previously described heterozygous STAT1 mutant alleles are loss-of-function and cause AD predisposition to mycobacterial disease caused by impaired STAT1-dependent cellular responses to IFN-γ. Other loss-of-function STAT1 alleles cause AR predisposition to intracellular bacterial and viral diseases, caused by impaired STAT1-dependent responses to IFN-α/β, IFN-γ, IFN-λ, and IL-27. In contrast, the 12 AD CMCD-inducing STAT1 mutant alleles described here are gain-of-function and increase STAT1-dependent cellular responses to these cytokines, and to cytokines that predominantly activate STAT3, such as IL-6 and IL-21. All of these mutations affect the coiled-coil domain and impair the nuclear dephosphorylation of activated STAT1, accounting for their gain-of-function and dominance. Stronger cellular responses to the STAT1-dependent IL-17 inhibitors IFN-α/β, IFN-γ, and IL-27, and stronger STAT1 activation in response to the STAT3-dependent IL-17 inducers IL-6 and IL-21, hinder the development of T cells producing IL-17A, IL-17F, and IL-22. Gain-of-function STAT1 alleles therefore cause AD CMCD by impairing IL-17 immunity

The molecular pathology of the Wiskott-Aldrich syndrome

A Wiskott–Aldrich-szindróma (WAS) X-kromoszómához kötött, recesszíven öröklődő, ritka, primer immunhiányos betegség, amelyet mikrothrombocytopenia, visszatérő fertőzésekhez vezető kombinált immundefektus és ekcéma jellemez. A betegség gyakorisága 1 millió élve születésre 1–10 közé tehető. A WAS legjellemzőbb tünete a thrombocytopeniás vérzékenység – amelyet a thrombocytopenia mellett a vérlemezkék funkciózavara okoz –, a bakteriális kórokozókkal szembeni fokozott érzékenységből eredő ismétlődő fertőzések és az ekcéma. A tünetek az esetek többségében az első életév során jelentkeznek. Kutatómunkánk során Magyarországon 9 család esetében sikerült egy-egy index beteg kapcsán a WAS gén mutációt igazolni. A családszűrések során összesen 18 hordozó nő került felismerésre, 5 magyar és egy orosz család esetében prenatalis vizsgálattal segítettük a családtervezést. Emellett 12 közép-kelet-európai országból, Oroszországból, Törökországból és Azerbajdzsánból származó, WAS-ban szenvedő betegek és a mutációt hordozó nők genetikai vizsgálatát végeztük el, illetve a korábban, más laboratóriumban diagnosztizált személyek genetikai eredményeit gyűjtöttük össze. A genetikai vizsgálat során bidirekcionális DNS szekvenálással kerestük a betegséget okozó mutációt a WAS génen a betegek és a betegek családtagjainak mintáiban. A vizsgálatba 114 beteg fiú és 63 hordozó nő került bevonásra, összesen 77 különböző mutációt sikerült azonosítani, amelyből 22 génhiba új mutációnak bizonyult.A tanulmány során az eddig vizsgált legnagyobb WAS-val diagnosztizált közép-kelet-európai betegcsoportot mutattuk be. The Wiskott–Aldrich-szindrome (WAS) is a rare X-linked recessive primary immunodeficiency disorder characterized by microthrombocytopenia, recurrent infections due to combined immunodeficiency and eczema. The incidence is approximately one to ten cases per 1 million live male birth. The three main symptoms of WAS are bleeding – caused by decreased platelet count and abnormal function of platelets -, increased susceptibility to bacterias which lead to recurrent infections and eczema. Generally these symptoms manifest during the first year of age. In this review we presented the genetic diagnosis of 9 Hungarian families with WAS. Family screening revealed 18 carrier females and prenatal diagnosis was made in 5 cases in the Hungarian group and in 1 case of a Russian woman. Results of genetic analysis of patients and carriers from 11 ECE countries, Russia, Turkey and Azerbaijan were also summarized. Disease causing mutations of WAS gene were analysed with bidirectional DNA sequencing in patients and their family members. Totally 114 male patients and 63 carrier females were involved, 77 different types of WAS gene mutations were found with 22 novel gene defects. This study has covered the largest group of patients with WAS from ECE countries according to our knowledge.d

Antibiotikum-terápia gyermekkori akut felső légúti fertőzésekben

L

Szubkután immunglobulin-pótlás és -terápia = Subcutaneous immunoglobulin substitution and therapy

A hypogammaglobulinaemiával járó, veleszületett B-sejt-defektusok rendszeres immunglobulin-G-pótlással kezelhetőek. Az 1950-es évektől kezdetben intramuscularisan történt a szubsztitúció, majd az 1980-as évektől az intravénás immunglobulinok (IVIG) alkalmazása terjedt el. Az IVIG-kezelés hátránya, hogy csak kórházi körülmények között alkalmazható, gyakori, esetenként súlyos mellékhatásokkal (például anaphylaxia) jár, és az IgG-szint nem stabil. Az elmúlt 10 évben terjedt el a beteg otthonában, heti gyakorisággal alkalmazott szubkután immunglobulin- (SCIG-) pótlás gyakorlata, amely egyenletesebb szérumimmunglobulin-szintet biztosít, rövid és múló lokális reakcióktól eltekintve súlyos, szisztémás mellékhatása nincs. A betegek életminőségében az otthon alkalmazott SCIG-kezelés jelentős pozitív változást eredményez. Az eddigi eredmények arra utalnak, hogy a SCIG-pótlás hatékony és biztonságos alternatívája az IVIG-kezelésnek. A közlemény célja, hogy ezt az immunglobulin-pótló módszert részleteiben is bemutassa és elősegítse az elterjedését a hazai gyakorlatban is. Orv. Hetil., 2011, 152, 64–67. | Patients with combined primary immunodeficiency or B-cell deficiency with low serum concentration of immunoglobulin G can be efficiently treated with immunoglobulin G concentrates. From the 1950s IgG was used intramuscularly, and from the 1980s intravenous immunoglobulin (IVIG) replacement has become widely available for replacement therapy. Among the potential side effects of IVIG (including anaphylaxis), further disadvantages of IVIG are hospitalization during treatment and varying concentrations of IgG. Over the past ten years, subcutaneous IgG (SCIG) preparations have become reasonable alternatives to IVIG. SCIG given weekly assures a more balanced serum IgG level, side affects are mostly local and temporary, systemic, severe adverse events have not been observed. In addition, SCIG can be used for home treatment of patients which improves their quality of life remarkably. Orv. Hetil., 2011, 152, 64–67

Wiskott–Aldrich-szindróma = Wiskott–Aldrich syndrome

A Wiskott–Aldrich-szindróma ritka, X-kromoszómához kötött, recesszív öröklődésmenetű, primer immundefektus, amelyet microthrombocytopenia, ekcéma és visszatérő fertőzések jellemeznek. A közlemény részletesen taglalja a Wiskott–Aldrich-szindróma molekuláris patológiáját, diagnosztikáját és klinikumát. The Wiskott–Aldrich syndrome is a rare X-linked recessive immunodeficiency disorder characterized by thrombocytopenia and small-sized platelets, eczema and recurrent infections. This paper describes molecular pathology, diagnostics and therapy of the syndrome