Mutations in TUBG1, DYNC1H1, KIF5C and KIF2A cause malformations of cortical development and microcephaly.

International audienceThe genetic causes of malformations of cortical development (MCD) remain largely unknown. Here we report the discovery of multiple pathogenic missense mutations in TUBG1, DYNC1H1 and KIF2A, as well as a single germline mosaic mutation in KIF5C, in subjects with MCD. We found a frequent recurrence of mutations in DYNC1H1, implying that this gene is a major locus for unexplained MCD. We further show that the mutations in KIF5C, KIF2A and DYNC1H1 affect ATP hydrolysis, productive protein folding and microtubule binding, respectively. In addition, we show that suppression of mouse Tubg1 expression in vivo interferes with proper neuronal migration, whereas expression of altered γ-tubulin proteins in Saccharomyces cerevisiae disrupts normal microtubule behavior. Our data reinforce the importance of centrosomal and microtubule-related proteins in cortical development and strongly suggest that microtubule-dependent mitotic and postmitotic processes are major contributors to the pathogenesis of MCD

AMPA receptor GluA2 subunit defects are a cause of neurodevelopmental disorders.

AMPA receptors (AMPARs) are tetrameric ligand-gated channels made up of combinations of GluA1-4 subunits encoded by GRIA1-4 genes. GluA2 has an especially important role because, following post-transcriptional editing at the Q607 site, it renders heteromultimeric AMPARs Ca2+-impermeable, with a linear relationship between current and trans-membrane voltage. Here, we report heterozygous de novo GRIA2 mutations in 28 unrelated patients with intellectual disability (ID) and neurodevelopmental abnormalities including autism spectrum disorder (ASD), Rett syndrome-like features, and seizures or developmental epileptic encephalopathy (DEE). In functional expression studies, mutations lead to a decrease in agonist-evoked current mediated by mutant subunits compared to wild-type channels. When GluA2 subunits are co-expressed with GluA1, most GRIA2 mutations cause a decreased current amplitude and some also affect voltage rectification. Our results show that de-novo variants in GRIA2 can cause neurodevelopmental disorders, complementing evidence that other genetic causes of ID, ASD and DEE also disrupt glutamatergic synaptic transmission

Area Postrema Syndrome as the Initial Presentation of Alexander Disease

International audienc

Bonnes pratiques en valorisation de micro-organismes. Que faire quand je veux inclure des micro-organismes d’intérêt dans mon projet de recherche ou de valorisation ?

International audienceDans le cadre de la valorisation des ressources microbiennes, le département MICA a souvent été confronté à la gestion de la propriété intellectuelle associée à ces ressources et aux questions réglementaires liées à l’Accès et au Partage des Avantages découlant de leur utilisation (Protocole de Nagoya/APA). Pour répondre à ces problématiques, le département MICA a constitué un groupe de travail coordonné par Angèle Charrier, Chargée de Partenariat et d’Innovation du département et impliquant des membres du réseau CIRM et d’INRAE transfert. L’objectif de ce groupe de travail était de concevoir un outil destiné aux chercheurs utilisateurs de micro-organismes. Il a abouti à la création du mémo « Bonnes pratiques en valorisation demicro-organismes ». La rédaction de ce mémo s’est appuyée sur les particularités des micro-organismes en général. Les questions relatives à l’origine des ressources (respect du protocole de Nagoya et de l’APA), leur historique d’acquisition et de diffusion (INRAE est-il le détenteur légitime de ces ressources ? La diffusion de ces ressources est-elle maîtrisée ?) et les conditions d’utilisation et de valorisation (qu’ai-je le droit de faire avec ces ressources et sont-elles valorisables ?) restent valables pour tous types de ressources biologiques. Dans ce contexte, une démarche semblable pourrait être envisagée pour des ressources biologiques, autres que microbiennes, soumises aux mêmes contraintes de propriété intellectuelle et réglementaires mais portant d’autres spécificités. Ce mémo, qui a pris la forme de la plaquette présentée ici, a pour ambition d’aider les chercheurs à respecter la propriété intellectuelle et la réglementation en vigueur, dans le cadre d’un projet de recherche ou de valorisatio

Bonnes pratiques en valorisation de micro-organismes. Que faire quand je veux inclure des micro-organismes d’intérêt dans mon projet de recherche ou de valorisation ?

International audienceDans le cadre de la valorisation des ressources microbiennes, le département MICA a souvent été confronté à la gestion de la propriété intellectuelle associée à ces ressources et aux questions réglementaires liées à l’Accès et au Partage des Avantages découlant de leur utilisation (Protocole de Nagoya/APA). Pour répondre à ces problématiques, le département MICA a constitué un groupe de travail coordonné par Angèle Charrier, Chargée de Partenariat et d’Innovation du département et impliquant des membres du réseau CIRM et d’INRAE transfert. L’objectif de ce groupe de travail était de concevoir un outil destiné aux chercheurs utilisateurs de micro-organismes. Il a abouti à la création du mémo « Bonnes pratiques en valorisation demicro-organismes ». La rédaction de ce mémo s’est appuyée sur les particularités des micro-organismes en général. Les questions relatives à l’origine des ressources (respect du protocole de Nagoya et de l’APA), leur historique d’acquisition et de diffusion (INRAE est-il le détenteur légitime de ces ressources ? La diffusion de ces ressources est-elle maîtrisée ?) et les conditions d’utilisation et de valorisation (qu’ai-je le droit de faire avec ces ressources et sont-elles valorisables ?) restent valables pour tous types de ressources biologiques. Dans ce contexte, une démarche semblable pourrait être envisagée pour des ressources biologiques, autres que microbiennes, soumises aux mêmes contraintes de propriété intellectuelle et réglementaires mais portant d’autres spécificités. Ce mémo, qui a pris la forme de la plaquette présentée ici, a pour ambition d’aider les chercheurs à respecter la propriété intellectuelle et la réglementation en vigueur, dans le cadre d’un projet de recherche ou de valorisatio

A decision tree for the genetic diagnosis of deficiency of adenosine deaminase 2 (DADA2): a French reference centres experience

International audienceDeficiency of adenosine deaminase 2 (DADA2) is a recently described autoinflammatory disorder. Genetic analysis is required to confirm the diagnosis. We aimed to describe the identifying symptoms and genotypes of patients referred to our reference centres and to improve the indications for genetic testing. DNA from 66 patients with clinically suspected DADA2 were sequenced by Sanger or next-generation sequencing. Detailed epidemiological, clinical and biological features were collected by use of a questionnaire and were compared between patients with and without genetic confirmation of DADA2. We identified 13 patients (19.6%) carrying recessively inherited mutations in ADA2 that were predicted to be deleterious. Eight patients were compound heterozygous for mutations. Seven mutations were novel (4 missense variants, 2 predicted to affect mRNA splicing and 1 frameshift). The mean age of the 13 patients with genetic confirmation was 12.7 years at disease onset and 20.8 years at diagnosis. Phenotypic manifestations included fever (85%), vasculitis (85%) and neurological disorders (54%). Features best associated with a confirmatory genotype included fever with neurologic or cutaneous attacks (odds ratio [OR] 10.71, p = 0.003 and OR 10.9, p < 0.001), fever alone (OR 8.1, p = 0.01), and elevated C-reactive protein (CRP) level with neurologic involvement (OR 6.63, p = 0.017). Our proposed decision tree may help improve obtaining genetic confirmation of DADA2 in the context of autoinflammatory symptoms. Prerequisites for quick and low-cost Sanger analysis include one typical cutaneous or neurological sign, one marker of inflammation (fever or elevated CRP level), and recurrent or chronic attacks in adult

Exome sequencing in congenital ataxia identifies two new candidate genes and highlights a pathophysiological link between some congenital ataxias and early infantile epileptic encephalopathies

IF 9.937 (2017)International audienc

Gain-of-function variants in the ion channel gene TRPM3 underlie a spectrum of neurodevelopmental disorders

TRPM3 is a temperature- and neurosteroid-sensitive plasma membrane cation channel expressed in a variety of neuronal and non-neuronal cells. Recently, rare de novo variants in TRPM3 were identified in individuals with developmental and epileptic encephalopathy, but the link between TRPM3 activity and neuronal disease remains poorly understood. We previously reported that two disease-associated variants in TRPM3 lead to a gain of channel function . Here, we report a further 10 patients carrying one of seven additional heterozygous TRPM3 missense variants. These patients present with a broad spectrum of neurodevelopmental symptoms, including global devel opmental delay, intellectual disability, epilepsy, musculo-skeletal anomalies, and altered pain percep tion. We describe a cerebellar phenotype with ataxia or severe hypotonia, nystagmus, and cerebellar atrophy in more than half of the patients. All disease-associated variants exhibited a robust gain-of function phenotype, characterized by increased basal activity leading to cellular calcium overload and by enhanced responses to the neurosteroid ligand pregnenolone sulfate when co-expressed with wild-type TRPM3 in mammalian cells. The antiseizure medication primidone, a known TRPM3 antagonist, reduced the increased basal activity of all mutant channels. These findings establish gain-of-function of TRPM3 as the cause of a spectrum of autosomal dominant neurodevelopmental disorders with frequent cerebellar involvement in humans and provide support for the evaluation of TRPM3 antagonists as a potential therap