Miocardiopatía hipertrófica: estudio de la correlación genotipo-fenotipo en una población insular portadora de una idéntica mutación en el gen TNNT2

La MCH es una de las enfermedades cardíacas hereditarias más comunes. La complejidad clínica que caracteriza a la MCH tiene su base en su heterogeneidad genética. Tras varios años de investigación, la identificación de mutaciones en 13 genes que codifican proteínas del sarcómero ha llevado a la definición de la MCH primaria como una enfermedad del sarcómero. Las mutaciones en los genes MYBPC3 y MYH7 están involucrados en la génesis de la enfermedad en aproximadamente la mitad de los pacientes índice con MCH, mientras que las mutaciones en los genes TNNT2, TNNI3, TPM1, ACTC, MYL2 y MYL3 suponen entre un 1 a un 5% de los casos. Dada la dificultad de predecir el riesgo de eventos adversos, como la MS, a partir de los datos clínicos, la investigación genética ha perseguido desde el principio determinar la relación entre el gen mutado o el tipo de mutación y la evolución de la enfermedad. Una correlación entre el genotipo y el fenotipo bien demostrada tendría implicaciones muy importantes para el tratamiento y la prevención de los eventos adversos en estos pacientes. Así en último término, los estudios moleculares y su correlación genotipo-fenotipo podrían ser herramientas útiles para ayudar al cardiólogo a tomar decisiones sobre los tratamientos a aplicar y el seguimiento individualizado de afectados y portadores asintomáticos. A pesar de los avances en el campo de la Genética, en la actualidad no hay consenso definitivo sobre el grado de determinismo asignable a las mutaciones conocidas en los diferentes genes. Por tanto, son necesarios estudios poblacionales con grandes series de pacientes a partir de los cuales poder establecer conclusiones definitivas sobre la relación genotipo-fenotipo. La información sobre genotipo-fenotipo y pronóstico de las diferentes mutaciones en el gen de la troponina T (TNNT2) es escasa y en ocasiones contradictoria, por su baja prevalencia (3-5%) en las series publicadas. Clásicamente se han relacionado las mutaciones en TNNT2 con un alto riesgo de muerte súbita (MS) en jóvenes con HVI leve. En consonancia con todo lo expuesto nos propusimos los objetivos de esta Tesis Doctoral: 1.Estudiar la penetrancia de la miocardiopatía hipertrófica en 9 familias portadoras de una idéntica mutación en el gen TNNT2. 2.Describir las variables morfológicas, clínicas y valor pronóstico de los pacientes portadores de la mutación Arg92Gln en el gen TNNT2 en nuestra serie, y comparación con las publicadas. 3.Comparar las características clínicas y pronósticas de esta población con una cohorte de pacientes con MCH no portadores de esta mutación, especialmente pacientes con otras mutaciones identificadas en TNNT2, otras mutaciones en genes sarcoméricos y pacientes con mutación no identificada. 4. Evaluar la prevalencia de mutaciones en genes sarcoméricos en pacientes con MCH de nuestra comunidad. 5.Demostrar un efecto fundador de la mutación Arg92Gln en la población de estudio. Para ello, desde noviembre del 2007 hasta febrero 2012 se evaluan 210 pacientes consecutivos no emparentados con diagnóstico de MCH. En todos los probandos se realiza estudio cardiológico completo, y se recoge muestra sanguínea para análisis genético. A los familiares de primer grado se les ofrece la realización de screening familiar consistente en evaluación cardiológica y genética (si hallazgo de mutación en el probando). En todos los pacientes se recogen una serie de variables en relación a la caracterización del fenotipo. La penetrancia de la enfermedad la determinamos en base a los criterios eléctricos y ecocardiográficos. En 8 probandos se identificó una idéntica mutación de tipo missense en heterocigosis en el gen TNNT2: Arg92Gln, localizada en el exón 9. Posteriormente se analizó la presencia de dicha mutación en los familiares, y se buscó un posible efecto fundador. Se realiza un exhaustivo análisis de resultados en cuanto a las variables clínicas y genéticas analizadas, prestando especial atención a los marcadores de mal pronóstico y/o muerte súbita en estos pacientes. Nuestro estudio concluye lo siguiente: 1.Las mutaciones en el gen de la troponina T son responsables de un 11.4% de casos de MCH en nuestra población insular, muy superior al de otras series. 2.El origen insular de la población de estudio, y la endogamia asociada habitualmente a este tipo de poblaciones, ha influido probablemente en la alta prevalencia de estas mutaciones. 3.Se constata un efecto fundador causal de los numerosos casos de MCH por la mutación Arg92Gln, localizada geográficamente en el noroeste de Mallorca, que no explica todos los casos, pero sí la mayoría. 4.La mutación TNNT2 Arg92Gln se asocia a miocardiopatía de desarrollo precoz, a menores edades que el resto de mutaciones. La probabilidad que el 50% de los portadores expresen el fenotipo se alcanza a los 37 años de edad. 5.La MCH por mutación TNNT2 Arg92Gln se caracteriza por una alta penetrancia, un alto riesgo de MS en jóvenes, en la mayoría como 1ª manifestación de la enfermedad, precisando el 38% implante de DAI como prevención primaria, con casos de MCH con hipertrofia sólo leve o moderada o en muchos otros casos con MCD al diagnóstico. 6.La mutación Arg92Gln produce alta frecuencia de fenotipo mixto: MCH con hipertrofia leve o moderada, y/o MCD, incluso dentro de la misma familia y a edades similares. Asimismo presentan disfunción sistólica en un porcentaje elevado (45%). 7.Los sujetos índice portadores de la mutación TNNT2 Arg92Gln presentan un perfil de riesgo significativamente peor comparado con el resto de pacientes con MCH y otras mutaciones o mutación no identificada. Existe una peor supervivencia libre de muerte cardiovascular asociada a esta mutación. La supervivencia media es de 54 años. A los 50 años la probabilidad de supervivencia es del 50%

Integración de las tablets y smartphones en asignaturas del ámbito de la Ingeniería del Terreno

Tras la constatación de que el alumnado actual es un asiduo usuario de las tablets y los smartphones, cada vez de mayor formato, desde el área de conocimiento de Ingeniería del Terreno del Departamento de Ingeniería Civil de la Universidad de Alicante, durante los últimos años, se ha venido implementando una serie de mejoras en la metodología docente relacionadas con las nuevas tecnologías. Las aplicaciones transversales que estos dispositivos tienen en docencia, tales como la edición de libros de texto, apuntes, cuadernos, etc. y la toma de notas en clase sobre este mismo soporte son también aquí aplicables. Sin embargo, en este texto también se plantean otras aplicaciones más específicas para las asignaturas de nuestro ámbito de conocimiento, las cuales presentan una gran carga práctica. En este sentido se desarrollan utilidades que van desde el uso de estos dispositivos para mediciones que se realizan en las prácticas de campo a través de app gratuitas, hasta el empleo de estos soportes para su uso didáctico por parte del profesor en las explicaciones de las prácticas de campo, donde sobre una fotografía tomada in situ, se dibujan los elementos geológicos o geomecánicos, que muchas veces son de difícil visualización para el alumnado

Empleo de las nuevas tecnologías y de las redes sociales en asignaturas fuertemente conceptuales

En asignaturas fuertemente conceptuales, como la Mecánica del Suelo y de las Rocas, el alumno no es consciente de ello hasta que se decide a estudiar para poder superar una prueba parcial. Para entonces es demasiado tarde, razón por la cual se produce un elevado índice de fracasos en esta materia integrada en el Grado en Ingeniería Civil. Aprovechando que el alumnado actual es un usuario asiduo de los dispositivos móviles, mediante el empleo de las redes sociales, concretamente Twitter, se envía regularmente, casi a diario, tweets con “píndoles geotècniques” (píldoras geotécnicas en castellano) muy conceptuales y reducidas, con el fin de que el alumno, sin darse cuenta, asuma los conceptos más importantes de la asignatura. Al mismo tiempo, en muchos tweets se le redirige a una página web (El tauler geotècnic o el Tablón geotécnico en castellano) creada ex proceso para la asignatura, donde la información se amplía con material de apoyo mayoritariamente audiovisual, que es mejor asimilado por parte del alumnado. Además este sitio web dispone de pruebas de autoevaluación, enlaces con otras webs del ámbito de la Ingeniería del terreno, con información adicional, aplicaciones informáticas desarrolladas por los profesores del área o de libre acceso, etc

Clinical and laboratory test in patients with familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP): differences between symptomatic patients and asymptomatic carriers

Introducción: La polineuropatía amiloidótica familiar asociada a transtirretina (PAF-TTR) es una enfermedad causada por el depósito el depósito de amiloide en los tejidos, cuya proteína precursora es la transtirretina. La afectación clínica y las alteraciones analíticas dependen del estadio y del momento del diagnóstico de la enfermedad. Métodos: Estudio transversal, observacional donde se recogieron datos clínicos y analíticos de 10 pacientes sintomáticos y 10 portadores asintomáticos. Resultados: De un total de 20 casos: 14 mujeres (70%) con una mediana de edad de 47.5 años. Todos los portadores asintomáticos se diagnosticaron por cribado familiar y el 90% de los pacientes sintomáticos tenían déficit sensitivo al diagnóstico con electromiograma (EMG) patológico (p=0,016). Los pacientes sintomáticos tenían mayor variabilidad de presión arterial, sistólica (p=0,016), diastólica (p=0,045) y de frecuencia cardíaca (p<0,005). En las alteraciones analíticas destacan un descenso de T4 libre (p<0,005) y la elevación de cistatina C (p=0,046) en los pacientes sintomáticos. En cuanto a la comparación por edades en 9 (45%) casos se realizó un diagnóstico tardío (≥50 años) y en 11 (55%) diagnóstico precoz (<50 años), la edad media era de 38,55 vs 61,56 años (p<0,005). Los diagnosticados de forma tardía tenían proteínas totales bajas (p=0,008), elevación de BUN sérica (p<0,005) y cistatina C (p=0,04). Conclusiones: Los pacientes sintomáticos fueron diagnosticados por la presencia de síntomas neurológicos y disfunción autonómica. En cuanto a la comparación entre la edad al diagnóstico, los casos con diagnóstico precoz presentaban mayor implicación familiar, menor número de órganos afectados, escasa sintomatología neurológica y manifestaciones más leves.Background: Transthyretin-associated Familial Amyloid Polyneuropathy (TTR-PAF) is a disease caused by the deposit of abnormal transthyretin on the tissues, mainly on the nerves. The clinical affectation and laboratory test alterations depend on the clinical stage and the moment of disease diagnosis. Methods: A cross-sectional, observational study was performed. Medical records and laboratory test information of 20 patients: 10 symptomatic patients and 10 asymptomatic carriers. Results: Out of a total of 20 patients: 14 women (70 %) with a median age of 47.5 years. All of asymptomatic carriers were diagnosed for family history and 90 % of the symptomatic patients had neurologic impairment demonstrated with pathological electroneurography (NC) (p=0.016). The symptomatic patients had higher variability of blood pressure both systolic (p=0.016) and diastolic (p=0.045) and of heart rate (p<0.005). Regarding laboratory test alterations this patients presented a decrease of free T4 (p<0.005) and an increase of cystatine C (p=0.046). As for the comparison by age-at-onset in 9 (45 %) cases the diagnosis was late-onset (≥50 years) and 11 (55 %) early-onset (<50 years). Mean age was 38.55 vs 61.56 years (p<0.005). The late-onset group had a decrease of total proteins (p=0.008) and an increase of BUN (p<0.005) and cystatine C (p=0.04). Conclusions: Symptomatic patients were diagnosed by the presence of neurologic symptoms and vegetative symptoms. As to the comparison of age-at-onset, the early-onset has greater family history, minor number of affected organs, low neurological involvement and mild symptoms

Implementación de metodologías docentes interactivas basadas en las nuevas tecnologías en Ingeniería del Terreno

Las asignaturas que se imparten desde el área de conocimiento de Ingeniería del Terreno del Departamento de Ingeniería Civil de la Universidad de Alicante tienen una componente práctica muy importante. Sin embargo, los alumnos, tras finalizar la práctica presencial no disponen de un soporte físico que les permita reproducir lo realmente plasmado durante su desarrollo. Con el fin de subsanar esta deficiencia, durante los últimos tres años, desde nuestro ámbito de conocimiento, hemos venido implementando una serie de mejoras en la metodología docente relacionadas con las nuevas tecnologías. Ello ha permitido que el alumnado pueda reproducir algunas prácticas de laboratorio de forma deslocalizada (tanto en el tiempo como en el espacio), a través de la conexión a los sitios web implementados a tal efecto. Sin embargo, algunas prácticas, tales como las de reconocimiento de materiales pétreos o incluso las de campo, no se adaptan bien a la metodología anteriormente citada. Es por ello, que en este trabajo se plantea implementar una nueva propuesta metodológica, más interactiva, exportable fácilmente incluso a las prácticas de campo. La tecnología elegida está basada en los códigos QR, Quick response Code, recurriéndose a ella tras la constatación de que el alumnado actual es un usuario asiduo de los dispositivos móviles

SOC-V-11 New serum miRNA biomarkers to predict liver steatosis by valproic acid in paediatric epileptic patients

Depakine (Valproate, VPA) has been the first line, most-frequently prescribed, anti-epileptic drug in children for the past 50 years. Idiosyncratic hepatotoxicity (iDILI) by VPA has been demonstrated in several case reports, where microvesicular liver steatosis was the most frequent feature. Moreover, more than half of VPA-treated patients could have silent fatty liver as demonstrated by ultrasounds. Extensive experimental studies support that VPA has a high potential to induce steatosis in hepatocytes. However, there is an apparent lack of significant hepatic problems in the Neuropediatric Units, despite transaminitis is not uncommon. One of the reasons could be that iDILI and liver steatosis diagnosis lack specific biomarkers. Thus, it is likely that a relevant number of children under VPA treatment may have a significant, but sub-clinical, hepatosteatosis

Dynamical photon-photon interaction mediated by a quantum emitter

Single photons constitute a main platform in quantum science and technology: they carry quantum information over extended distances in the future quantum internet and can be manipulated in advanced photonic circuits enabling scalable photonic quantum computing. The main challenge in quantum photonics is how to generate advanced entangled resource states and efficient light-matter interfaces. Here we utilize the efficient and coherent coupling of a single quantum emitter to a nanophotonic waveguide for realizing quantum nonlinear interaction between single-photon wavepackets. This inherently multimode quantum system constitutes a new research frontier in quantum optics. We demonstrate control of a photon with another photon and experimentally unravel the dynamical response of two-photon interactions mediated by a quantum emitter, and show that the induced quantum correlations are controlled by the pulse duration. The work will open new avenues for tailoring complex photonic quantum resource states

Enzyme replacement therapy for the treatment of Hunter disease: A systematic review with narrative synthesis and meta-analysis

Background: In the last 10 years enzyme replacement therapy (ERT) has become an alternative for the treatment of patients with Hunter disease (HD). Nevertheless, the information regarding efficacy and safety is scarce and mainly based on the pivotal trials. This scarcity is especially evident for adults and severe forms of HD. Methods: A systematic review of publications in the electronic databases PUBMED, EMBASE and Cochrane Central was undertaken. Clinical trials and observational studies were included. The data about efficacy and security were retrieved and analysed with Review Manager version 5.3. Results: 677 records were found, 559 remaining after the removal of duplicates. By title and abstract review, 427 were excluded. Full reading of the rest was made (122 publications) and 42 were finally included. It was not possible to perform meta-analysis of all the endpoints due to high heterogeneity in the reporting and measuring of variables in each publication. Eight clinical trials were included, 6 with high risk of bias. The quality of the other studies was low in 12%, average in 68% and good in 21%. Main findings were: a reduction in the elimination of glycosaminoglycans (GAG) in urine in all the studies (26/26), decrease in liver and spleen size (18/18), increase of 52.59 m (95% CI, 36, 42-68.76, p < .001) in the 6-min walk test (TM6M), increase in forced vital capacity (FVC) of 9.59% (95% CI 4.77-14.51, p < .001), reduction of the left ventricular mass index of 3.57% (95% CI 1.2-5.93) and reduction in mortality (OR) of 0.44 (0.27-0.71). Discussion: The data suggests a clear and consistent effect of ERT in HD reducing the accumulation of GAGs in the body, demonstrated by the reduction of its urinary excretion, as well as by the reduction of its deposits (spleen, liver and heart). Likewise, there is an improvement in physical and respiratory function. In addition, a reduction in mortality has been observed. Lack of studies, small size of the samples, and methodological deficiencies are the main limitations to establish definite conclusions. Conclusions: The data suggests that ERT is effective and safe in the treatment of HD. There is a need to evaluate patient-centred outcomes and the impact on quality of life

Correction to: Usefulness of Genetic Testing in Hypertrophic Cardiomyopathy: an Analysis Using Real-World Data

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