Development and application of competing risks and multi-state models in cancer epidemiology

Competing risks and multi-state models allow us to study complex disease settings and answer composite research questions and should be used more widely in epidemiology. This thesis aims to explore the competing risks and multi-state models areas using flexible parametric survival models (FPSMs), studying several aspects, such as the choice of timescale, choice of multi-state structure, sharing information across transitions by imposing restrictions in the estimation of the parameters, as well as communicating the results of such models to a wider audience and evaluating the use of recurrent multi-state structures in the area of recurrent events when a terminal event is present. In competing risks settings, a common timescale is normally used for all competing events. For example, in a setting where death due to colon cancer is the event of interest and death due to other causes serves as a competing event, time since diagnosis is frequently used as the timescale when modelling the hazard rates for both events. However, attained age has been proposed as a more natural timescale when modelling mortality rate that is not associated with the event of interest (colon cancer). In Study I, the aim was to assess how the choice of timescale for other cause mortality (time since diagnosis versus attained age) influence the estimated cumulative incidence functions (CIFs) and how several factors contribute to that influence (sample size, non-proportional hazards, shape of baseline other cause mortality rate, variance in age at diagnosis) via a simulation analysis, assuming that the mortality rate is a function of attained age. I found that the bias of the CIF estimates for colon cancer mortality is negligible under all the different approaches and all factor levels. The bias in the CIF estimates for other cause mortality is also low when using time since diagnosis as the timescale for both events, provided that we include age at diagnosis in the models with sufficient flexibility (splines). When a covariate has non-proportional hazards for other cause mortality on the attained age scale, using time since diagnosis as the timescale for other cause mortality may lead to a low but non-negligible bias, no matter how flexibly we model the hazard rate. The structural complexity of a multi-state structure and the variety of the predicted measures over time for individuals with different covariate patterns may render the communication of the results complicated and difficult. This issues motivated me to develop an interactive web- tool in Study II that can be used from researchers to present their multi-state model results to audiences with a variety of interactive graphs that will render the results more communicable and intuitive. The name of the application is MSMplus and it was written using the package RShiny in R. Multi-state model results can easily be wrapped up and uploaded to the application using the multistate package in Stata and the MSMplus package in R. When studying a disease process, different research questions may require different multi-state structures in order to be addressed, each structure with different interpretations of the estimated measures, advantages compared to the other structures as well as limitations. There are also a number of modelling choices to consider such as the timescale used for each transition, and sharing information across transitions by imposing specific restrictions in the estimation process. In Study III, we explore different research questions via the use of a range of multi-state models of increasing complexity when dealing with registry-based repeated prescriptions of antidepressants, using the Breast Cancer Data Base Sweden 2.0 research database. I derive probability estimates that address different research questions regarding antidepressant use patterns, beginning with a single-event survival model, moving to a competing risks and a 3- state Illness-Death model, then a 4-state unidirectional and bidirectional model with a post- medication state. Finally, I fit a multi-state structure with recurrent pairs of medication cycles/ discontinuation period states, first with separately estimated transition intensity rates and then allowing sharing of information across transitions by imposing specific restrictions between the baseline transition intensity rates. When we are interested in studying a recurrent event process in the presence of a terminal event, there is a variety of different frameworks and approaches, joint frailty models being a framework that is frequently used. A multi-state model with recurrent event states and an absorbing state representing the terminal event can also be used in this context. In Study IV, I am interested in evaluating via simulation the use of a multi-state model with recurrent states and a competing terminal absorbing state, with and without restrictions among the baseline transition intensity rates, when the underlying data generating mechanism follows a joint frailty model. I focus on the probabilities of death and of a new recurrent event across follow-up time given zero, one, two or three previous recurrences up to the first year of the follow-up, probability measures that can be targeted by both a joint frailty and a multi-state model. Then the bias and relative precision of the different modelling approaches are evaluated. Finally, I engage in a discussion of the similarities, the different assumptions and the focus of each framework

Συνεισφορά Επιλεγμένων Φυσιολογικών Παραμέτρων στην Επίδοση Τρεξίματος Διάρκειας 1 Ώρας

Σκοπός αυτής της εργασίας ήταν να εξετάσει τη συνεισφορά επιλεγμένων φυσιολογικών παραμέτρων στην επίδοση σε αγώνα διάρκειας 1 ώρας. Οκτώ φοιτητές φυσικής αγωγής με προηγούμενη εμπειρία σε αγώνες αντοχής εκτέλεσαν άσκηση σε δαπεδοεργόμετρο με προοδευτικά αυξανόμενη ένταση έως εξάντλησης για να μετρηθούν οι παράμετροι καρδιαναπνευστικής αντοχής. Οι δοκιμαζόμενοι 15 ημέρες μετά την αξιολόγηση συμμετείχαν σε αγώνα τρεξίματος σε στάδιο στίβου διάρκειας 1 ώρας με την οδηγία να καλύψουν τη μεγαλύτερη δυνατή απόσταση μέσα σε αυτό το χρονικό όριο του αγώνα. Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική συσχέτιση της συνολικής απόστασης με την μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου (VO2max, r=0.73, p<0,05) , την ταχύτητα στην μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου (vVO2max, r=0.80, p<0,05), το ποσοστό της καρδιακής συχνότητας στα 10 km/h (%ΚΣmax@10km/h, r=0.73, p<0,05) την ταχύτητα τρεξίματος που αντιστοιχούσε στο 85% της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου (v@85%VO2max, r=0.78, p<0,05). H ταχύτητα τρεξίματος που αντιστοιχούσε στο αναπνευστικό κατώφλι (v@AK) παρουσίασε την υψηλότερη συσχέτιση (r=0.87, p<0,01).ΟΧ

ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗΣ ΚΑΙ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗΣ ΠΡΟΣΩΠΟΥ

Στην παρούσα διπλωματική εργασία παρουσιάζονται μέθοδοι για την ανίχνευση και αναγνώριση ανθρώπινων προσώπων. Αφού έγινε εκτενής μελέτη των τεχνικών που έχουν προταθεί για τον εντοπισμό και την αναγνώριση προσώπου επιλέχτηκαν διάφοροι αλγόριθμοι ώστε να υλοποιήσουμε ένα σύστημα αναγνώρισης προσώπων. Το προγραμματιστικό περιβάλλον που χρησιμοποιήθηκε ήταν αυτό της matlab. Εκεί έγινε η εφαρμογή των αλγορίθμων στην πράξη, μελετήθηκαν οι παράμετροι που επηρεάζουν την απόδοσή τους και προέκυψαν συμπεράσματα.In this thesis, methods for face detection and recognition are presented. After an extensive study of proposed techniques for the face detection and recognition, several algorithms were selected to implement a facial recognition system. Matlab was used as a programming environment, where pratically tested. There, the parameters that affected their attribution have been practiced and the final results have been exported

Fatigue performance of injection-molded short e-glass fiber reinforced polyamide-6,6. II. Effects of melt temperature and hold pressure

Tensile and fatigue properties of an injection molded short E-glass fiber reinforced polyamide-6,6 have been studied as a function of two key injection molding parameters, namely melt temperature and hold pressure. It was observed that tensile and fatigue strengths of specimens normal to the flow direction were lower than that in the flow direction, indicating inherent anisotropy caused by injection molding. Tensile and fatigue strengths of specimens with weld line were significantly lower than that without weld lines. For specimens in the flow direction, normal to the flow direction and with weld line, tensile strength and fatigue strength increased with increasing melt temperature as well as increasing hold pressure. The effect of specimen orientation on the tensile and fatigue strengths is explained in terms of the difference in fiber orientation and skin-core morphology of the specimens. POLYM. COMPOS., 2011. © 2010 Society of Plastics Engineers.Peer Reviewedhttp://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/79429/1/21045_ftp.pd

Rapid spatiotemporal variations in rift structure during development of the Corinth Rift, central Greece

The Corinth Rift, central Greece, enables analysis of early rift development as it is young (<5Ma) and highly active and its full history is recorded at high resolution by sedimentary systems. A complete compilation of marine geophysical data, complemented by onshore data, is used to develop a high-resolution chronostratigraphy and detailed fault history for the offshore Corinth Rift, integrating interpretations and reconciling previous discrepancies. Rift migration and localization of deformation have been significant within the rift since inception. Over the last circa 2Myr the rift transitioned from a spatially complex rift to a uniform asymmetric rift, but this transition did not occur synchronously along strike. Isochore maps at circa 100kyr intervals illustrate a change in fault polarity within the short interval circa 620-340ka, characterized by progressive transfer of activity from major south dipping faults to north dipping faults and southward migration of discrete depocenters at ~30m/kyr. Since circa 340ka there has been localization and linkage of the dominant north dipping border fault system along the southern rift margin, demonstrated by lateral growth of discrete depocenters at ~40m/kyr. A single central depocenter formed by circa 130ka, indicating full fault linkage. These results indicate that rift localization is progressive (not instantaneous) and can be synchronous once a rift border fault system is established. This study illustrates that development processes within young rifts occur at 100kyr timescales, including rapid changes in rift symmetry and growth and linkage of major rift faults

Long-Term Trends (1994–2011) and Predictors of Total Alcohol and Alcoholic Beverages Consumption: The EPIC Greece Cohort

The aim of this study was to evaluate the longitudinal changes in alcohol consumption (total alcohol and types of alcoholic beverages) of the Greek EPIC cohort participants (28,572) during a 17-year period (1994–2011), with alcohol information being recorded repeatedly over time. Descriptive statistics were used to show crude trends in drinking behavior. Mixed-effects models were used to study the consumption of total alcohol, wine, beer and spirits/other alcoholic beverages in relation to birth cohort, socio-demographic, lifestyle and health factors. We observed a decreasing trend of alcohol intake as age increased, consistent for total alcohol consumption and the three types of beverages. Older birth cohorts had lower initial total alcohol consumption (8 vs. 10 g/day) and steeper decline in wine, spirits/other alcoholic beverages and total alcohol consumption compared to younger cohorts. Higher education and smoking at baseline had a positive association with longitudinal total alcohol consumption, up to +30% (vs. low education) and more than +25% (vs. non-smoking) respectively, whereas female gender, obesity, history of heart attack, diabetes, peptic ulcer and high blood pressure at baseline had a negative association of −85%, −25%, −16%, −37%, −22% and −24% respectively. Alcohol consumption changed over age with different trends among the studied subgroups and types of alcohol, suggesting targeted monitoring of alcohol consumption

Συγκριτική αξιολόγηση της διατροφικής κατάστασης αντιπροσωπευτικού δείγματος του πληθυσμού της χώρας με εφαρμογή παραλλαγών της μεθόδου του US National Cancer Institute (NCI) για την εκτίμηση της συνήθους διατροφικής πρόσληψης

Περίληψη Εισαγωγή: Το ενδιαφέρον για την επιδημιολογική διερεύνηση της σχέσης διατροφής και υγείας έχει αυξηθεί τις τελευταίες δεκαετίες. Η εκτίμηση της συνήθους πρόσληψης σε επίπεδο ομάδων πληθυσμού αλλά και σε ατομικό επίπεδο είναι επομένως απαραίτητη. Ωστόσο, οι ιδιαιτερότητες των αναφορών των διατροφικών προσλήψεων καθιστούν αναγκαία την ανάπτυξη στατιστικών μοντέλων τα οποία θα επιτρέπουν την εκτίμηση της συνήθους πρόσληψης με το μικρότερο δυνατό σφάλμα. Σκοπός: Σκοπός της διπλωματικής είναι να συγκρίνει τις εκτιμήσεις της συνήθους πρόσληψης συγκεκριμένων τροφίμων, ενέργειας και θρεπτικών συστατικών όπως αυτές προκύπτουν αδρά και μέσω παραλλαγών της μεθόδου του National Cancer Institute (NCI) και να συγκρίνει τις εκτιμώμενες προσλήψεις με τις τρέχουσες διατροφικές συστάσεις. Η μέθοδος NCI αφορά την εφαρμογή κατάλληλα σχεδιασμένων μοντέλων για τη διόρθωση του σφάλματος μέτρησης. Μεθοδολογία: Τα δεδομένα διατροφής και ατομικών χαρακτηριστικών των συμμετεχόντων που χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα διπλωματική εργασία προέρχονται από την προκαταρκτική βάση δεδομένων της μελέτης &quot;ΥΔΡΙΑ-Πρόγραμμα και στοχευόμενη δράση για την υγεία και τη διατροφή του Ελληνικού πληθυσμού: ανάπτυξη και εφαρμογή μεθοδολογίας και αποτύπωση&quot; η οποία πραγματοποιήθηκε από το Ελληνικό Ίδρυμα Υγείας σε συνεργασία με το Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ) του Υπουργείου Υγείας. Η ανάλυση των διατροφικών στοιχείων πραγματοποιήθηκε με εφαρμογή παραλλαγών της μεθόδου ανάλυσης NCI και σύγκριση των αποτελεσμάτων μεταξύ τους και με την αδρή προσέγγιση εκτίμησης της συνήθους διατροφικής πρόσληψης του πληθυσμού, συγκεκριμένα τη μέση τιμή πρόσληψης βάσει δύο ανακλήσεων 24ώρου ανά άτομο. Οι παραλλαγές του μοντέλου NCI διαφέρουν ως προς το είδος της μοντελοποίησης της κατανάλωσης (μόνο ποσότητα κατανάλωσης/ πιθανότητα και ποσότητα κατανάλωσης), την σχέση μεταξύ των τυχαίων επιδράσεων στο μοντέλο των δύο μερών (συσχετισμένες/ασυσχέτιστες), την εισαγωγή ή όχι στο μοντέλο βασικών βοηθητικών μεταβλητών (ηλικία, φύλο, επίπεδο εκπαίδευσης) και την εισαγωγή ή όχι στο μοντέλο της πρόσθετης πληροφορίας ενός μη ποσοτικού ερωτηματολογίου συχνότητας κατανάλωσης τροφίμων. Οι κατανομές που προκύπτουν από τις διάφορες προσεγγίσεις συγκρίνονται ανά ζεύγη μέσω της μεθόδου σύγκρισης κατανομών Harrel και Davis με την χρήση bootstrap εκτιμητών των εκατοστημορίων πρόσληψης. Τα ζεύγη των συγκρινόμενων κατανομών είναι με τέτοιο τρόπο επιλεγμένα ώστε να αξιολογούνται άμεσα τα στοιχεία διαφοροποίησης των προσεγγίσεων που αναφέρθηκαν. Τέλος, συγκρίνονται τα εκτιμώμενα ποσοστά μη συμμόρφωσης με τις διατροφικές συστάσεις (βάση Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας και European Food Safety Authority) όπως αυτά προκύπτουν αδρά και από τις διάφορες παραλλαγές του μοντέλου NCI. Αποτελέσματα- Συμπεράσματα: Το είδος της προσέγγισης που επιλέγεται για την ανάλυση ενός διατροφικού στοιχείου οδηγεί σε διαφορετικές εκτιμήσεις της κατανομής της πληθυσμιακής συνήθους πρόσληψης. Η αδρή προσέγγιση φαίνεται να είναι αξιόπιστη για την εκτίμηση της μέσης συνήθους πρόσληψης του πληθυσμού, τείνει ωστόσο να υποεκτιμά τη συνήθη πρόσληψη στα χαμηλά εκατοστημόρια και να την υπερεκτιμά στα υψηλά. Για διατροφικά στοιχεία τα οποία καταναλώνονται καθημερινά ή σχεδόν καθημερινά ενδείκνυται το ποσοτικό NCI μοντέλο. Για στοιχεία τα οποία καταναλώνονται περιστασιακά, ενδείκνυται το μοντέλο δύο μερών του NCI με συσχετισμένες ή ασυσχέτιστες ατομικές επιδράσεις. Η εισαγωγή στο μοντέλο των βοηθητικών συμμεταβλητών δεν επηρεάζει τις εκτιμήσεις των κατανομών αλλά χρησιμεύει στην εκτίμηση της συνήθους πρόσληψης πληθυσμιακών υποομάδων. Η πληροφορία του FFQ φαίνεται να παίζει στατιστικά σημαντικό ρόλο στο μοντέλο δύο μερών με ασυσχέτιστες ατομικές επιδράσεις αλλά όχι στο αντίστοιχο μοντέλο με τις συσχετισμένες ατομικές επιδράσεις. Στην περίπτωση των οσπρίων ωστόσο (89% μηδενικές ποσότητες στις ανακλήσεις) το FFQ μεταβάλλει σημαντικά στις εκτιμήσεις χωρίς ωστόσο ανάδειξη στατιστικά σημαντικής σχέσης, ίσως λόγω της μεγάλης αβεβαιότητας λόγω του ποσοστού των μηδενικών ποσοτήτων στις ανακλήσεις. Οι εκτιμήσεις για το ποσοστό των ατόμων του πληθυσμού που δεν συμμορφώνονται με τις διατροφικές συστάσεις υποεκτιμάται ή υπερεκτιμάται από την αδρή προσέγγιση. Ωστόσο, οι αντίστοιχες εκτιμήσεις που προκύπτουν από τις παραλλαγές του NCI, δεν διαφέρουν μεταξύ των παραλλαγών των μοντέλων που ενδείκνυνται στην εκάστοτε περίπτωση διατροφικού στοιχείου.Abstract Introduction: The interest for epidemiological research on diet-health relation has been considerably increased during the last few decades. The usual dietary intake estimation both on population and individual level is therefore essential. However, several traits of the dietary intake information necessitate the development and use of specialized statistical models allowing for usual dietary intake estimation with the least possible error. Aim: The primary aim of this thesis is to compare the usual dietary intake estimations produced for energy and specific food components (red meat, pulses, fruits and vegetables, sugar and confectionary, lipids, iron and vitamin C), derived naively (mean of two 24 hour dietary recalls) and via variants of the method developed by National Cancer Institute (NCI method). The secondary aim is to compare the estimated intakes with the current dietary guidelines. Essentially, the NCI method is the application of specifically designed statistical models accounting for dietary measurement error. Methodology: The dietary data as well as other personal information that was used in this thesis originate from the preliminary database of the study &quot;HYDRIA-Program and focused action for health and nutrition of the Greek population: methodology development and application and mapping&quot; which was conducted by the Hellenic Health Foundation in collaboration with the Center for disease control and prevention (ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ) of the Ministry of Health. The dietary data analysis consists of a series of NCI method&apos;s variants, followed by systematic comparison between them, including the naive/plain usual intake estimation (mean of two 24 hours dietary recalls per person) as one of the compared approaches. The NCI method&apos;s variants differ as to the way the consumption is being modeled (modeling of quantity of consumption versus modeling of both possibility and quantity of consumption), the relation between the random effects components of the model (correlated versus not correlated), the use versus not use of covariates (age, gender, education level) and the use versus not use of additional dietary information provided by a qualitative food frequency questionnaire. The estimated usual intake distributions derived by the various approaches are compared in pairs via the Harrel and Davis method for distributional comparisons with use of bootstrap estimators for the percentiles of consumption. The estimated distributions are matched in pairs, in a suitable way that enables the direct evaluation of each part that differs between the various models. Finally, the estimated percentage of non compliance with current dietary guidelines (World Health Organization and European Food Safety Authority) as derived by the plain approach and the NCI method&apos;s variants are compared. Results-Conclusions: Different approaches selected for the analysis of a dietary component can potentially lead to different estimations of the usual intake distribution of the population. The plain approach seems to be reliable when estimating the mean usual intake of a dietary component in the population. It tends however to underestimate usual intake in low percentiles of distribution of usual intake and overestimate usual intake at the higher percentiles. For daily or nearly daily consumed dietary components the NCI amount model is the recommended choice. For episodically consumed dietary components the NCI two-part model, with correlated or non correlated person specific (random) effects is recommended. The inclusion of supportive covariates in the model does not affect the estimation of the usual intake distribution of the population. The main use of these covariates is to help estimate the usual intake distribution of various subpopulations. The dietary information of the FFQ seems to lead to statistically significant changes when included in the NCI two part model with non correlated person specific effects but not when included in the NCI two part model with correlated person specific effects. However, in the case of pulses (89% zero reported consumption in the recalls), when FFQ information is included in the correlated two part model, the distribution&apos;s estimation changes considerably, especially in the extreme low and high percentiles. However, these changes are not statistically important, maybe because of the immense uncertainty that is introduced due to the zero inflated data. The non-compliance with the dietary guidelines percentage tends to be either overestimated or underestimated when the plain approach (mean of two 24 hours dietary recalls per person) is used. However, the estimated non compliance percentage in the population as derived by the NCI method&apos;s variants, do not differ between the recommended, for each dietary component, variants