Value of ultrasonography as a marker of early response to abatacept in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: results from the APPRAISE study

Objectives: To study the responsiveness of a combined power Doppler and greyscale ultrasound (PDUS) score for assessing synovitis in biologic-naïve patients with rheumatoid arthritis (RA) starting abatacept plus methotrexate (MTX). Methods: In this open-label, multicentre, single-arm study, patients with RA (MTX inadequate responders) received intravenous abatacept (∼10 mg/kg) plus MTX for 24 weeks. A composite PDUS synovitis score, developed by the Outcome Measures in Rheumatology–European League Against Rheumatism (OMERACT–EULAR)-Ultrasound Task Force, was used to evaluate individual joints. The maximal score of each joint was added into a Global OMERACT–EULAR Synovitis Score (GLOESS) for bilateral metacarpophalangeal joints (MCPs) 2–5 (primary objective). The value of GLOESS containing other joint sets was explored, along with clinical efficacy. Results: Eighty-nine patients completed the 24-week treatment period. The earliest PDUS sign of improvement in synovitis was at week 1 (mean change in GLOESS (MCPs 2–5): −0.7 (95% CIs −1.2 to −0.1)), with continuous improvement to week 24. Early improvement was observed in the component scores (power Doppler signal at week 1, synovial hyperplasia at week 2, joint effusion at week 4). Comparable changes were observed for 22 paired joints and minimal joint subsets. Mean Disease Activity Score 28 (C reactive protein) was significantly reduced from weeks 1 to 24, reaching clinical meaningful improvement (change ≥1.2) at week 8. Conclusions: In this first international prospective study, the composite PDUS score is responsive to abatacept. GLOESS demonstrated the rapid onset of action of abatacept, regardless of the number of joints examined. Ultrasound is an objective tool to monitor patients with RA under treatment. Trial registration number: NCT00767325

Etude des mécanismes pathogéniques impliquant l’immunité innée dans les spondyloarthrites

Spondyloarthritis is a frequent and severe chronic inflammatory rheumatic disease that can lead to permanent joint damage which is difficult to predict. The mechanisms underlying the breakdown between a healthy state and the onset of spondyloarthritis are insufficiently understood. The most recent data show that intestinal dysbiosis and type 3 innate immunity play a key role in the development of this disease. In order to study this rupture of tolerance induced by bacterial agents, we studied reactive arthritis, a subgroup of spondyloarthritis triggered by a specific bacterial agent. The study of the SKG mouse model of Chlamydia-induced reactive arthritis allowed us to identify that macrophages are both involved in the development of TNF, IL-17- and IL-23-mediated arthritis and in the transport of Chlamydia from the genital tract to peripheral organs. This thesis highlights that the study of animal models leads to a better understanding of the mechanisms involved in chronic inflammatory rheumatic diseases. One of the major objectives of treatments in spondyloarthritis is to improve the function of the patient. In order to facilitate the study of this parameter in small animals, we propose a new innovative approach that allows to efficiently evaluate the functional impact, by limiting human interventions, using digital connected cages.It is still difficult to discriminate patients at risk of developing the most severe forms of SpA. The future will be to better identify these patients in order to propose a personalized therapeutic approach. In view of the involvement of innate immunity in these inflammatory rheumatic diseases, we studied the interest of serum calprotectin (S100A8/A9 protein), a biomarkers excreted by monocytes and neutrophils. We show that serum calprotectin is a biomarker of activity in early spondyloarthritis, providing indirect evidence of myeloid cell involvement in this disease. However, serum calprotectin fails to identify patients at risk of structural progression. We then studied this biomarker in neutrophil anti-cytoplasm antibody (ANCA) vasculitis, a neutrophil-mediated disease. We found that increased serum calprotectin levels during remission maintenance therapy is associated with the risk of a decline in renal function suggesting the potential interest of this biomarker in the follow-up of patients with ANCA vasculitis.In addition to joint damage, cardiac damage such as aortic valve disease and myocardial injury have been described in spondyloarthritis. Through a meta-analysis, we have shown that the prevalence of valvulopathy on echocardiography in axial spondyloarthritis is comparable to healthy subjects. However, there is an alteration of certain parameters in favor of a left ventricular diastolic dysfunction. The clinical significance remains to be clarified before proposing this examination in routine. Finally, in order to improve the management of patients with spondyloarthritis, we propose in this thesis a list of variables to be collected and reported systematically after the diagnosis and during the follow-up of axial spondyloarthritisin daily practice.Les spondyloarthrites sont des rhumatismes inflammatoires chroniques fréquents et invalidants pouvant amener à des dommages articulaires définitifs difficilement prédictibles. Les mécanismes sous tendant la rupture entre un état sain et le déclenchement de la spondyloarthrite sont à ce jour insuffisamment compris. Les données les plus récentes démontrent que la dysbiose intestinale et l’immunité innée de type 3 occupent une place déterminante dans le développement de cette maladie. Afin d’apprécier cette rupture de tolérance induite par des agents bactériens, nous avons étudié l’arthrite réactionnelle, sous-groupe de spondyloarthrites déclenchées à la suite d’une infection par un agent bactérien spécifique. L’étude du modèle murin SKG d’arthrite réactionnelle induite par Chlamydia nous a permis d’identifier que les macrophages sont à la fois impliqués dans le développement de l’arthrite médiée par le TNF, IL-17 et IL-23 et dans le transport de Chlamydia du tractus génital vers des organes périphériques où l’infection peut persister. Ce travail de thèse met en lumière que l’étude des modèles animaux amène à une meilleure compréhension des mécanismes mis en jeu dans les rhumatismes inflammatoires chroniques. Un des objectifs majeurs des traitements dans la spondyloarthrite est d’améliorer la fonction du patient. Afin de faciliter l’étude de ce paramètre chez le petit animal nous proposons une nouvelle approche innovante qui permet d’évaluer efficacement le retentissement fonctionnel, en limitant les interventions humaines, grâce à des cages digitales connectées.Il est encore difficile à ce jour de discriminer les patients à risque de développer les formes les plus sévères de SpA. L’avenir sera de mieux identifier ces patients afin de proposer une approche thérapeutique personnalisée. Au vu de l’implication de l’immunité innée dans ces rhumatismes inflammatoires, nous avons étudié l’intérêt de la calprotectine sérique (protéine S100A8/A9), alarmine excrétés par les monocytes et neutrophiles. Nous montrons que la calprotectine sérique est un biomarqueur d’activité dans les spondyloarthrites débutantes, preuve indirecte de l’implication des cellules myéloïdes dans cette pathologie. Cependant la calprotectine sérique échoue à identifier les patients à risque de progression structurale. Nous avons ensuite étudié ce biomarqueur dans les vascularites à anticorps anti-cytoplasme (ANCA) des polynucléaires neutrophiles, pathologie médiée par le neutrophile. Il s’avère que l’augmentation des taux de la calprotectine sérique pendant le traitement de maintenance de la rémission est associé au risque de survenue d’un déclin de la fonction rénal suggérant l’intérêt potentiel de ce biomarqueur dans le suivi des patients atteint par une vascularite à ANCA.Outre l’atteinte articulaire, des atteintes cardiaques telles que des valvulopathies aortiques et des atteintes myocardiques sont rapportées dans les spondyloarthrites. A travers un travail de méta-analyse nous avons mis en évidence que la prévalence, en échographie trans-thoracique, des valvulopathies dans les spondyloarthrites axiales est comparable aux sujets sains. Il existe cependant une altération de certains paramètres en faveur d’une dysfonction ventriculaire gauche diastolique dont la signification clinique reste à préciser avant de proposer cet examen en routine. Enfin, en utilisant une approche fondée sur les preuves et un consensus d'experts, nous avons défini un ensemble de variables de base à collecter et à rapporter systématiquement après le diagnostic et pendant le suivi des spondyloarthrites axiales en pratique quotidienne

La calprotectine sérique est corrélée avec l’activité de la maladie dans les spondyloarthrites axiales débutantes mais ne prédit pas la progression radiographique à 2 ans : résultats de la cohorte DESIR

Objectives: To determine whether serum calprotectin levels at baseline can predict the radiographic progression in spine after 2 years in the early axSpA cohort DESIR (DEvenir des Spondyloarthrites Indifférenciées Récentes). Methods: Patients presenting with early inflammatory back pain from DESIR cohort were analyzed. axSpA patients were defined as patients who fulfilled the axial Assessment in SpondyloArthritis Society (ASAS) criteria at baseline. Calprotectin was assessed in the serum at the inclusion by enzyme-linked immunosorbent assay. Radiographic spinal progression was defined as worsening by ≥2 units of the modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (mSASSS) 2 years after the inclusion. Magnetic resonance imaging (MRI) spine and sacroiliac joint (SIJ) inflammation was graded using BERLIN and Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) score. Results: Overall, 426 had an early axSpA with a calprotectin level assessment. 211 patients had mSASSS scoring at baseline and M24 and 399 an MRI scoring at baseline. Calprotectin level was significantly higher in patients who fulfilled axSpA ASAS sacroiliitis arm than those who did not fulfill or who fulfilled ASAS HLA B27 arm without signs of sacroiliitis. Calprotectin at baseline did not predict radiographic progression at M24 (p=0.81). Calprotectin correlated at baseline with SIJ, spine MRI inflammation (Berlin score (r=0.15, p=0.003), sacroiliac (r=0.12, p=0.012) and spine (r=0.16, p=0.002) SPARCC score) and disease activity index (BASDAI (r=0.16, p=0.001), ASDAS-CRP (r=0.26, p<0.001)). Conclusions: Calprotectin is weakly correlated with disease activity but does not seem to be a helpful biomarker for predicting clinically relevant radiographic progression at 2 years follow-up in early axSpA.Objectif : Déterminer si le taux de calprotectine sérique peut prédire la progression structurale radiologique au rachis à 2 ans dans les spondyloarthrites axiales (SpAax) débutantes de la cohorte DESIR. Méthodes : La présence d’une SpAax était retenue si le patient répondait à l’inclusion aux critères de l’Assessment in SpondyloArthritis Society. La calprotectine était dosée par ELISA dans le sérum à l’inclusion. La progression radiologique au rachis était définie par une aggravation de ≥2 points du score modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal à 2 ans. L’œdème inflammatoire en imagerie par résonnance magnétique (IRM) était évalué par le score de BERLIN et de Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC). Le test de Wilcoxon était utilisé pour rechercher une différence significative entre deux groupes et la recherche de corrélation se faisait par le test de corrélation de Spearman. Résultats : 426 patients avaient une SpAax à l’inclusion, 211 patients un score de mSASSS à l’inclusion et à 2 ans et 399 patients une IRM à l’inclusion. La calprotectine à l’inclusion ne permettait pas de prédire la progression radiologique au rachis à 2 ans. Une corrélation statistiquement significative mais faible existait entre la calprotectine et les scores de Berlin (r=0,15, p=0,003), SPARCC sacro-iliaque (r=0,12, p=0,012), SPARCC rachis (r=0,16, p=0,002) ainsi qu’avec le BASDAI (r=0,16, p=0,001) et ASDAS-CRP (r=0,26, p<0,001)). Conclusion : La calprotectine est faiblement corrélée avec les scores d’activité mais ne semble pas être un biomarqueur intéressant pour prédire la progression radiologique au rachis à 2 ans dans les SpAax débutantes

Study of pathogenic pathways involving innate immunity in spondyloarthritis

Les spondyloarthrites sont des rhumatismes inflammatoires chroniques fréquents et invalidants pouvant amener à des dommages articulaires définitifs difficilement prédictibles. Les mécanismes sous tendant la rupture entre un état sain et le déclenchement de la spondyloarthrite sont à ce jour insuffisamment compris. Les données les plus récentes démontrent que la dysbiose intestinale et l’immunité innée de type 3 occupent une place déterminante dans le développement de cette maladie. Afin d’apprécier cette rupture de tolérance induite par des agents bactériens, nous avons étudié l’arthrite réactionnelle, sous-groupe de spondyloarthrites déclenchées à la suite d’une infection par un agent bactérien spécifique. L’étude du modèle murin SKG d’arthrite réactionnelle induite par Chlamydia nous a permis d’identifier que les macrophages sont à la fois impliqués dans le développement de l’arthrite médiée par le TNF, IL-17 et IL-23 et dans le transport de Chlamydia du tractus génital vers des organes périphériques où l’infection peut persister. Ce travail de thèse met en lumière que l’étude des modèles animaux amène à une meilleure compréhension des mécanismes mis en jeu dans les rhumatismes inflammatoires chroniques. Un des objectifs majeurs des traitements dans la spondyloarthrite est d’améliorer la fonction du patient. Afin de faciliter l’étude de ce paramètre chez le petit animal nous proposons une nouvelle approche innovante qui permet d’évaluer efficacement le retentissement fonctionnel, en limitant les interventions humaines, grâce à des cages digitales connectées.Il est encore difficile à ce jour de discriminer les patients à risque de développer les formes les plus sévères de SpA. L’avenir sera de mieux identifier ces patients afin de proposer une approche thérapeutique personnalisée. Au vu de l’implication de l’immunité innée dans ces rhumatismes inflammatoires, nous avons étudié l’intérêt de la calprotectine sérique (protéine S100A8/A9), alarmine excrétés par les monocytes et neutrophiles. Nous montrons que la calprotectine sérique est un biomarqueur d’activité dans les spondyloarthrites débutantes, preuve indirecte de l’implication des cellules myéloïdes dans cette pathologie. Cependant la calprotectine sérique échoue à identifier les patients à risque de progression structurale. Nous avons ensuite étudié ce biomarqueur dans les vascularites à anticorps anti-cytoplasme (ANCA) des polynucléaires neutrophiles, pathologie médiée par le neutrophile. Il s’avère que l’augmentation des taux de la calprotectine sérique pendant le traitement de maintenance de la rémission est associé au risque de survenue d’un déclin de la fonction rénal suggérant l’intérêt potentiel de ce biomarqueur dans le suivi des patients atteint par une vascularite à ANCA.Outre l’atteinte articulaire, des atteintes cardiaques telles que des valvulopathies aortiques et des atteintes myocardiques sont rapportées dans les spondyloarthrites. A travers un travail de méta-analyse nous avons mis en évidence que la prévalence, en échographie trans-thoracique, des valvulopathies dans les spondyloarthrites axiales est comparable aux sujets sains. Il existe cependant une altération de certains paramètres en faveur d’une dysfonction ventriculaire gauche diastolique dont la signification clinique reste à préciser avant de proposer cet examen en routine. Enfin, en utilisant une approche fondée sur les preuves et un consensus d'experts, nous avons défini un ensemble de variables de base à collecter et à rapporter systématiquement après le diagnostic et pendant le suivi des spondyloarthrites axiales en pratique quotidienne.Spondyloarthritis is a frequent and severe chronic inflammatory rheumatic disease that can lead to permanent joint damage which is difficult to predict. The mechanisms underlying the breakdown between a healthy state and the onset of spondyloarthritis are insufficiently understood. The most recent data show that intestinal dysbiosis and type 3 innate immunity play a key role in the development of this disease. In order to study this rupture of tolerance induced by bacterial agents, we studied reactive arthritis, a subgroup of spondyloarthritis triggered by a specific bacterial agent. The study of the SKG mouse model of Chlamydia-induced reactive arthritis allowed us to identify that macrophages are both involved in the development of TNF, IL-17- and IL-23-mediated arthritis and in the transport of Chlamydia from the genital tract to peripheral organs. This thesis highlights that the study of animal models leads to a better understanding of the mechanisms involved in chronic inflammatory rheumatic diseases. One of the major objectives of treatments in spondyloarthritis is to improve the function of the patient. In order to facilitate the study of this parameter in small animals, we propose a new innovative approach that allows to efficiently evaluate the functional impact, by limiting human interventions, using digital connected cages.It is still difficult to discriminate patients at risk of developing the most severe forms of SpA. The future will be to better identify these patients in order to propose a personalized therapeutic approach. In view of the involvement of innate immunity in these inflammatory rheumatic diseases, we studied the interest of serum calprotectin (S100A8/A9 protein), a biomarkers excreted by monocytes and neutrophils. We show that serum calprotectin is a biomarker of activity in early spondyloarthritis, providing indirect evidence of myeloid cell involvement in this disease. However, serum calprotectin fails to identify patients at risk of structural progression. We then studied this biomarker in neutrophil anti-cytoplasm antibody (ANCA) vasculitis, a neutrophil-mediated disease. We found that increased serum calprotectin levels during remission maintenance therapy is associated with the risk of a decline in renal function suggesting the potential interest of this biomarker in the follow-up of patients with ANCA vasculitis.In addition to joint damage, cardiac damage such as aortic valve disease and myocardial injury have been described in spondyloarthritis. Through a meta-analysis, we have shown that the prevalence of valvulopathy on echocardiography in axial spondyloarthritis is comparable to healthy subjects. However, there is an alteration of certain parameters in favor of a left ventricular diastolic dysfunction. The clinical significance remains to be clarified before proposing this examination in routine. Finally, in order to improve the management of patients with spondyloarthritis, we propose in this thesis a list of variables to be collected and reported systematically after the diagnosis and during the follow-up of axial spondyloarthritisin daily practice

Etude des mécanismes pathogéniques impliquant l’immunité innée dans les spondyloarthrites

Spondyloarthritis is a frequent and severe chronic inflammatory rheumatic disease that can lead to permanent joint damage which is difficult to predict. The mechanisms underlying the breakdown between a healthy state and the onset of spondyloarthritis are insufficiently understood. The most recent data show that intestinal dysbiosis and type 3 innate immunity play a key role in the development of this disease. In order to study this rupture of tolerance induced by bacterial agents, we studied reactive arthritis, a subgroup of spondyloarthritis triggered by a specific bacterial agent. The study of the SKG mouse model of Chlamydia-induced reactive arthritis allowed us to identify that macrophages are both involved in the development of TNF, IL-17- and IL-23-mediated arthritis and in the transport of Chlamydia from the genital tract to peripheral organs. This thesis highlights that the study of animal models leads to a better understanding of the mechanisms involved in chronic inflammatory rheumatic diseases. One of the major objectives of treatments in spondyloarthritis is to improve the function of the patient. In order to facilitate the study of this parameter in small animals, we propose a new innovative approach that allows to efficiently evaluate the functional impact, by limiting human interventions, using digital connected cages.It is still difficult to discriminate patients at risk of developing the most severe forms of SpA. The future will be to better identify these patients in order to propose a personalized therapeutic approach. In view of the involvement of innate immunity in these inflammatory rheumatic diseases, we studied the interest of serum calprotectin (S100A8/A9 protein), a biomarkers excreted by monocytes and neutrophils. We show that serum calprotectin is a biomarker of activity in early spondyloarthritis, providing indirect evidence of myeloid cell involvement in this disease. However, serum calprotectin fails to identify patients at risk of structural progression. We then studied this biomarker in neutrophil anti-cytoplasm antibody (ANCA) vasculitis, a neutrophil-mediated disease. We found that increased serum calprotectin levels during remission maintenance therapy is associated with the risk of a decline in renal function suggesting the potential interest of this biomarker in the follow-up of patients with ANCA vasculitis.In addition to joint damage, cardiac damage such as aortic valve disease and myocardial injury have been described in spondyloarthritis. Through a meta-analysis, we have shown that the prevalence of valvulopathy on echocardiography in axial spondyloarthritis is comparable to healthy subjects. However, there is an alteration of certain parameters in favor of a left ventricular diastolic dysfunction. The clinical significance remains to be clarified before proposing this examination in routine. Finally, in order to improve the management of patients with spondyloarthritis, we propose in this thesis a list of variables to be collected and reported systematically after the diagnosis and during the follow-up of axial spondyloarthritisin daily practice.Les spondyloarthrites sont des rhumatismes inflammatoires chroniques fréquents et invalidants pouvant amener à des dommages articulaires définitifs difficilement prédictibles. Les mécanismes sous tendant la rupture entre un état sain et le déclenchement de la spondyloarthrite sont à ce jour insuffisamment compris. Les données les plus récentes démontrent que la dysbiose intestinale et l’immunité innée de type 3 occupent une place déterminante dans le développement de cette maladie. Afin d’apprécier cette rupture de tolérance induite par des agents bactériens, nous avons étudié l’arthrite réactionnelle, sous-groupe de spondyloarthrites déclenchées à la suite d’une infection par un agent bactérien spécifique. L’étude du modèle murin SKG d’arthrite réactionnelle induite par Chlamydia nous a permis d’identifier que les macrophages sont à la fois impliqués dans le développement de l’arthrite médiée par le TNF, IL-17 et IL-23 et dans le transport de Chlamydia du tractus génital vers des organes périphériques où l’infection peut persister. Ce travail de thèse met en lumière que l’étude des modèles animaux amène à une meilleure compréhension des mécanismes mis en jeu dans les rhumatismes inflammatoires chroniques. Un des objectifs majeurs des traitements dans la spondyloarthrite est d’améliorer la fonction du patient. Afin de faciliter l’étude de ce paramètre chez le petit animal nous proposons une nouvelle approche innovante qui permet d’évaluer efficacement le retentissement fonctionnel, en limitant les interventions humaines, grâce à des cages digitales connectées.Il est encore difficile à ce jour de discriminer les patients à risque de développer les formes les plus sévères de SpA. L’avenir sera de mieux identifier ces patients afin de proposer une approche thérapeutique personnalisée. Au vu de l’implication de l’immunité innée dans ces rhumatismes inflammatoires, nous avons étudié l’intérêt de la calprotectine sérique (protéine S100A8/A9), alarmine excrétés par les monocytes et neutrophiles. Nous montrons que la calprotectine sérique est un biomarqueur d’activité dans les spondyloarthrites débutantes, preuve indirecte de l’implication des cellules myéloïdes dans cette pathologie. Cependant la calprotectine sérique échoue à identifier les patients à risque de progression structurale. Nous avons ensuite étudié ce biomarqueur dans les vascularites à anticorps anti-cytoplasme (ANCA) des polynucléaires neutrophiles, pathologie médiée par le neutrophile. Il s’avère que l’augmentation des taux de la calprotectine sérique pendant le traitement de maintenance de la rémission est associé au risque de survenue d’un déclin de la fonction rénal suggérant l’intérêt potentiel de ce biomarqueur dans le suivi des patients atteint par une vascularite à ANCA.Outre l’atteinte articulaire, des atteintes cardiaques telles que des valvulopathies aortiques et des atteintes myocardiques sont rapportées dans les spondyloarthrites. A travers un travail de méta-analyse nous avons mis en évidence que la prévalence, en échographie trans-thoracique, des valvulopathies dans les spondyloarthrites axiales est comparable aux sujets sains. Il existe cependant une altération de certains paramètres en faveur d’une dysfonction ventriculaire gauche diastolique dont la signification clinique reste à préciser avant de proposer cet examen en routine. Enfin, en utilisant une approche fondée sur les preuves et un consensus d'experts, nous avons défini un ensemble de variables de base à collecter et à rapporter systématiquement après le diagnostic et pendant le suivi des spondyloarthrites axiales en pratique quotidienne

Etude des mécanismes pathogéniques impliquant l’immunité innée dans les spondyloarthrites

Spondyloarthritis is a frequent and severe chronic inflammatory rheumatic disease that can lead to permanent joint damage which is difficult to predict. The mechanisms underlying the breakdown between a healthy state and the onset of spondyloarthritis are insufficiently understood. The most recent data show that intestinal dysbiosis and type 3 innate immunity play a key role in the development of this disease. In order to study this rupture of tolerance induced by bacterial agents, we studied reactive arthritis, a subgroup of spondyloarthritis triggered by a specific bacterial agent. The study of the SKG mouse model of Chlamydia-induced reactive arthritis allowed us to identify that macrophages are both involved in the development of TNF, IL-17- and IL-23-mediated arthritis and in the transport of Chlamydia from the genital tract to peripheral organs. This thesis highlights that the study of animal models leads to a better understanding of the mechanisms involved in chronic inflammatory rheumatic diseases. One of the major objectives of treatments in spondyloarthritis is to improve the function of the patient. In order to facilitate the study of this parameter in small animals, we propose a new innovative approach that allows to efficiently evaluate the functional impact, by limiting human interventions, using digital connected cages.It is still difficult to discriminate patients at risk of developing the most severe forms of SpA. The future will be to better identify these patients in order to propose a personalized therapeutic approach. In view of the involvement of innate immunity in these inflammatory rheumatic diseases, we studied the interest of serum calprotectin (S100A8/A9 protein), a biomarkers excreted by monocytes and neutrophils. We show that serum calprotectin is a biomarker of activity in early spondyloarthritis, providing indirect evidence of myeloid cell involvement in this disease. However, serum calprotectin fails to identify patients at risk of structural progression. We then studied this biomarker in neutrophil anti-cytoplasm antibody (ANCA) vasculitis, a neutrophil-mediated disease. We found that increased serum calprotectin levels during remission maintenance therapy is associated with the risk of a decline in renal function suggesting the potential interest of this biomarker in the follow-up of patients with ANCA vasculitis.In addition to joint damage, cardiac damage such as aortic valve disease and myocardial injury have been described in spondyloarthritis. Through a meta-analysis, we have shown that the prevalence of valvulopathy on echocardiography in axial spondyloarthritis is comparable to healthy subjects. However, there is an alteration of certain parameters in favor of a left ventricular diastolic dysfunction. The clinical significance remains to be clarified before proposing this examination in routine. Finally, in order to improve the management of patients with spondyloarthritis, we propose in this thesis a list of variables to be collected and reported systematically after the diagnosis and during the follow-up of axial spondyloarthritisin daily practice.Les spondyloarthrites sont des rhumatismes inflammatoires chroniques fréquents et invalidants pouvant amener à des dommages articulaires définitifs difficilement prédictibles. Les mécanismes sous tendant la rupture entre un état sain et le déclenchement de la spondyloarthrite sont à ce jour insuffisamment compris. Les données les plus récentes démontrent que la dysbiose intestinale et l’immunité innée de type 3 occupent une place déterminante dans le développement de cette maladie. Afin d’apprécier cette rupture de tolérance induite par des agents bactériens, nous avons étudié l’arthrite réactionnelle, sous-groupe de spondyloarthrites déclenchées à la suite d’une infection par un agent bactérien spécifique. L’étude du modèle murin SKG d’arthrite réactionnelle induite par Chlamydia nous a permis d’identifier que les macrophages sont à la fois impliqués dans le développement de l’arthrite médiée par le TNF, IL-17 et IL-23 et dans le transport de Chlamydia du tractus génital vers des organes périphériques où l’infection peut persister. Ce travail de thèse met en lumière que l’étude des modèles animaux amène à une meilleure compréhension des mécanismes mis en jeu dans les rhumatismes inflammatoires chroniques. Un des objectifs majeurs des traitements dans la spondyloarthrite est d’améliorer la fonction du patient. Afin de faciliter l’étude de ce paramètre chez le petit animal nous proposons une nouvelle approche innovante qui permet d’évaluer efficacement le retentissement fonctionnel, en limitant les interventions humaines, grâce à des cages digitales connectées.Il est encore difficile à ce jour de discriminer les patients à risque de développer les formes les plus sévères de SpA. L’avenir sera de mieux identifier ces patients afin de proposer une approche thérapeutique personnalisée. Au vu de l’implication de l’immunité innée dans ces rhumatismes inflammatoires, nous avons étudié l’intérêt de la calprotectine sérique (protéine S100A8/A9), alarmine excrétés par les monocytes et neutrophiles. Nous montrons que la calprotectine sérique est un biomarqueur d’activité dans les spondyloarthrites débutantes, preuve indirecte de l’implication des cellules myéloïdes dans cette pathologie. Cependant la calprotectine sérique échoue à identifier les patients à risque de progression structurale. Nous avons ensuite étudié ce biomarqueur dans les vascularites à anticorps anti-cytoplasme (ANCA) des polynucléaires neutrophiles, pathologie médiée par le neutrophile. Il s’avère que l’augmentation des taux de la calprotectine sérique pendant le traitement de maintenance de la rémission est associé au risque de survenue d’un déclin de la fonction rénal suggérant l’intérêt potentiel de ce biomarqueur dans le suivi des patients atteint par une vascularite à ANCA.Outre l’atteinte articulaire, des atteintes cardiaques telles que des valvulopathies aortiques et des atteintes myocardiques sont rapportées dans les spondyloarthrites. A travers un travail de méta-analyse nous avons mis en évidence que la prévalence, en échographie trans-thoracique, des valvulopathies dans les spondyloarthrites axiales est comparable aux sujets sains. Il existe cependant une altération de certains paramètres en faveur d’une dysfonction ventriculaire gauche diastolique dont la signification clinique reste à préciser avant de proposer cet examen en routine. Enfin, en utilisant une approche fondée sur les preuves et un consensus d'experts, nous avons défini un ensemble de variables de base à collecter et à rapporter systématiquement après le diagnostic et pendant le suivi des spondyloarthrites axiales en pratique quotidienne

Serum calprotectin and renal function decline in ANCA-associated vasculitides: a post hoc analysis of MAINRITSAN trial

Objective Serum calprotectin appears to be an interesting biomarker associated with renal vascular disease activity in antineutrophil cytoplasm antibody (ANCA)-associated vasculitis (AAV). The aim of this study was to assess whether serum calprotectin levels can predict decline in renal function in AAV patients receiving maintenance therapy.Methods Serum calprotectin levels were assessed at inclusion and month 6 in AAV patients, in complete remission after induction therapy, randomly assigned to rituximab or azathioprine. Renal function decline was defined as a 25% decrease in estimated glomerular filtration rate (eGFR) and a change in the eGFR category, or a decrease of 15 mL/min/1.73 m2. Relapse was defined as a Birmingham Vasculitis Activity Score &gt;0 attributable to active vasculitis.Results Seventy-six AAV were included. Serum calprotectin increased from baseline to month 6 in patients with renal function decline (7940 (−226.0, 28 691) ng/ml vs −4800 (−18 777, 3708) ng/ml; p&lt;0.001). An increase of calprotectin level was associated with a higher risk of subsequent renal function decline even after adjustment (OR 6.50 (95% CI 1.7 to 24.9) p=0.006). A significantly higher risk of relapse was observed in proteinase 3- AAV patients with an increase of serum calprotectin levels (OR 5.6 (95% CI 1.0 to 31.2), p=0.03).Conclusion An increase in serum calprotectin by month 6 compared with inclusion during remission-maintenance therapy in AAV was associated with a higher risk of renal function decline in the following 12 months.Trial registration number NCT00748644

Rheumatoid Meningitis a Rare Extra-Articular Manifestation of Rheumatoid Arthritis: Report of 6 Cases and Literature Review

Objectives. Central neurological manifestations of rheumatoid arthritis (RA) like rheumatoid meningitis (RM) are rare, little known and have a high rate of morbi-mortality. METHODS. We described six cases of RM that were directly related to RA activity after exhaustive assessment. RESULTS. They were mainly women, aged of 50 to 69. All were positive for anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and half for rheumatoid factors. RA activity, duration, and treatments were heterogeneous including oral steroids, conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) and biologic DMARDs. Symptoms were various, with acute or progressive beginning; main were: generalized or focal seizure (4/6), fever (3/6), headaches (3/6), and frontal syndrome (2/6). Imaging lesions were four leptomeningitis, one pachymeningitis, and one association of both. MRI usually showed hypersignal in various territories in T2-FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) mode, and enhancement in T1-weighted mode after gadolinium injection. All patients had lumbar puncture that found sterile cerebrospinal fluid, no neoplasic cell, elevated cell count in 5/6 cases and elevated proteins concentration in 3/6 cases. Cerebral biopsy was possible for three patients, and definitively confirmed the diagnosis of aseptic lepto- or pachymenintis, excluding vasculitis and lymphoma. Different treatments were used like intravenous high dose steroids, immunoglobulins or biologic DMARDs, with variable clinical and imaging outcome: one death, one complete recovery, and four recoveries with sequelae. Conclusions. Clinical symptoms, imaging, lumbar puncture, and serological studies are often nonspecific, only histologic examination can confirm the diagnosis of RM. Any central neurological manifestation in RA patients, even in quiescent and ancient RA, should warn the physician

Serum calprotectin is increased in early axial spondyloarthritis with sacroiliitis and objective signs of inflammation: Results from the DESIR cohort

International audienceNo abstract availabl