Estudio de los mecanismo etiopatogénicos en un caso familiar de síndrome Cornelia de Lange.

El síndrome Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno del desarrollo hereditario que cursa con: facies característica, retraso del crecimiento y psicomotor, discapacidad intelectual, malformaciones de las extremidades sobre todo superiores y afectación multisistémica. En la actualidad se conocen cinco genes implicados en la patogenia de la enfermedad, que codifican proteínas del complejo de cohesinas: NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, y HDAC8, aunque alrededor del 80 % de los pacientes tienen el gen NIPBL afectado. En este trabajo se describe un caso familiar de SCdL con una madre y una hija afectadas, con fenotipo leve, y mutación missense: c.7553 A>G (p-Asp2518 Gly), en el exón 44 del gen NIPBL. La ampliación del estudio genético al resto de la familia localiza dos tíos con la misma mutación pero sin clínica aparente. Los estudios bioinformáticos de predicción de patogenicidad “Predict SNP”, de afectación de la zona HEAT-repeat y de reconocimiento de SNIPs, parecen reforzar la patogenicidad de la mutación encontrada. Por otro lado, los estudios de pirosecuenciación muestran un patrón de distribución de la mutación en la paciente, la madre y los tíos afectos, compatible con un mosaicismo somático. Se plantean dos grandes cuestiones: ¿Es la mutación p-Asp2518 Gly la causal del síndrome? e independientemente de esta ¿Cómo puede la madre y la hija tener la misma mutación en mosaicismo somático con un patrón de distribución similar por tejidos

ESTUDIO DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO EN PACIENTES CON DEFICIENCIA DE PACS1

El Síndrome de Schuurs-Hoeijmakers o deficiencia de PACS1 es un trastorno genético del desarrollo de afectación multisistémica, caracterizado por un amplio espectro de hallazgos físicos, cognitivos y de comportamiento. Se calcula que en el año 2022 hay solamente 62 casos notificados, en diversos países occidentales. Este síndrome se produce por la mutación puntual por sustitución del gen PACS1 (c.607C>T), la cual es de novo en todos los casos. El objetivo general del trabajo ha sido valorar el estado funcional del sistema nervioso periférico y autónomo en un paciente con PACS1. Previamente, se identificó un paciente con dicha mutación, respecto a un individuo control sano. Los estudios mediante electroneurografía motora y sensitiva no han detectado alteraciones del sistema nervioso somático a nivel distal, ni proximal, por lo que no se evidencia disfunción de la fibra gruesa mielínica motora y/o sensitiva. Sin embargo, el estudio del sistema nervioso autónomo mediante la prueba cuantitativa del reflejo axonal de las glándulas sudoríparas o test sudomotor, muestra una alteración a nivel de las glándulas sudoríparas, que abre la posibilidad de disfunción de la fibra fina amielínica autonómica, sobre todo a partir de la primera década de la vida. De todos modos, estas alteraciones podrían ser explicadas por diversas causas tales como la presencia de lesiones posganglionares, la oclusión del conducto de la glándula sudorípara e incluso el daño o ausencia de la propia glándula. Además un gran inconveniente de este tipo de estudios neurofisiológicos es la incapacidad de determinar el nivel preciso de la lesión, por lo que, deberán realizarse nuevos estudios.<br /

Uso de internet por los estudiantes erasmus de la facultad de medicina de la universidad de zaragoza

La Declaración de Bolonia (1999) y el Comunicado de Praga (2001) abren las puertas a un futuro espacio universitario común europeo. Su puesta en marcha obliga a profundos cambios en el fondo y en la forma de concebir la docencia. Todos los estudiantes universitarios europeos deben adquirir habilidades comparables, incluyendo el manejo de las Nuevas Tecnologías de la Información y la Comunicación (NTIC). El objetivo es facilitar la movilidad de docentes y discentes entre las distintas universidades europeas. En este sentido, los alumnos del programa de intercambio ERASMUS son una avanzadilla de lo que ha de venir y un buen modelo de estudio, para comparar las diferencias existentes entre los estudiantes de las universidades europeas. En este trabajo se han perseguido dos objetivos. El primero conocer las disponibilidades, el uso y las actitudes de las NTIC, de los estudiantes ERASMUS de medicina de la Universidad de Zaragoza: El segundo comparar esta información con la del resto de los estudiantes de medicina. Recientemente, esta facultad ha puesto en marcha un nuevo plan de estudios, en el que se ha realizado un esfuerzo importante por introducir y potenciar las NTIC. Se trata de un estudio transversal realizado en el primer cuatrimestre del segundo curso de la licenciatura de medicina. Los alumnos fueron invitados a rellenar un cuestionario siguiendo las bases del proyecto SEUSISS (Survey of European Universities Skills in ICT of Students and Staff) (SEUSISS), que valora el aprendizaje de los estudiantes en las nuevas tecnologías. De esta forma, se ha podido obtener información sobre las diferencias entre los estudiantes ERASMUS y los de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza. Este conocimiento ha de servir para mejorar y trabajar en el gran proyecto de convergencia universitaria europea que la Declaración de Bolonia ha puesto en marcha.Eje: Educación universitaria: Experiencias uso NTICRed de Universidades con Carreras en Informática (RedUNCI

Uso de internet por los estudiantes erasmus de la facultad de medicina de la universidad de zaragoza

La Declaración de Bolonia (1999) y el Comunicado de Praga (2001) abren las puertas a un futuro espacio universitario común europeo. Su puesta en marcha obliga a profundos cambios en el fondo y en la forma de concebir la docencia. Todos los estudiantes universitarios europeos deben adquirir habilidades comparables, incluyendo el manejo de las Nuevas Tecnologías de la Información y la Comunicación (NTIC). El objetivo es facilitar la movilidad de docentes y discentes entre las distintas universidades europeas. En este sentido, los alumnos del programa de intercambio ERASMUS son una avanzadilla de lo que ha de venir y un buen modelo de estudio, para comparar las diferencias existentes entre los estudiantes de las universidades europeas. En este trabajo se han perseguido dos objetivos. El primero conocer las disponibilidades, el uso y las actitudes de las NTIC, de los estudiantes ERASMUS de medicina de la Universidad de Zaragoza: El segundo comparar esta información con la del resto de los estudiantes de medicina. Recientemente, esta facultad ha puesto en marcha un nuevo plan de estudios, en el que se ha realizado un esfuerzo importante por introducir y potenciar las NTIC. Se trata de un estudio transversal realizado en el primer cuatrimestre del segundo curso de la licenciatura de medicina. Los alumnos fueron invitados a rellenar un cuestionario siguiendo las bases del proyecto SEUSISS (Survey of European Universities Skills in ICT of Students and Staff) (SEUSISS), que valora el aprendizaje de los estudiantes en las nuevas tecnologías. De esta forma, se ha podido obtener información sobre las diferencias entre los estudiantes ERASMUS y los de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza. Este conocimiento ha de servir para mejorar y trabajar en el gran proyecto de convergencia universitaria europea que la Declaración de Bolonia ha puesto en marcha.Eje: Educación universitaria: Experiencias uso NTICRed de Universidades con Carreras en Informática (RedUNCI

Selection on Visual Opsin Genes in Diurnal Neotropical Frogs and Loss of the SWS2 Opsin in Poison Frogs

Amphibians are ideal for studying visual system evolution because their biphasic (aquatic and terrestrial) life history and ecological diversity expose them to a broad range of visual conditions. Here, we evaluate signatures of selection on visual opsin genes across Neotropical anurans and focus on three diurnal clades that are well-known for the concurrence of conspicuous colors and chemical defense (i.e., aposematism): poison frogs (Dendrobatidae), Harlequin toads (Bufonidae: Atelopus), and pumpkin toadlets (Brachycephalidae: Brachycephalus). We found evidence of positive selection on 44 amino acid sites in LWS, SWS1, SWS2, and RH1 opsin genes, of which one in LWS and two in RH1 have been previously identified as spectral tuning sites in other vertebrates. Given that anurans have mostly nocturnal habits, the patterns of selection revealed new sites that might be important in spectral tuning for frogs, potentially for adaptation to diurnal habits and for color-based intraspecific communication. Furthermore, we provide evidence that SWS2, normally expressed in rod cells in frogs and some salamanders, has likely been lost in the ancestor of Dendrobatidae, suggesting that under low-light levels, dendrobatids have inferior wavelength discrimination compared to other frogs. This loss might follow the origin of diurnal activity in dendrobatids and could have implications for their behavior. Our analyses show that assessments of opsin diversification in across taxa could expand our understanding of the role of sensory system evolution in ecological adaptation.</p

Delineation of phenotypes and genotypes related to cohesin structural protein RAD21

RAD21 encodes a key component of the cohesin complex, and variants in RAD21 have been associated with Cornelia de Lange Syndrome (CdLS). Limited information on phenotypes attributable to RAD21 variants and genotype–phenotype relationships is currently published. We gathered a series of 49 individuals from 33 families with RAD21 alterations [24 different intragenic sequence variants (2 recurrent), 7 unique microdeletions], including 24 hitherto unpublished cases. We evaluated consequences of 12 intragenic variants by protein modelling and molecular dynamic studies. Full clinical information was available for 29 individuals. Their phenotype is an attenuated CdLS phenotype compared to that caused by variants in NIPBL or SMC1A for facial morphology, limb anomalies, and especially for cognition and behavior. In the 20 individuals with limited clinical information, additional phenotypes include Mungan syndrome (in patients with biallelic variants) and holoprosencephaly, with or without CdLS characteristics. We describe several additional cases with phenotypes including sclerocornea, in which involvement of the RAD21 variant is uncertain. Variants were frequently familial, and genotype–phenotype analyses demonstrated striking interfamilial and intrafamilial variability. Careful phenotyping is essential in interpreting consequences of RAD21 variants, and protein modeling and dynamics can be helpful in determining pathogenicity. The current study should be helpful when counseling families with a RAD21 variation.Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities/State Research Agency RTC-2017-6494-1 and RTI2018-094434-B-I00 (MCIU/AEI/FEDER, UE) as well as funds from the European JPIAMR-VRI network “CONNECT” to PG-

Genomic analyses in Cornelia de Lange Syndrome and related diagnoses: Novel candidate genes, <scp>genotype–phenotype</scp> correlations and common mechanisms

Cornelia de Lange Syndrome (CdLS) is a rare, dominantly inherited multisystem developmental disorder characterized by highly variable manifestations of growth and developmental delays, upper limb involvement, hypertrichosis, cardiac, gastrointestinal, craniofacial, and other systemic features. Pathogenic variants in genes encoding cohesin complex structural subunits and regulatory proteins (NIPBL, SMC1A, SMC3, HDAC8, and RAD21) are the major pathogenic contributors to CdLS. Heterozygous or hemizygous variants in the genes encoding these five proteins have been found to be contributory to CdLS, with variants in NIPBL accounting for the majority (&gt;60%) of cases, and the only gene identified to date that results in the severe or classic form of CdLS when mutated. Pathogenic variants in cohesin genes other than NIPBL tend to result in a less severe phenotype. Causative variants in additional genes, such as ANKRD11, EP300, AFF4, TAF1, and BRD4, can cause a CdLS‐like phenotype. The common role that these genes, and others, play as critical regulators of developmental transcriptional control has led to the conditions they cause being referred to as disorders of transcriptional regulation (or “DTRs”). Here, we report the results of a comprehensive molecular analysis in a cohort of 716 probands with typical and atypical CdLS in order to delineate the genetic contribution of causative variants in cohesin complex genes as well as novel candidate genes, genotype–phenotype correlations, and the utility of genome sequencing in understanding the mutational landscape in this population

CIBERER : Spanish national network for research on rare diseases: A highly productive collaborative initiative

Altres ajuts: Instituto de Salud Carlos III (ISCIII); Ministerio de Ciencia e Innovación.CIBER (Center for Biomedical Network Research; Centro de Investigación Biomédica En Red) is a public national consortium created in 2006 under the umbrella of the Spanish National Institute of Health Carlos III (ISCIII). This innovative research structure comprises 11 different specific areas dedicated to the main public health priorities in the National Health System. CIBERER, the thematic area of CIBER focused on rare diseases (RDs) currently consists of 75 research groups belonging to universities, research centers, and hospitals of the entire country. CIBERER's mission is to be a center prioritizing and favoring collaboration and cooperation between biomedical and clinical research groups, with special emphasis on the aspects of genetic, molecular, biochemical, and cellular research of RDs. This research is the basis for providing new tools for the diagnosis and therapy of low-prevalence diseases, in line with the International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC) objectives, thus favoring translational research between the scientific environment of the laboratory and the clinical setting of health centers. In this article, we intend to review CIBERER's 15-year journey and summarize the main results obtained in terms of internationalization, scientific production, contributions toward the discovery of new therapies and novel genes associated to diseases, cooperation with patients' associations and many other topics related to RD research