Evidence for Integrin – Venus Kinase Receptor 1 Alliance in the Ovary of Schistosoma mansoni Females Controlling Cell Survival

Parasites of the genus Schistosoma cause schistosomiasis, a life-threatening infectious disease for humans and animals worldwide. Among the remarkable biological features of schistosomes is the differentiation of the female gonads which is controlled by pairing with the male and a prerequisite for egg production. Eggs, however, are not only important for the maintenance of the life-cycle; they also cause the pathological consequences of schistosomiasis. Part of the eggs gets trapped in host tissues such as liver and spleen and trigger inflammatory processes, finally leading to liver cirrhosis. Research activities of the last decade have indicated that different families of cellular and receptor-type kinases but also integrins contribute to the control of mitogenic activity and differentiation the female goands. In this context an unusual class of receptor tyrosine kinases (RTKs) has been identified, the venus kinase receptors (SmVKRs). By biochemical and molecular approaches we demonstrate that SmVKR1 activation can be achieved by cooperation with a signaling complex consisting of the beta integrin receptor Smß-Int1 and the bridging molecules SmILK, SmPINCH, SmNck2. Besides unravelling a novel way of SmVKR1 activation, we provide evidence that this complex controls the differentiation status of oocytes by regulating cell death-associated processes

Les récepteurs venus kinase (VKRs) de schistosoma mansoni : étude des voies de signalisation de SmVKR1 et rôle de la protéine adaptatrice SmShb

Schistosomiasis is a parasitic disease caused by trematode flatworm species belonging to the genus Schistosoma. Responsible for about 300,000 deaths per year, the disease is mainly due to the high fertility of the worms and to encystment of eggs in host tissues. In order to fight against schistosomiasis, a single drug (Praziquantel) is efficient and massively distributed in endemic areas. To deal with the emergence of resistance to Praziquantel, one alternative is to consider the design of molecules that target parasite reproduction.Venus Kinase Receptors (VKRs) constitute an invertebrate Receptor Tyrosine Kinase (RTK) family initially discovered in the parasite Schistosoma mansoni. VKRs are atypical RTKs formed by an extracellular Venus Fly Trap (VFT) ligand binding domain associated via a transmembrane domain with an intracellular tyrosine kinase (TK) domain. Two VKRs are expressed in S. mansoni: SmVKR1 and SmVKR2. They both activate Erk, Akt and JNK signaling pathways and act on the parasite reproduction.As they are absent from the human genome and as they have potential roles in the modulation of reproductive processes and development of parasites, SmVKRs appear as attractive targets to fight schistosomiasis.The first part of my thesis work sets known data concerning the role of RTKs in schistosome reproduction. Here, we show that the catalytic domains are conserved across various RTKs and we open the perspective to design drugs which could inhibit several RTKs at the same time to control egg laying by schistosomes.The second part of my work describes the importance of using an alternative strategy of inhibiting downstream partners of RTKs. By screening a kinase inhibitor library, we defined the Akt pathway components as potential targets to fight schistosomiasis. Nanomolar doses of Akt inhibitors can inhibit schistosome pairing and egg laying.In the last part, we present the specific interaction of the adaptor protein SmShb with the phosphorylated form of SmVKR1. This binding occurs between the SH2 domain of SmShb and a phosphotyrosine residue (pY979) located in the juxtamembrane region of the receptor. That interaction leads to the phosphorylation of SmShb and promotes the signal of SmVKR1 towards a JNK pathway. In situ hybridization experiments highlighted that SmShb and Smvkr1 transcripts were both located in mature oocytes and testes of adult worms. RNA interference experiments using double-stranded RNA targeting SmShb led to an accumulation of mature sperm in testes of male worms. Finally, a yeast three hybrid screening, using SmShb phosphorylated by SmVKR1 as prey, allowed us to identify various protein partners. Taking advantage of previous results, we focused on two partners and confirmed their interaction with SmShb. 1) RhoU GTPase which has potential functions in JNK signalling and cytoskeleton dynamic. 2) The dynein light chain TcTex-1, with potential role in sperm motility. Altogether, this results argue for a potential role of SmShb in the regulation of the SmVKR1 activity by forming a multiprotein complex including proteins with various roles in cytoskeleton reorganization.La schistosomiase est une parasitose causée par un ver plat trématode du genre Schistosoma. Cette pathologie, responsable de près de 300 000 décès par an, est essentiellement due à la forte fécondité des vers et à l’accumulation des œufs dans les tissus de l’hôte. Pour lutter contre la pathologie, un seul traitement efficace, le Praziquantel, est utilisé en masse dans les régions endémiques. Afin de parer à l’apparition de résistances au Praziquantel, le développement de molécules régulant la ponte du parasite fait partie des solutions alternatives envisagées.Les récepteurs Venus Kinase (VKRs) forment une famille de récepteurs tyrosine kinase (RTKs) spécifique des invertébrés découverte au laboratoire chez le parasite Schistosoma mansoni. Les VKRs possèdent une structure atypique associant un domaine extracellulaire de fixation au ligand de type Venus Flytrap (VFT) associé à un domaine Tyrosine Kinase (TK) intracellulaire. Deux VKRs sont exprimés chez S. mansoni : SmVKR1 et SmVKR2. Ces deux récepteurs activent les voies de signalisation ERK, Akt et JNK et jouent un rôle dans la reproduction du parasite.Du fait de leur absence dans le génome de l’Homme, et de leur rôle potentiel dans la modulation de la reproduction et du développement des parasites, les SmVKRs constituent des cibles intéressantes pour lutter contre la schistosomiase.La première partie de mon travail de thèse expose les données acquises quant au rôle des RTKs dans la régulation de la reproduction des schistosomes. Nous avons pu montrer que la conservation des domaines catalytiques des différents RTKs ouvre la voie à l’élaboration de molécules pouvant inhiber simultanément plusieurs RTKs de schistosomes afin de lutter contre la schistosomiase en agissant sur la ponte du parasite.La seconde partie de mon travail met en évidence qu’en plus d’agir directement sur l’activité des RTKs, il est possible d’inhiber les voies qu’ils activent. En effet, un criblage d’inhibiteurs de protéines kinases a permis d’identifier les composants de la voie Akt comme cibles potentielles pour lutter contre la schistosomiase : des doses très faibles (de l’ordre du nM) de certains inhibiteurs d’Akt sont capables d’inhiber l’appariement des schistosomes et la ponte.Dans la dernière partie, nous montrons que la protéine adaptatrice SmShb interagit spécifiquement avec SmVKR1 phosphorylé. Cette interaction se fait par la liaison du domaine SH2 de SmShb sur une Tyrosine phosphorylée spécifique, située dans la région juxtamembranaire du récepteur (pY979). La formation de ce complexe induit la phosphorylation de SmShb et dirige le signal de SmVKR1 spécifiquement vers la voie JNK. Des expériences d’hybridation in situ ont mis en évidence une colocalisation des transcrits de SmShb avec ceux de Smvkr1 au niveau des organes reproducteurs des vers adultes, notamment au niveau des ovocytes matures et des testicules. Le knock-down de SmShb par ARN interférence conduit à une accumulation de spermatozoïdes dans les testicules des vers mâles. Parallèlement, un criblage par la technique du triple hybride, en utilisant SmShb phosphorylé par SmVKR1 comme appât, a permis l’identification de diverses protéines partenaires de SmShb. En raison des résultats précédents, notre attention s’est portée sur deux protéines partenaires pour lesquelles l’interaction avec SmShb a été confirmée. 1) La GTPase RhoU, qui possède des fonctions potentielles dans la signalisation JNK et sur la dynamique du cytosquelette. 2) Une chaine légère de la dynéine TcTex-1 possédant un rôle potentiel dans la motilité des spermatozoïdes. L’ensemble de ces résultats suggère un rôle de SmShb dans la régulation de l’activité de SmVKR1 en permettant la formation d’un complexe multi-protéique incluant des protéines impliquées dans l’organisation du cytosquelette

Advantages and limitations of virtual reality for balance assessment and rehabilitation

International audienceVirtual reality (VR) is now commonly used in many domains because of its ability to provide a standardized, reproducible and controllable environment. In balance assessment, it can be used to control stimuli presented to patients and thus accurately evaluate their progression or compare them to different populations in standardized situations. In balance rehabilitation, VR allows the creation of new generation tools and at the same time the means to assess the efficiency of each parameter of these tools in order to optimize them. Moreover, with the development of low-cost devices, this rehabilitation can be continued at home, making access to these tools much easier, in addition to their entertaining and thus motivating properties. Nevertheless, and even more with low-cost systems, VR has limits that can alter the results of the studies that use it: the latency of the system (the delay cumulated on each step of the process from data acquisition on the patients to multimodal outputs); and distance perception, which tends to be underestimated in VR. After having described why VR is an essential tool for balance assessment and rehabilitation and illustrated this statement with a case study, this review discusses the previous works in the domain with regards to the technological limits of V

Étude comparée de deux politiques sociales en Allemagne, en France, aux Pays-Bas, au Royaume-Uni et en Suède. Les dispositifs de réconciliation entre vie familiale et vie professionelle et les dispositifs en faveur des familles monoparentales:Rapport pour l'Assemblée nationale, Comité de contrôle et d’évaluation des politiques publiques

L’objet de ce rapport est de comparer pour cinq pays européens, l’Allemagne, la France, les Pays-Bas, le Royaume-Uni et la Suède, deux catégories de politiques publiques en direction des familles : d’une part, les dispositifs facilitant l’articulation entre vie familiale et vie professionnelle des parents actifs et, d’autre part, les aides sociales et les politiques d’insertion dans l’emploi ciblées sur les parents isolés (...)

Étude comparée de deux politiques sociales en Allemagne, en France, aux Pays-Bas, au Royaume-Uni et en Suède. Les dispositifs de réconciliation entre vie familiale et vie professionelle et les dispositifs en faveur des familles monoparentales:Rapport pour l'Assemblée nationale, Comité de contrôle et d’évaluation des politiques publiques

L’objet de ce rapport est de comparer pour cinq pays européens, l’Allemagne, la France, les Pays-Bas, le Royaume-Uni et la Suède, deux catégories de politiques publiques en direction des familles : d’une part, les dispositifs facilitant l’articulation entre vie familiale et vie professionnelle des parents actifs et, d’autre part, les aides sociales et les politiques d’insertion dans l’emploi ciblées sur les parents isolés (...)

Etude comparée des politiques d’articulation entre vie familiale et vie professionnelle et des politiques envers les familles monoparentales en Allemagne, en France, aux Pays-Bas, en Suède et au Royaume-Uni:Rapport d'information sur l'évaluation de la performance des politiques sociales en Europe

L'objet de ce rapport est de comparer pour cinq pays européens, l'Allemagne, la France, les Pays-Bas, le Royaume-Uni et la Suède, deux catégories de politiques publiques en direction des familles: d'une part les dispositifs facilitant l'articulation entre vie familiale et vie professionnelle des parents actifs et d'autre part les aides sociales et les politiques d'insertion dans l'emploi ciblées sur les parents isolés. Cette étude exige de comprendre les liens complexes qui existent entre la formation de famille (mariages, divorces, séparations, naissances etc.) et les parcours professionnels des individus. Elle se poste nécessairement dans une perspective sexuée dans la mesure où l'organisation sociale et économique des pays étudiés repose toujours sur une division du travail: les femmes se concentrent sur le travail domestique et familial et les hommes sur le marché du travail. Depuis les années 1960, cet ordre sexué a été bousculé par l'entrée massive des femmes dans le salariat, et l'investissement des hommes dans la sphère familiale n'a pas été suffisant pour compenser les bouleversements sociaux et économiques. La formation de la famille s'est recomposée via l'arbitrage entre désir d'enfant et volonté des femmes de faire carrière. Les deux types de décisions entretiennent des liens étroits. Depuis quelques décennies, les pays dans lesquels les femmes sont les plus actives sont aussi ceux qui ont une démographie dynamique. Cette tendance est due notamment à l'instauration d'un environnement favorable à l'articulation entre vie familiale et vie professionnelle, les Européens choisissant l'emploi plutôt que la maternité en cas de dilemme. Par ailleurs, la modification des comportements matrimoniaux, avec la montée en charge du divorce et des situations de monoparentalité, a amené les pouvoirs publics à s'adapter plus ou moins bien à des nouvelles situations, sources de précarité et de pauvreté, et qui fragilisent les enfants concernés par ces formes familiales. Face à ces nouveaux défis, les pays ont réagit différemment en proposant des mesures d'aide à la conciliation et de soutien aux parents isolés en lien avec les normes sociales autour de la position respective des femmes et des hommes et les principes fondateurs de leur Etat social

Rapport d'information sur l'évaluation de la performance des politiques sociales en Europe

L'objet de ce rapport est de comparer pour cinq pays européens, l'Allemagne, la France, les Pays-Bas, le Royaume-Uni et la Suède, deux catégories de politiques publiques en direction des familles: d'une part les dispositifs facilitant l'articulation entre vie familiale et vie professionnelle des parents actifs et d'autre part les aides sociales et les politiques d'insertion dans l'emploi ciblées sur les parents isolés. Cette étude exige de comprendre les liens complexes qui existent entre la formation de famille (mariages, divorces, séparations, naissances etc.) et les parcours professionnels des individus. Elle se poste nécessairement dans une perspective sexuée dans la mesure où l'organisation sociale et économique des pays étudiés repose toujours sur une division du travail: les femmes se concentrent sur le travail domestique et familial et les hommes sur le marché du travail. Depuis les années 1960, cet ordre sexué a été bousculé par l'entrée massive des femmes dans le salariat, et l'investissement des hommes dans la sphère familiale n'a pas été suffisant pour compenser les bouleversements sociaux et économiques. La formation de la famille s'est recomposée via l'arbitrage entre désir d'enfant et volonté des femmes de faire carrière. Les deux types de décisions entretiennent des liens étroits. Depuis quelques décennies, les pays dans lesquels les femmes sont les plus actives sont aussi ceux qui ont une démographie dynamique. Cette tendance est due notamment à l'instauration d'un environnement favorable à l'articulation entre vie familiale et vie professionnelle, les Européens choisissant l'emploi plutôt que la maternité en cas de dilemme. Par ailleurs, la modification des comportements matrimoniaux, avec la montée en charge du divorce et des situations de monoparentalité, a amené les pouvoirs publics à s'adapter plus ou moins bien à des nouvelles situations, sources de précarité et de pauvreté, et qui fragilisent les enfants concernés par ces formes familiales. Face à ces nouveaux défis, les pays ont réagit différemment en proposant des mesures d'aide à la conciliation et de soutien aux parents isolés en lien avec les normes sociales autour de la position respective des femmes et des hommes et les principes fondateurs de leur Etat social

Chapter Métiers, effort and catches of a Mediterranean small-scale coastal fishery: the case of the gulf of Lion Marine Natural Parc

In the context of current fisheries crisis, this study aimed describing the characteristics of the artisanal fisheries in the Gulf of Lion Marine Natural Park located north-western Mediterranean. Catch Per Unit Effort and fishing effort were described on a spatio-temporal scale. Data were collected through questionnaires to fishers at landing sites for a one-year between 2019 and 2020. The most frequently used métiers were the hake gillnet and the sparids trammel net and gillnet, targeting two predominant species: hake (Merluccius merluccius) and gilthead seabream (Sparus aurata)

Inhibition of bone turnover by milk intake in postmenopausal women

Increased postmenopausal bone turnover leads to bone loss and fragility fracture risk. In the absence of osteoporosis, risk preventive measures, particularly those modifying nutritional lifestyle, are appropriate. We tested the hypothesis that milk supplementation affects bone turnover related to biochemical markers in a direction that, in the long term, may be expected to reduce postmenopausal bone loss. Thirty healthy postmenopausal women aged 59·3 (sd 3·3) years were enrolled in a prospective crossover trial of 16 weeks. After a 4-week period of adaptation with diet providing 600mg calcium plus 300mg ingested as 250ml semi-skimmed milk, participants were maintained during 6 weeks under the same 600mg calcium diet and randomized to receive either 500ml semi-skimmed milk, thus providing a total of 1200mg calcium, or no milk supplement. In the next 6 weeks they were switched to the alternative regimen. At the end of the each period, i.e. after 4, 10 and 16 weeks, blood and urinary samples were collected. The changes in blood variables between the periods of 6 weeks without and with milk supplementation were: for parathyroid hormone, −3·2pg/ml (P=0·0054); for crosslinked telopeptide of type I collagen, −624pg/ml (P<0·0001); for propeptide of type I procollagen, −5·5ng/ml (P=0·0092); for osteocalcin, −2·8ng/ml (P=0·0014). In conclusion, a 6-week period of milk supplementation induced a decrease in several biochemical variables compatible with diminished bone turnover mediated by reduction in parathyroid hormone secretion. This nutritional approach to postmenopausal alteration in bone metabolism may be a valuable measure in the primary prevention of osteoporosi