Mathematical modelling for development, scale-up and optimization of a process of lyophilisation

Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018A liofilização é um processo importante na indústria farmacêutica, pois permite a conservação e estabilização de fármacos instáveis em meio líquido. O processo já é conhecido pela Humanidade desde os tempos pré-históricos, mas só na história recente se descobriu as vantagens deste processo, e atualmente é um dos processos mais usados na indústria farmacêutica, sendo que os produtos liofilizados (tanto farmacêuticos como alimentares) geram mais de 16 mil milhões de dólares por ano, valor este comparável à comercialização de equipamentos e serviços de liofilização. O processo já é tão usado, que em 2011, 41% dos novos medicamentos injetáveis eram liofilizados, sendo que em 1998 essa percentagem correspondia apenas a 11.9%. O processo de liofilização é normalmente feito em batch e é realizado dentro de frascos que estão inseridos dentro de um liofilizador sendo este processo dividido em cinco passos, começando pelo passo de congelamento, passando a secagem primária, a secagem secundária, o empacotamento e o armazenamento do produto. Durante o passo de congelamento, o produto em estado líquido que se encontra dentro de frascos é congelado até atingir temperaturas a rondar os -40 C. Este passo é essencial de forma a determinar a estrutura cristalina do gelo, que irá determinar se o produto poderá ser seco de todo e em que condições é que a secagem terá de ser feita. O passo seguinte é a secagem primária, sendo o passo mais longo do processo e é quando ocorre a sublimação do gelo (transição diretamente do estado sólido para o estado gasoso). De modo a isso acontecer, a pressão dentro da câmara de liofilização é diminuída até valores abaixo dos 130 Pa e a temperatura da prateleira onde os frascos estão colocados é aumentada, de modo a aumentar a força motriz para o processo ocorrer, sendo este governado pela transferência de calor para a frente de sublimação e pelo transporte de vapor de água através do produto seco. Durante o processo é necessário garantir que a temperatura do produto não ultrapassa a temperatura de colapso do produto, pois acima dessa temperatura, o produto perde a sua integridade física, não podendo ser comercializado. Após isso ocorre a secagem secundária, onde se dá a desorpção da água que está adsorvida ao produto quando a temperatura da prateleira é aumentada de novo, desta vez para temperaturas entre os 25 e 50 C, durante várias horas de modo a quebrar as ligações entre a água e o produto. Depois da última secagem, o frasco onde se encontra o produto é tapado, sendo que este tem de ser impermeável tanto a água como ao oxigénio. Após todos os frascos estarem tapados, estes são armazenados, e podem durar 100 ou até 1000 vezes mais tempo do que produtos fabricados usando processos convencionais de secagem. Todo o processo de liofilização acontece dentro de liofilizadores, que estão disponíveis na escala laboratorial, piloto e industrial. O equipamento é constituído por várias partes, sendo elas o sistema de computador, o sistema de instrumentação, o sistema de vácuo, o sistema de refrigeração e a câmara do produto onde ocorre a liofilização. A indústria gasta milhões de dólares por ano no desenvolvimento de processos industriais. De modo a reduzir tempo e custos no desenvolvimento, a indústria farmacêutica está a começar a usar modelos. Neste trabalho resumem-se e comparam-se alguns dos modelos conhecidos na literatura para os três principais passos da liofilização, e os softwares disponíveis que usam os modelos referidos anteriormente. Há três tipo principais de modelos descritos na literatura, os modelo de uma dimensão em estado estacionário, os modelos dinâmicos de uma dimensão e os modelos dinâmicos de duas dimensões. O modelo de uma dimensão em estado estacionário só está disponível para a secagem primária, sendo este um modelo simples e capaz de prever as variáveis-chave da secagem primária, mas devido a essa simplicidade não é capaz de simular o comportamento dinâmico de um processo de liofilização, especialmente a variação de temperatura da prateleira. Modelos dinâmicos de uma dimensão estão disponíveis para a secagem primária e secundária e sendo modelos mais complexos, conseguem descrever o comportamento dinâmico do processo, mas este aumento na complexidade do modelo também aumenta a dificuldade em implementa-lo. No caso dos modelos dinâmicos de duas dimensões, estão descritos na literatura para o passo de congelamento, e para a secagem primária e secundária. Ao adicionar uma segunda dimensão ao modelo, permite descrever melhor as variações que ocorrem durante o processo, mas este tipo de modelos é de uma maior complexidade mais difíceis de implementar. Há poucos softwares disponíveis que usem as equações dos modelos referidos anteriormente, sendo que para o passo de congelamento, não existe nenhum software disponível. Usando o modelo de uma dimensão em estado estacionário, existem dois softwares disponíveis, o LyoModelling Calculator e o LyoCalculator, conseguindo prever variáveis como temperatura do produto e duração do processo para a secagem primária. A Process Systems Enterprise tem um modelo implementado em gPROMS usando a abordagem do modelo dinâmico de uma dimensão, que é capaz de prever e otimizar a secagem primária e a secagem secundária. Usando a abordagem mais complicada, os modelos dinâmicos de duas dimensões, existe disponível online o Passage/ FreezeDrying, que consegue prever variáveis-chave do processo de liofilização durante a secagem primária e secundária. As equações do modelo de estado estacionário foram implementadas no gPROMS, uma interface para o utilizador foi construída usando a linguagem XML e o modelo foi então validado recorrendo a uma calculadora online que também usa as equações do modelo em estado estacionário (LyoModelling Calculator) e posteriormente validado usando dados experimentais retirados de um artigo cientifico. Procedeu-se ao estudo do modelo implementado , onde em primeiro lugar uma analise de sensibilidade usando a ferramenta Global System Analysis (GSA) do gPROMS foi feita de modo a determinar quais dos parâmetros chave do processo tinham maior influência sobre os resultados e numa segunda parte do estudo, as capacidades preditivas e de otimização do modelo implementado foram comparadas com as de um modelo dinâmico de uma dimensão, previamente implementado em gPROMS. Os resultados indicaram que quando o modelo foi validado usando o LyoModelling Calculator, foi possível obter os mesmos resultados que se obtiveram na calculadora, usando os mesmos parâmetros tanto no modelo como na calculadora, obtendo erros relativos inferiores a 2%. Na validação com os dados experimentais o modelo foi capaz de prever com exatidão os perfis de temperatura do produto ao longo de um processo real, com erros relativos inferiores a 3%. Ao realizar a analise de sensibilidade, verificou-se que o coeficiente de transferência de calor do frasco tinha uma maior influência na temperatura máxima do produto, enquanto que a resistência a transferência de massa, tinha uma maior influência na duração do processo. Observou-se também que a pressão da câmara de liofilização tinha menor influência na temperatura máxima do produto e no tempo total de duração do processo, quando comparado ao coeficiente de transferência de calor do frasco e a resistência a transferência de massa. A comparação com o modelo dinâmico de uma dimensão demonstrou que as capacidades preditivas de ambos os modelos são equiparáveis, mas em relação as capacidades de otimização, o modelo em estado estacionário não era o mais indicado para ser usado em otimização de processos. Com este trabalho foi possível obter um modelo que pode ser usado na previsão da secagem primária, e conhecer tanto as vantagens como as limitações do mesmo.Lyophilization is an important process in the pharmaceutical industry in order to stabilize drugs that are not stable in the liquid state. The industry spends millions of dollars per year in the development of industrial processes. The industry is turning to the use of models to reduce costs and time with the development of the process. In this work, an overview of the existing models in the literature for the three mains steps of the lyophilization process is made and the main differences between the models are addressed and an overview of the software available that use said models is also made. The equations of the model for the primary drying step using the steady-state approach were implemented in gPROMS platform and the model was then validated against an online calculator that uses the same equations (LyoModelling Calculator) and against experimental data. Then, a study of the model implemented was carried out, first with a sensitivity analysis using the Global System Analysis (GSA) tool of gPROMS in order to determine which of the key parameters had the most influence on the output of the model, proceeding then to the second part of the study were the predictive and optimisation capabilities of the model were compared with a more complex model (one-dimensional dynamic model) already implemented on gPROMS. The results showed that when the model was validated with the LyoModelling Calculator, it was able to give the same outputs. Regarding the validation with experimental data, the model was able to predict with accuracy the product temperature profile of a real process, with relative errors below 3%. The sensitivity analysis suggested that the vial heat transfer coefficient had the most influence in the maximum temperature of the product and the resistance to mass transfer had the most influence on the total duration of the process and the comparison with the one-dimensional dynamic demonstrated that the predictive capabilities of both models are similar, but the steady-state model implemented was not indicated to optimise a process. With this work, it was possible to obtain a model that is able to predict the primary drying step and it allows to know the strengths and limitations of said model

Development of principle culture medium formulations for chinese hamster ovary (CHO) cells

Chinese hamster ovary (CHO) cells are the most widely used mammalian cell line for the production of therapeutic proteins. To ensure their maintenance and growth in vitro, a complex combination of nutrients have to be supply through culture medium. Thus, in the last decades, efforts have been made to develop better culture media, free of serum. However, the methods still used for media development are too reliant on empirical knowledge and can be expensive and time-consuming. On the other hand, the method used in this thesis relies on the influence of the environment where a cell is inserted in its metabolic performance, i.e. metabolic engineering by medium manipulation. To study the different physiological states of CHO cells, a metabolic network from the literature was adapted. In that network CHO cells produce Immunoglobulin G (IgG). Using the Metatool 5.1, an initial set of 23240 elementary flux modes (EFMs) were calculated and then divided into: 108 EFMs producing biomass, 16296 EFMs producing IgG, 6658 EFMs carrying out essentially cellular respiration and 178 EFMs assumed as non-feasible. Each group was reduced to 20 EFMs after normalization and subsequent clustering. One medium formulation was purposed for each group of EFMs; however, since the metabolic network had to contain transport reactions of ATP, NADH, NADPH and FADH2 in order to allow the EFMs calculation, the individual result of each group was not realistic because, for example, it was assumed that ATP could be transported from the “exterior” and vice-versa, according to the needs of each cellular physiological state. To consider the pathways where ATP is highly produced and those where it is required, a formulation was purposed regarding a combination of the results from the three groups. The application of these tools may allow media development in a faster and more economical way

Foundations for knowledge advancement and relevance to practice

Madureira, L., Popovic, A., & Castelli, M. (2023). Competitive Intelligence Empirical Validation and Application: Foundations for Knowledge Advancement and Relevance to Practice. Journal of Information Science. https://doi.org/10.1177/01655515231191221--- The author(s) disclosed receipt of the following financial support for the research, authorship, and/or publication of this article: This work was supported by national funds through FCT (Fundação para a Ciência e a Tecnologia), under the project - IDB/04152/2020 - Centro de Investigação em Gestão de Informação (MagIC)/NOVA IMSThe competitive intelligence (CI) construct must be scientifically defined, characterised, empirically validated and accurately measured to grow in science and business. This study aims at elevating the accuracy of the empirical validation of the CI construct suggested and confirmed by Madureira, Popovic and Castelli to serve as the scientific foundation for CI praxis. This construct is selected due to its unmatched recency, thoroughness, universality identified limitations of its empirical validation. We relied on a multistrand design of fully sequential with equivalent status qualitative and quantitative mix-methods followed by the triangulation of the findings and the development of the meta-inferences. Validity, reliability and applicability were tested using computer-aided text analysis and artificial intelligence methods based on 61 in-depth interviews with CI subject matter experts. Contributions to knowledge advancement and relevance to practice derive from the scientific-grade empirical construct validation, providing undisputed levels of accuracy, consistency, applicability, and triangulation of results. This study highlights three critical implications. First, the delimitation of the body of knowledge and recognition of the CI domain serve as the baseline for theory development. Second, the validated construct guarantees reproducibility, replicability and generalisability, laying the foundations for establishing CI science, practice and education. Third, creating a common language and shared understanding will drive the much-claimed definitional consensus. This study thus stands as a foundational pillar in supporting CI praxis in improving decision-making quality and the performance of organisations.publishersversionepub_ahead_of_prin

Systematic Review, Unified Model and Implementation Frameworks

Madureira, L., Popovic, A., & Castelli, M. (2023). Competitive Intelligence Maturity Models: Systematic Review, Unified Model and Implementation Frameworks. Journal of Intelligence Studies in Business, 13(1), 6-29. https://doi.org/10.37380/jisib.v13i1.988---The authors disclosed receipt of the following financial support for the research, authorship, and/or publication of this article: This work was supported by the Slovenian Research Agency (research core funding) [P5–0410]. This work was supported by national funds through FCT (Fundação para a Ciência e a Tecnologia), under the project UIDB/04152/2020 - Centro de Investigação em Gestão de Informação (MagIC)/NOVA IMS.Competitive Intelligence (CI) is vital for sustaining the performance of organisations in an increasingly volatile, uncertain, complex, and ambiguous (VUCA) world. However, the impact of CI on performance is proportional to its maturity level. The article aims to review and integrate the existing literature on Competitive Intelligence Maturity Models (CIMMs) to provide a go-to framework for setting up, assessing, and developing CI. The CIMMs were sourced from scholarly databases, registers, the social web, and using backwards and forward searches. All the CIMMs respecting the characterisation criteria were included in the study. A scientific and empirically validated definition of CI guided the integration and synthesis of the fourteen selected CIMMs. The primary outcome is a proposed unified CIMM (UCIMM) covering all the CI dimensions and aspects in tandem with the respective implementation guidance frameworks. The proposed UCIMM and implementation frameworks effectuate the guidance needed to set up, assess, and develop the CI practice and theory and, ultimately, the performance of organisations.publishersversionpublishe

Accommodation

Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das ClínicasUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Departamento de OftalmologiaUNIFESP, Depto. de OftalmologiaSciEL

A rare cause of agranulocytosis

Clozapine, an atypical antipsychotic agent, is useful in the treatment of patients with psychotic symptoms. However, severe adverse effects, such as agranulocytosis, can restrict its indications. We present a case of a 42-year-old Caucasian woman with a 4-year history of persistent delusion disorder, who presented with fatigue and fever and was ultimately diagnosed with agranulocytosis due to clozapine. Clozapine-induced granulocytosis is an uncommon condition, but potentially fatal in consequences. Each patient with an episode of agranulocytosis should be assessed individually, with special attention to risk factors. Upon that, the decision about clozapine rechallenge or withdrawal should be madeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersio

Direito e emancipação humana

O artigo trata da relação entre o conceito de emancipa­ção humana e o Direito. Partindo do pressuposto que as formas jurídicas estão em profunda vinculação com as formas societárias das quais fazem parte, reflete-se sobre como o caráter estranhado das relações que cons­tituem a base da sociedade capitalista, determinam igualmente um estranhamento (alienação) no próprio Direito. Analisando o papel do Direito no processo e emancipação política, reflete-se sobre as condições de uma emancipação humana e as transformações que daí resultam sobre o fenômeno jurídico e o Estado

Tres originalidades y uno viejo camino

Análise da trajetória da Revolução Cubana tomando como hipótese três aspectos particulares que atribuem a esta experiência histórica sua originalidade e a reflexão sobre elementos de sua universalidade como manifestação histórica fundada na concepção socialista e nos pressupostos marxianos.Analysis of Cuban Revolution trajectory taking as hypothesis three particular aspects that attribute to this historical experience its originality and the reflection about elements of its universality as a historical manifestation which was established in the socialist conception and in the marxist presuppose.Análisis de una trayectoria de la Revolución Cubana,  tomando como hipótesis tres aspectos particulares que atribuyen a esta experiencia histórica, su originalidad y la reflexión  sobre elementos de suya universalidad como manifestación histórica fundada en  la concepción  socialista y en las propuestas  marxianos

Produção de sementes de essências nativas em floresta primária na Amazônia

The author describes work on seed bearing tree selection and seed collection realized at INPA- Manaus. In this selection the following characteristics were considered: tipicity, DBH, total height, commercial height, stem shape, crown shape, crown position and disease symptoms. The existence of about seven hundred trees of several species that will be useful in future research projects are reported. The metodology of fruit and seed collection in the experimental area is described. The author notes that because of the characteristics of the population seed collection was made on the ground, after dispersion, for most of the species. He also discusses the metodological aplication of seed bearer selection in reforestation projects of native species and recommends the inclusion of legal regulations for the implantation of collection areas side by side with exploitation and reforestation projects.O autor descreve os trabalhos de seleção de árvores porta-sementes e coleta de sementes realizados no INPA - Manaus. Nesta seleção são consideradas as características de tipicidade, diâmetro à altura do peito, altura total, altura comercial, forma do fuste, forma da copa, posição da copa, e presença de sintomas de pragas e doenças. Relata que já existem marcadas cerca de setecentas árvores que servirão para futuros projetos de pesquisa de diversas espécies. O autor expõe também a metodologia empregada naquela área para coleta de frutos e sementes observando que dadas as características do povoamento esta coleta é feita, na grande maioria das essências, no solo, após dispersão. Ele discute ainda a aplicação da metodologia de seleção de porta-sementes em projetos de reflorestamento de essências nativas e recomenda a inclusão de exigências legais que regulem a implantação de áreas de coleta contíguas a projetos de exploração e reflorestamento