Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018A liofilização é um processo importante na indústria farmacêutica, pois permite a conservação e estabilização de fármacos instáveis em meio líquido. O processo já é conhecido pela Humanidade desde os tempos pré-históricos, mas só na história recente se descobriu as vantagens deste processo, e atualmente é um dos processos mais usados na indústria farmacêutica, sendo que os produtos liofilizados (tanto farmacêuticos como alimentares) geram mais de 16 mil milhões de dólares por ano, valor este comparável à comercialização de equipamentos e serviços de liofilização. O processo já é tão usado, que em 2011, 41% dos novos medicamentos injetáveis eram liofilizados, sendo que em 1998 essa percentagem correspondia apenas a 11.9%.
O processo de liofilização é normalmente feito em batch e é realizado dentro de frascos que estão inseridos dentro de um liofilizador sendo este processo dividido em cinco passos, começando pelo passo de congelamento, passando a secagem primária, a secagem secundária, o empacotamento e o armazenamento do produto. Durante o passo de congelamento, o produto em estado líquido que se encontra dentro de frascos é congelado até atingir temperaturas a rondar os -40 C. Este passo é essencial de forma a determinar a estrutura cristalina do gelo, que irá determinar se o produto poderá ser seco de todo e em que condições é que a secagem terá de ser feita. O passo seguinte é a secagem primária, sendo o passo mais longo do processo e é quando ocorre a sublimação do gelo (transição diretamente do estado sólido para o estado gasoso). De modo a isso acontecer, a pressão dentro da câmara de liofilização é diminuída até valores abaixo dos 130 Pa e a temperatura da prateleira onde os frascos estão colocados é aumentada, de modo a aumentar a força motriz para o processo ocorrer, sendo este governado pela transferência de calor para a frente de sublimação e pelo transporte de vapor de água através do produto seco. Durante o processo é necessário garantir que a temperatura do produto não ultrapassa a temperatura de colapso do produto, pois acima dessa temperatura, o produto perde a sua integridade física, não podendo ser comercializado. Após isso ocorre a secagem secundária, onde se dá a desorpção da água que está adsorvida ao produto quando a temperatura da prateleira é aumentada de novo, desta vez para temperaturas entre os 25 e 50 C, durante várias horas de modo a quebrar as ligações entre a água e o produto. Depois da última secagem, o frasco onde se encontra o produto é tapado, sendo que este tem de ser impermeável tanto a água como ao oxigénio. Após todos os frascos estarem tapados, estes são armazenados, e podem durar 100 ou até 1000 vezes mais tempo do que produtos fabricados usando processos convencionais de secagem.
Todo o processo de liofilização acontece dentro de liofilizadores, que estão disponíveis na escala laboratorial, piloto e industrial. O equipamento é constituído por várias partes, sendo elas o sistema de computador, o sistema de instrumentação, o sistema de vácuo, o sistema de refrigeração e a câmara do produto onde ocorre a liofilização.
A indústria gasta milhões de dólares por ano no desenvolvimento de processos industriais. De modo a reduzir tempo e custos no desenvolvimento, a indústria farmacêutica está a começar a usar modelos.
Neste trabalho resumem-se e comparam-se alguns dos modelos conhecidos na literatura para os três principais passos da liofilização, e os softwares disponíveis que usam os modelos referidos anteriormente. Há três tipo principais de modelos descritos na literatura, os modelo de uma dimensão em estado estacionário, os modelos dinâmicos de uma dimensão e os modelos dinâmicos de duas dimensões. O modelo de uma dimensão em estado estacionário só está disponível para a secagem primária, sendo este um modelo simples e capaz de prever as variáveis-chave da secagem primária, mas devido a essa simplicidade não é capaz de simular o comportamento dinâmico de um processo de liofilização, especialmente a variação de temperatura da prateleira. Modelos dinâmicos de uma dimensão estão disponíveis para a secagem primária e secundária e sendo modelos mais complexos, conseguem descrever o comportamento dinâmico do processo, mas este aumento na complexidade do modelo também aumenta a dificuldade em implementa-lo. No caso dos modelos dinâmicos de duas dimensões, estão descritos na literatura para o passo de congelamento, e para a secagem primária e secundária. Ao adicionar uma segunda dimensão ao modelo, permite descrever melhor as variações que ocorrem durante o processo, mas este tipo de modelos é de uma maior complexidade mais difíceis de implementar. Há poucos softwares disponíveis que usem as equações dos modelos referidos anteriormente, sendo que para o passo de congelamento, não existe nenhum software disponível. Usando o modelo de uma dimensão em estado estacionário, existem dois softwares disponíveis, o LyoModelling Calculator e o LyoCalculator, conseguindo prever variáveis como temperatura do produto e duração do processo para a secagem primária. A Process Systems Enterprise tem um modelo implementado em gPROMS usando a abordagem do modelo dinâmico de uma dimensão, que é capaz de prever e otimizar a
secagem primária e a secagem secundária. Usando a abordagem mais complicada, os modelos dinâmicos de duas dimensões, existe disponível online o Passage/ FreezeDrying, que consegue prever variáveis-chave do processo de liofilização durante a secagem primária e secundária.
As equações do modelo de estado estacionário foram implementadas no gPROMS, uma interface para o utilizador foi construída usando a linguagem XML e o modelo foi então validado recorrendo a uma calculadora online que também usa as equações do modelo em estado estacionário (LyoModelling Calculator) e posteriormente validado usando dados experimentais retirados de um artigo cientifico. Procedeu-se ao estudo
do modelo implementado , onde em primeiro lugar uma analise de sensibilidade usando a ferramenta Global System Analysis (GSA) do gPROMS foi feita de modo a determinar quais dos parâmetros chave do processo tinham maior influência sobre os resultados e numa segunda parte do estudo, as capacidades preditivas e de otimização do modelo implementado foram comparadas com as de um modelo dinâmico de uma dimensão,
previamente implementado em gPROMS.
Os resultados indicaram que quando o modelo foi validado usando o LyoModelling Calculator, foi possível obter os mesmos resultados que se obtiveram na calculadora, usando os mesmos parâmetros tanto no modelo como na calculadora, obtendo erros relativos inferiores a 2%. Na validação com os dados experimentais o modelo foi capaz de prever com exatidão os perfis de temperatura do produto ao longo de um processo real, com erros relativos inferiores a 3%.
Ao realizar a analise de sensibilidade, verificou-se que o coeficiente de transferência de calor do frasco tinha uma maior influência na temperatura máxima do produto, enquanto que a resistência a transferência de massa, tinha uma maior influência na duração do processo. Observou-se também que a pressão da câmara de liofilização tinha menor influência na temperatura máxima do produto e no tempo total de duração do processo, quando comparado ao coeficiente de transferência de calor do frasco e a resistência a transferência de massa.
A comparação com o modelo dinâmico de uma dimensão demonstrou que as capacidades preditivas de ambos os modelos são equiparáveis, mas em relação as capacidades de otimização, o modelo em estado estacionário não era o mais indicado para ser usado em otimização de processos.
Com este trabalho foi possível obter um modelo que pode ser usado na previsão da secagem primária, e conhecer tanto as vantagens como as limitações do mesmo.Lyophilization is an important process in the pharmaceutical industry in order to stabilize drugs that are not stable in the liquid state. The industry spends millions of dollars per year in the development of industrial processes. The industry is turning to the use of models to reduce costs and time with the development of the process.
In this work, an overview of the existing models in the literature for the three mains steps of the lyophilization process is made and the main differences between the models are addressed and an overview of the software available that use said models is also made. The equations of the model for the primary drying step using the steady-state approach were implemented in gPROMS platform and the model was then validated against an online calculator that uses the same equations (LyoModelling Calculator) and against experimental data. Then, a study of the model implemented was carried out, first with a sensitivity analysis using the Global System Analysis (GSA) tool of gPROMS in order to determine which of the key parameters had the most influence on the output of the model, proceeding then to the second part of the study were the predictive and optimisation capabilities of the model were compared with a more complex model (one-dimensional dynamic model) already implemented on gPROMS.
The results showed that when the model was validated with the LyoModelling Calculator, it was able to give the same outputs. Regarding the validation with experimental data, the model was able to predict with accuracy the product temperature profile of a real process, with relative errors below 3%. The sensitivity analysis suggested that the vial heat transfer coefficient had the most influence in the maximum temperature of the product and the resistance to mass transfer had the most influence on the total duration of the process and the comparison with the one-dimensional dynamic demonstrated that the predictive capabilities of both models are similar, but the steady-state model implemented was not indicated to optimise a process.
With this work, it was possible to obtain a model that is able to predict the primary drying step and it allows to know the strengths and limitations of said model
