Adverse Reaction to Metal Debris in Patients with Metal-on-Metal Hip Replacements: Etiology & Pathogenesis

Kolmannen sukupolven metalli-metallitekonivel (metal-on-metal, MoM) lonkkaan suunniteltiin kulutuskestävyytensä vuoksi erityisesti nuorille ja aktiivisille ihmisille. Perinteinen metalli-muovi-liukupari oli juuri tässä potilasryhmässä osoittautunut huonoksi vaihtoehdoksi muoviosan kulumisen vuoksi. Muovipartikkelit johtivat osalla potilaista luukudoksen heikkenemiseen ja sen seurauksena tekonivelosien irtoamiseen. Kolmannen sukupolven MoM-tekonivelet esiteltiinkin kulutuskestävänä uutena vaihtoehtona. Alustavissa simulaattoritutkimuksissa kuluma näyttäytyi hyvin vähäisenä. MoM-tekoniveliä alettiin suosia nopeasti ja käyttö levisi myös muihin potilasryhmiin, vaikka kliinisten tutkimusten tuomaa näyttöä näiden nivelten tuloksista tai turvallisuudesta ei ollut. 2000-luvun aikana lonkan MoM-tekoniveliä ehdittiin asentaa maailmanlaajuisesti yli miljoona kappaletta. Ensimmäiset viitteet niihin liittyvistä ongelmista saatiin vuonna 2006, kun julkaistiin potilassarjoja, joissa nivelten ympärillä nähtiin kudostuhoa ja pehmytkudosmassoja. Osalla potilaista oireena ilmeni kipua ja liikerajoitusta. Noin vuotta myöhemmin, 2007, Australian ortopediyhdistys ilmoitti heidän rekisterissään näihin tekoniveliin liittyvän odottamattoman paljon uusintaleikkauksia. Useita raportteja uusintaleikkaukseen johtaneista pehmytkudosreaktioista julkaistiin seuraavina vuosina tieteellisissä lehdissä. Termi metallireaktio (Adverse Reaction to Metal Debris, ARMD) lanseerattiin kuvaamaan MoM-tekoniveliin liittyviä tulehduksellisia pehmytkudosreaktioita. Näissä havaittiin nivelkapselin tulehduksellista paksuuntumista, kudostuhoa ja myös isompia tulehduksellisia pehmytkudosmassoja, pseudotuumoreita. Ongelman todellinen laajuus alkoi valjeta vuonna 2010, kun Britannian terveysvalvontaviranomainen julkaisi MoM-tekoniveliin liittyvän varoituksen, jossa suositeltiin leikattujen potilaiden tiivistä seurantaa ja tarvittaessa uusintaleikkausta. Muutamaa kuukautta myöhemmin yksi suosituimmista MoM-tekonivelmalleista vedettiin pois markkinoilta. Tähän päivään mennessä MoM-tekonivelten käyttö on lakannut lähes kokonaan ja useita eri malleja on vedetty pois markkinoilta. Metallireaktioiden etiologia ja patogeneesi ovat edelleen pitkälti epäselviä huolimatta kiivaasta, vuosia jatkuneesta tutkimustyöstä. Tekonivelestä kuluessa irtoavia nanometrikokoluokan metallipartikkeleja pidetään suurimpana syynä tulehduksellisiin reaktioihin ja uusintaleikkauksiin. Osalla potilaista uusintaleikkaukseen kuitenkin joudutaan huolimatta hyvin vähäisestä tekonivelen kulumasta. Onkin esitetty pääasiassa kolmen tyyppistä mekanismia näille pehmytkudosreaktioille: metalliyliherkkyyden aiheuttamaa tyypin IV yliherkkyysreaktiota, metallipartikkeleista aiheutuvaa vierasesinereaktiota sekä suoraa metalli-ioneista johtuvaa kudostuhoa aiheuttavaa reaktiota. Tyypin IV reaktiossa keskeisimpinä soluina ovat lymfosyytit ja kudoksissa nähdään nekroosia. Vierasesinereaktiossa taasen makrofagit ovat keskeisimpiä tulehdussoluja eikä nekroosia yleensä nähdä. Suorassa sytotoksisessa reaktiossa metalli-ionit johtavat solujen kuolemaan. Samalla kudoksiin kertyy makrofageja poistamaan kuolleita soluja ja syntyy itseään ylläpitävä tulehdusreaktio. Osassa tutkimuksissa tekonivelten matala kuluma on yhdistynyt tyypin IV yliherkkyysreaktiota muistuttavaan kudosten histologiaan (nimetty ALVAL-reaktioksi, Aseptic Lymphocyte-dominated Vasculitis-Associated Lesion) ja korkea kuluma vierasesinereaktioon tai sytotoksiseen reaktioon. Myös päinvastaisia tuloksia on kuitenkin esitetty ja tutkimuskirjallisuus on monelta osin varsin ristiriitaista. On myös ehdotettu, että potilaiden välillä olisi yksilöllisiä eroja siinä, miten herkästi kudokset reagoivat metallipartikkeleille. Tutkimusnäyttöä tästä ei kuitenkaan ole. Tässä väitöskirjassa pyrimme tutkimaan metallireaktioiden etiologiaa ja patogeneettisiä mekanismeja. Aineiston muodostivat potilaat, joilta oli Tekonivelsairaala Coxassa uusintaleikattu MoM-tekonivel ja vaihdettu se toisen tyyppiseen tekoniveleen. Keskeisenä tutkimusmetodina oli nivelkapselikudosten histologisten näytteiden analysointi, joka antaa epäsuoraa tietoa tekoniveltä ympäröivien kudosten tilanteesta, tulehdusreaktioista ja niiden syistä. Histologisista analyyseistä saatua tietoa yhdistimme kliinisiin potilastietoihin sekä tekonivelen kulumasta kertoviin mittareihin. Ensimmäisessä osatyössä analysoimme liukuparin kulumaa sekä veren ja nivelnesteen metalli-ionien määrää. Näiden mahdollista yhteyttä nivelkapselin kudoksen histologiaan selvitettiin. Toisessa osatyössä määritimme eri metallien pitoisuuden nivelkapselikudoksessa ja tutkimme sen yhteyttä kudosten histologisiin löydöksiin sekä veren ja nivelnesteen metalli- ionipitoisuuteen. Pinnoitetekonivelten ja kokotekonivelten välisiä mahdollisia eroja verrattiin. Kolmannessa osatyössä pyrimme löytämään mahdollisia piileviä metallireaktion alatyyppejä. Pyrimme ryhmittelemään potilaita tilastomatemaattisesti niiden nivelkapselikudosten histologisten ominaisuuksien perusteella samankaltaisiin ryhmiin. Kuvantamislöydöksiä ja veren metalli- ionipitoisuuksia verrattiin eri ryhmien välillä. Neljännessä osatyössä selvitimme, vaikuttavatko nk. sisäiset tekijät eli potilaskohtaiset erot metallireaktion kehittymiseen. Tutkimusaineistona oli potilaita, joilta oli molemmista lonkista uusintaleikattu MoM-tekonivel. Ensimmäisessä osatyössä havaitsimme, että pinnoitetekonivelten kuluma sekä veren ja nivelnesteen metalli-ionipitoisuudet korreloivat kudosten makrofagien määrän ja kudostuhon asteen kanssa. Sen lisäksi veren ja nivelnesteen metalli- ionipitoisuudet olivat yhteydessä tekonivelen liukuparin kuluman määrään. Toisessa osatyössä odotuksista poiketen havaitsimme, että kudosten metallipitoisuus ei ollut yhteydessä kudosten histologisiin löydöksiin. Potilailla, joilla oli uusintaleikattu MoM-kokotekonivel, oli enemmän kudostuhoa ja lymfosyytteja verrattuna pinnoitetekonivelpotilaisiin. Kolmannessa osatyössä löysimme neljä erilaista metallireaktion alatyyppiä. Havaitsimme, että aiemmin julkaistu ALVAL / tyypin IV yliherkkyysreaktio jakautuu mitä luultavimmin kahteen hieman erilaiseen reaktioon – immunologiseen, yliherkkyysmekanismilla syntyvään ja toisaalta metallipartikkeleiden aiheuttamaan. Kahtena muuna alatyyppinä oli metallipartikkeleiden aiheuttama solutuhoon johtava sytotoksinen reaktio ja metallipartikkeleiden aiheuttama vierasesinereaktio. Neljännessä osatyössä näimme, että potilaiden molemmissa lonkissa oli pitkälti samanlaiset histologiset ja kuvantamislöydökset huolimatta isoistakin eroista kulumassa puolien välillä. Tulostemme perusteella näyttäisi siltä, että ARMD voidaan jakaa neljään eri alatyyppiin. Kuluma voi johtaa sytotoksiseen, vierasesinereaktioon tai ALVAL- reaktioon. Toisaalta osalla potilaista ALVAL voi kehittyä huolimatta hyvin vähäisestä kulumasta. Näiden lisäksi yksilölliset erot potilaiden välillä todennäköisesti ovat keskeisessä roolissa. Nämä saattavat määrittää potilaan herkkyyden metallipartikkeleille ja toisaalta siitä seuraavan kudosreaktion tyypin. Ulkoiset tekijät, kuten nivelen kuluma sekä veren ja nivelnesteen metalli- ionipitoisuudet ovat yhteydessä nekroosin ja makrofagien määrään kudoksessa, mikä tukee aikaisempia havaintoja ja sopii sytotoksisen sekä vierasesinereaktion taudinkuvaan. Tutkimuksissamme tekonivelen liukuparin kuluma myös korreloi veren metalli-ionien pitoisuuteen. Tietoa veren metalli-ionipitoisuudesta voidaan potilastyössä hyödyntää tekonivelen kuluman määrän sekä haitallisen metallireaktion todennäköisyyden arvioinnissa. Mielenkiintoista kyllä, kudosten metallipitoisuus ei odotuksistamme poiketen ollut yhteydessä histologisiin löydöksiin. Kirjallisuus eri ulkoisten tekijöiden yhteydestä kudosreaktion tyyppiin on varsin ristiriitaista. Ehdotamme, että taustalla on ainakin osasyynä potilaskohtaisten, yksilöllisten tekijöiden merkitys patogeneesissä Tutkimusten potilasaineistot ja menetelmät ovat myös olleet varsin kirjavia, mikä vaikeuttaa tulosten vertailua. Löydöstemme perusteella kartioliitoksesta irtoava metalli on todennäköisesti haitallisempaa kuin liukupinnoista irtoava metalli. Löydös on merkityksellinen, sillä samantyyppisiä metallisia kartioliitoksia on monessa muussa edelleen käytössä olevassa tekonivelmallissa, esimerkiksi metalli- muovi liukuparisissa. Tulevaisuudessa olisi tärkeää pyrkiä ymmärtämään, miksi osa potilaista näyttäisi olevan herkempiä metallireaktion kehittymiselle tai vaikea- asteisille kudosmuutoksille. Näiden potilaiden aikainen tunnistaminen seurannassa on keskeistä, jotta uusintaleikkaus voidaan tehdä riittävän varhaisessa vaiheessa ja toisaalta, jotta turhilta uusintaleikkauksilta vältyttäisiin.Third generation Metal-on-Metal (MoM) hip replacements were designed as a durable option, especially for young and active people. Traditional metal-on- polyethylene (MoP) would produce polyethylene wear and lead to osteolysis in these patients. Third generation MoM was introduced as a new, longer lasting bearing couple and high hopes were placed on it. Simulator studies showed encouragingly low rates of bearing wear. As a result, surgeons rapidly adopted MoM hip resurfacing and soon MoM total hip arthroplasty (THA) was introduced. However, evidence from clinical studies to support the use of MoM hip replacements was lacking. More than one million MoM hip replacements were implanted during the early 2000s. First reports of emerging problems were published in 2006. These described periprosthetic soft-tissue lesions causing pain and implant failure leading to revision surgery. In 2007, the Australian Orthopaedic Association National Joint Registry Annual Report reported higher than expected revision rates for MoM hip resurfacings. Several more case series from hospitals were reported, and follow-up programs to identify patients in need of revision surgery were launched. The term Adverse Reaction to Metal Debris (ARMD) was created to describe the diverse findings seen in failed MoM hips. Etiopathogenesis of ARMD has been of interest for more than a decade now but remains poorly understood. Failure is seen with both high and low wearing hip implants. High wear is, however, considered to be the primary cause of failure in most patients. Metal wear debris is thought to cause local soft tissue inflammation and necrosis in adjacent tissues. Mainly, three types of tissue responses have been suggested: lymphocytic type IV hypersensitivity mimicking response, which has also been termed Aseptic Lymphocyte-dominated Vasculitis-Associated Lesion (ALVAL). The two other types are foreign-body macrophage response and direct cytotoxic response from metal ions, leading to necrosis. Some evidence suggests that the foreign-body and cytotoxic responses are associated with high implant wear or blood metal ion levels, and the lymphocytic hypersensitivity/ALVAL response to low wear, but contradicting reports exist. Patient susceptibility has also been suggested as a major contributor to the development of soft tissue lesions and subsequent failure. The aim of this dissertation is to investigate the etiology and pathogenesis of ARMD. In study I, we analyzed bearing wear, whole blood and synovial fluid metal ion levels in MoM hip resurfacings. We then investigated the possible associations of these with histological findings of the synovial tissue. In study II, metal concentrations in synovial tissue were determined and investigated in relation to histological findings, whole blood and synovial fluid metal ion levels. Hip resurfacings and total hip replacements were compared. In study III, we sought to find subtypes of ARMD using statistical cluster and latent class analyses for histological findings of synovial tissues. Imaging findings and metal ion levels were compared between the observed subtypes. In study IV, we aimed to investigate whether intrinsic, host-related factors affect the pathogenesis of ARMD in bilateral MoM hip replacement patients. In study I, we found that bearing wear, WB and synovial fluid metal ion levels correlated with the degree of macrophage infiltration and necrosis. Further, WB and synovial fluid metal ion levels correlated with bearing wear volume and rate. In study II, we found that periprosthetic tissue metal concentrations were not associated with histological findings. Patients with MoM total hip arthroplasties evinced more necrosis and lymphocytes than did patients with hip resurfacings. In study III, four different subtypes of ARMD were identified. We found that ALVAL-type response is dualistic in nature – either wear-particle related or more of an immunological hypersensitivity response. Cytotoxic and foreign-body responses were also noted. In study IV, it was observed that bilateral patients evince similar histological and imaging findings on contralateral sides despite markedly different wear volumes between the sides. Our results therefore suggest that ARMD is not one or two entities but four. Implant wear may lead to cytotoxic, foreign-body or wear-related ALVAL response. Some patients may also develop an ALVAL response in the presence of a low wearing hip replacement. Further, intrinsic host-related factors are likely central in the development of ARMD and may dictate the type of tissue response to a large degree. Extrinsic factors, such as wear volume, whole blood and synovial fluid metal ion levels, are associated with the degree of necrosis and the number of macrophages in the tissues. Periprosthetic tissue metal concentrations were not associated with histological features. Thus, the analysis of periprosthetic metal concentrations does not seem beneficial. As the literature regarding the associations between external factors and histological findings is very discrepant, intrinsic factors may be of more importance and lead to susceptibility to metal debris. Also, taper debris in total hip arthroplasties is likely more immunogenic and/or cytotoxic compared with bearing wear debris. This finding has significance in terms of non-MoM (such as MoP, metal-on-polyethylene) total hip arthroplasties in addition to MoM total hip arthroplasties. In future, understanding why some patients are more susceptible than others and whether these patients can be identified is of great importance to properly allocate follow-up resources and to time revision surgery optimally

Comprehensive metabolic profile from childhood to adulthood – associations with dietary intervention and lifestyle risk factors. The Special Turku Coronary Risk Factor Intervention Project

BACKGROUND: Exposure to adverse lifestyle can lead to cardiovascular diseases in adulthood. Risk may be reduced with healthy diet, physical activity, and avoidance of tobacco smoke by inducing beneficial effects on metabolism, including serum lipoproteins and fatty acids. Still, little is known about these links at young age. PARTICIPANTS: This thesis is part of the prospective, randomized Special Turku Coronary Risk Factor Intervention Project (STRIP) aiming to influence risk factors of cardiovascular diseases mainly via dietary counselling. The repeated dietary intervention, with a key target to decrease intake of saturated fat, continued from age 7 months until age 20 years. Data on diet, physical activity and smoking habits were gathered by food records and questionnaires. Serum cotinine (indicator of tobacco smoke exposure) was measured using gas chromatography and metabolic measures were quantified by nuclear magnetic resonance metabolomics in 338–554 participants between the ages of 9 and 19. AIM: The aim of this thesis was to study the associations of dietary intervention, achieving the dietary targets of the intervention, physical activity, and exposure to tobacco smoke on a comprehensive metabolic profile from childhood to adulthood. RESULTS: The intervention reduced intake of saturated fat and increased intake of polyunsaturated fat. The intervention and physical activity were directly associated with a less saturated serum fatty acid profile with inverse associations seen for monounsaturated fatty acids ratio while the associations for tobacco smoke exposure were opposite. The intervention and dietary targets were inversely linked with lowdensity lipoprotein lipid concentrations. Physical activity was inversely associated with very-low-density lipoprotein (VLDL) concentration and size, and directly with high-density lipoprotein (HDL) particle concentration, size, and cholesterol. Passive tobacco smoke exposure was directly associated with VLDL particle size, and inversely associated with HDL particle size. Non-lipid results were mostly weak. CONCLUSIONS: Repeated dietary counselling, achieving its targets, or being physically active are beneficially associated with metabolic profile while exposure to tobacco smoke is detrimentally associated with circulating metabolic measures.  Kokonaisvaltainen metabolinen profiili lapsuudesta aikuisuuteen – yhteys ravitsemusinterventioon ja elämäntapatekijöihin Sepelvaltimotaudin riskitekijöiden interventioprojekti. TAUSTA: Haitalliset elintavat voivat johtaa kardiovaskulaarisairauksiin aikuisena. Riskiä voi pienentää ruokavalion, fyysisen aktiivisuuden, sekä vähäisen tupakansavualtistuksen tuomilla aineenvaihduntamuutoksilla, esim. lipoproteiineihin ja rasvahappoihin. Elintapojen yhteyksistä varhaisen iän aineenvaihduntaan tiedetään vähän. AINEISTO: Tämä väitöskirjatyö on osa prospektiivista, satunnaistettua Sepelvaltimotaudin Riskitekijöiden Interventioprojekti (STRIP) -tutkimusta, joka pyrkii vaikuttamaan kardiovaskulaarisairauksien riskitekijöihin pääasiassa ravitsemusneuvonnan keinoin. Toistuva ravitsemusinterventio, päätavoitteena vähentää tyydyttyneen rasvan saantia, jatkui 7-kuukauden iästä 20-vuotiaaksi asti. Tietoa ravitsemuksesta, fyysisestä aktiivisuudesta sekä tupakoinnista kerättiin ruokapäiväkirjoilla sekä kyselylomakkeilla. Seerumin kotiniini (tupakansavualtistuksen indikaattori) määritettiin kaasukromatografilla ja aineenvaihduntatuotteet kvantifioitiin ydinmagneettisella resonanssispektroskopialla 338–554 osallistujalta 9–19 vuoden iässä. TAVOITE: Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoite oli tutkia ravitsemusintervention, intervention ravitsemustavoitteiden saavuttamisen, fyysisen aktiivisuuden sekä tupakansavualtistuksen yhteyttä metaboliseen profiiliin lapsuudesta aikuisuuteen. TULOKSET: Interventio vähensi tyydyttyneen rasvan ja lisäsi monityydyttymättömän rasvan saantia. Interventio sekä fyysinen aktiivisuus olivat suoraan yhteydessä seerumin vähemmän tyydyttyneeseen rasvahappoprofiiliin sekä kääntäen yhteydessä kertatyydyttymättömien rasvahappojen osuuteen, tupakansavualtistuksen yhteyksien ollessa vastakkaiset. Interventio ja ravitsemustavoitteet olivat kääntäen yhteydessä LDL-partikkelien lipidipitoisuuteen. Fyysinen aktiivisuus oli kääntäen yhteydessä VLDL-partikkelien lukumäärään ja kokoon sekä suoraan yhteydessä HDLpartikkelien lukumäärään, kokoon sekä kolesterolipitoisuuteen. Passiivinen tupakointi oli suoraan yhteydessä VLDL-partikkelien kokoon ja kääntäen yhteydessä HDL-partikkelien kokoon. Pienimolekyylisten yhdisteiden tulokset olivat pääosin heikkoja. JOHTOPÄÄTÖKSET: Toistuva ravitsemusneuvonta, sen tavoitteiden saavuttaminen ja fyysinen aktiivisuus ovat myönteisesti yhteydessä metaboliseen profiiliin kun taas tupakansavualtistus on haitallisesti yhteydessä verenkierron metaboliitteihin

The Impact of the Distributed Ledger Technology on the Financial Industry: Closer Look on the Public Securities' Post-Trade and the Private Equity Market

The objective of this research is to provide the reader an overview of the distributed ledger technology (DLT), its fundamental challenges, the current and potential future uses in the financial industry, and to suggest future fields of the topic to be researched. The first task of this thesis is trying to answer, “how will the distributed ledger technology impact the financial industry”. Although the thesis will not cover exhaustively all the financial industry’s needs towards the distributed ledger technology, it will give an overview of the DLTs probable usage in the industry. By reading the thesis and especially its use cases from the fields of private equity, and settlement and clearing of public securities’ trading, the reader should get a more accurate answer to the secondary question “how can the public securities and private equity markets use distributed ledger technology in the near future”. The question about the distributed ledger technology’s impact on the whole market is complicated. Despite the amount of financing this technology has acquired in the recent years, there are no new, disruptive or widespread usages for the DLT in the financial industry. However, it is expected that during the next five years, the DLTs become reality. This is due to their enormous potentiality in security, efficiency and automation, which all could save the financial industry up to 50% of their current costs. Additionally, during the same time period, it is highly expectable that some financial service applications, basing on the DLT, will be presented for the consumers by the players from outside the traditional markets. To answer the secondary question, the both markets will face significant changes during the upcoming years: public securities’ post-trade processes will benefit from the more secure and rapid settlement, whereas the private equity market’s whole nature can become a more accessible for both the investors and the businesses seeking for financing

Tyypin 2 diabeteksen ja siihen liittyvien ominaisuuksien periytyvyys

Disturbances in insulin sensitivity and insulin secretion precede the manifestation of type 2 diabetes. Both genes and environment contribute to the diabetes risk. Heritability indicates the proportion to which genotype determines the variability of a trait, such as for example blood glucose concentration. The current work was done for the Hjelt institute and for the Finnish institute of Molecular Medicine (FiMM) in the University of Helsinki. Heritability of insulin sensitivity, insulin secretion and traits associated with type 2 diabetes were estimated by means of twin and family studies. The twins belonged to the Finnish Twin Cohort Study of the University of Helsinki and the families participated in the Botnia study, a project on type 2 diabetes genetics. The collecting of the material was made between the years 1992 - 2004. Insulin sensitivity was measured by means of hyperinsulinaemic euglycaemic clamp technique. Insulin secretion was measured both via oral (OGTT) and intravenous (IVGTT) glucose tolerance tests. The heritability of body mass index (BMI) and type 2 diabetes were estimated in a follow-up study of twins. Furthermore, heritability estimates of several glucose metabolism and insulin sensitivity related traits were obtained by examining Botnia study families where at least two family members had type 2 diabetes. Altogether 66 monozygotic (MZ) and 85 dizygotic (DZ) twin pairs underwent OGTT. A subset of the pairs participated also in IVGTT- and clamp studies. The follow-up study was based on information that was received from 10400 twin pairs during a maximum of 28 years of follow-up. From the Botnia-study, 5810 adults from 942 families were chosen: 1707 of them had type 2 diabetes. The average family size was 6,17. On the basis of the metabolic studies, it was concluded that the genotype determines the insulin secretion's early phase, which begins immediately after the ingestion or infusion of glucose. The heritability of this trait varied between 55% and 76%. The majority of variation in insulin sensitivity, instead, seemed to be due to non-hereditary factors, as the heritability of insulin sensitivity was only 37%. In the follow-up study, 6.3% of male and 5.1% of female twins got type 2 diabetes. BMI calculated on the basis of the data recorded at the start of the follow-up, predicted future diabetes well. On average, the hazard ratio for type 2 diabetes was 1,22 per each BMI unit and the risk began to increase already from the BMI-value of 20kg/m2. The hazard ratios for type 2 diabetes in normal weight, overweight, obese and morbidly obese twins were 0.59, 2.96, 6.80 and 13.64, respectively. When BMI and type 2 diabetes were modelled together, the heritability of BMI in men was 75%, and 71% in women. Correspondingly, the heritability of type 2 diabetes was 73% in men and 64% in women, respectively. The genetic factors influencing BMI explained only 16% of the risk for type 2 diabetes among men and 21% of the risk among women. In the Botnia study, the highest heritability estimate for type 2 diabetes, 69%, was observed among individuals aged 35 to 60 years. The heritability of the early phase of insulin secretion varied between 41% (all subjects) and 50% (non-diabetic subjects). The heritability of insulin sensitivity was the same as among twins, from 37% to 40%. Among diabetes-related traits, the highest heritability estimates were obtained for lean body mass (53% to 65%), serum HDL cholesterol concentration (52% to 61%) and suppression of free fatty acids during OGTT (63% to 76%). The variation of all insulin sensitivity and insulin secretion -related traits were smaller within than between families. It is stated as a summary of this doctoral thesis that the risk for type 2 diabetes seems to be an inherited trait. A relatively small share in this risk, on the other hand, seems to be due to genes which influence BMI. Finally, the early phase of the pancreatic insulin secretion appears to be an aspect of metabolism that encompasses promising phenotypes for genomic studies.Häiriöt sokeriaineenvaihdunnan insuliiniherkkyydessä ja insuliininerityksessä edeltävät tyypin 2 diabeteksen puhkeamista. Sekä perimä (geneettiset tekijät) että elintavat vaikuttavat diabetesriskiin. Periytyvyys eli heritabiliteetti ilmaisee, paljonko perimä määrää mitattavan ominaisuuden kuten esimerkiksi verensokerin vaihtelua. Helsingin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan alaisessa, Hjelt-instituutille ja Suomen molekyylilääketieteen instituutille (FiMM) tehdyssä väitöstutkimuksessa selvitettiin sokeriaineenaihdunnan, insuliininerityksen ja diabetesriskin periytyvyyttä kaksos- ja perhetutkimuksen keinoin. Kaksoset kuuluivat Helsingin yliopiston Kaksostutkimukseen, joka vuonna 2014 täyttää 40 vuotta. Perheaineisto koottiin suomalaisesta Botnia-tutkimuksesta, joka on maailman huomattavimpia tyypin 2 diabeteksen perimää selvittäviä projekteja. Aineiston kokoaminen ja seuranta tehtiin vuosien 1992 - 2004 aikana. Tutkimuksessa määritettiin insuliiniherkkyys clamp-tekniikan avulla: tutkittavan henkilön veren insuliinitaso nostettiin keinotekoisesti halutulle tasolle ja katsottiin, kuinka paljon sokeriliuosta on annettava laskimoon estämään insuliinin aikaansaama verensokerin lasku. Insuliinineritys mitattiin sekä tavallista (oraalista, OGTT) että laskimonsisäistä (IVGTT) sokerirasitusta käyttäen. Tyypin 2 diabeteksen ja kehon painoindeksin (BMI) periytyvyys selvitettiin pitkässä seurantatutkimuksessa. Lisäksi useille sokeriaineenvaihduntaan ja insuliiniherkkyyteen liittyville piirteille määritettiin periytyvyys tutkimalla Botnia-tutkimukseen osallistuneita perheitä, joissa vähintään kahdella perheenjäsenellä on tyypin 2 diabetes. Kaikkian 66 identtiselle ja 85 epäidenttiselle kaksosparille tehtiin OGTT ja osalle lisäksi sekä IVGTT että clamp. Seurantatutkimus perustui 10400 kaksosparista saatuihin tietoihin. Pisin seuranta-aika oli 28 vuotta. Botnia-tutkimuksesta valittiin 942 perhettä, joihin kuului 5810 aikuista. Heistä 1707:llä oli tyypin 2 diabetes. Keskimääräinen perhekoko oli 6,17. Kaksosille tehtyjen aineenvaihduntatutkimusten perusteella ilmeni, että perimä määrää vahvasti erityisesti insuliininerityksen varhaista vaihetta, joka alkaa välittömästi sokerin nauttimisen tai laskimoon annostelun jälkeen. Tämän ominaisuuden periytyvyys vaihteli 55 ja 76% välillä. Valtaosa insuliiniherkkyyden vaihtelusta sen sijaan näytti johtuvan ei-perinnöllisistä syistä ja insuliiniherkkyyden periytyvyydeksi saatiin vain 37%. Seurantatutkimuksessa 6,3% mies- ja 5,1% naiskaksosista sairastui tyypin 2 diabetekseen. Seurannan alussa kerättyjen tietojen perusteella laskettu painoindeksi ennusti tulevaa diabetesta erittäin hyvin. Keskimäärin riskisuhde oli 1,22 jokaista nousevaa BMI-yksikköä kohti. Diabetesriski alkoi lisääntyä jo BMI-arvosta 20 kg/m2 lähtien. Normaalipainoisten, ylipainoisten, lihavien ja sairaalloisen lihavien riskisuhteet olivat 0,59, 2,96, 6,80 ja 13,64. Kun sekä BMI että tyypin 2 diabetes huomioitiin yhtä aikaa, saatiin BMI:n periytyvyydeksi 75% miehillä ja 71% naisilla. Vastaavasti tyypin 2 diabeteksen periytyvyydeksi saatiin miehillä 73% ja naisilla 64%. Painoindeksin perintötekijät selittivät vain 16% miesten ja 21% naisten riskistä sairastua tyypin 2 diabetekseen. Botniatutkimuksessa tyypin 2 diabeteksen periytyvyys oli suurimmillaan 69 prosenttia, 35 - 60 -vuotiaiden keskuudessa. Insuliininerityksen varhaisen vaiheen periytyvyys vaihteli 41% (kaikki tutkittavat) ja 50% (tutkittavat, joilla ei diabetesta) välillä. Insuliiniherkkyyden periytyvyys oli sama kuin kaksostutkimuksessa, 37-40%. Diabetekseen liittyvistä aineenvaihdunnan ominaisuuksista korkein periytyvyys saatiin kehon rasvattomalle massalle (53-65%), seerumin HDL-kolesteroli-pitoisuudelle (52-61%) ja OGTT:n aikaiselle vapaiden rasvahappojen pitoisuuden laskulle (63-76%). Kaikkien insuliiniherkkyyteen ja insuliinineritykseen liittyvien ominaisuuksien vaihtelu perheiden sisällä oli pienempää kuin perheiden välillä. Väitöstutkimuksen yhteenvetona todetaan, että riski sairastua tyypin 2 diabetekseen on periytyvä. Painoindeksiin vaikuttavilla geeneillä on merkittävä, kenties tähän asti oletettua pienempi osuus tässä riskissä. Lisäksi todetaan, että insuliininerityksen varhainen vaihe kannattaa huomioida haettaessa tyypin 2 diabetekselle altistavia perintötekijöitä esimerkiksi koko genomin laajuisissa assosiaatiotutukimuksissa

Managing software project with GitLab : How it is done at Sparta Consulting Oy

The objective of this thesis was to create initial base of GitLab process documentation for the Sparta Consulting Oy and to give suggestion to improve current process. Initial base means short introduction of different parts of GitLab. Sparta Consulting Oy has been using GitLab as version control system for the whole product development time and 1-and-half year as tool for project management. In this timespan process has been changed many times to find correct one for Sparta Consulting Oy development team. Due to these multiple changes documentation on the processes was never done. This situation wanted to be changed and that is why initial documenta-tion on the GitLab usage was asked. Another wanted thing was suggestions for improvements. Current process has parts that challenging for product development and suggestion to improve these was requested. Ideas proposed in this thesis are mostly in use already, like template for merge requests. Larger changes like continuous integration are currently being implemented.Opinnäytetyön tarkoituksena oli toteuttaa Sparta Consulting Oy:lle alustavaa pohjaa Git-Lab prosessidokumentaatiolle, sekä antaa kehitysehdotuksia nykyisiin prosesseihin. Alus-tavalla pohjalla tarkoitetaan lyhyttä esittelyä eri GitLabin osa-alueista. Sparta Consulting Oy:n tuotekehitys on käyttänyt koko tuotekehityksen ajan GitLabia versionhallintaan ja puolitoista vuotta projektinhallintaan. Tänä aikana prosesseja on useaan kertaan muutettu yritettäessä löytää sopivaa toimintamallia Sparta Consulting Oy kehitystiimille. Näiden muutoksien vuoksi dokumentaatiota prosesseista ja käytöstä ei koskaan saatu aikaiseksi. Tähän asiaan haluttiin muutosta ja siksi alustavaa dokumentaa-tiota GitLabin käytöstä toivottiin. Toinen haluttu asia olivat kehitysehdotukset. Nykyisessä prosessissa on kohtia, jotka hidastavat tai haittaavat tuotekehitystä ja näihin toivottiin ideoita. Näistä kehitysehdo-tuksista suurin osa on jo käytössä tuotekehitystiimillä, kuten pohjat merge requesteille. Isommat muutokset ovat vielä työn alla, kuten jatkuvan integraation muutokset

Patent analysis for social usage of blockchain

Abstract. This bachelor’s thesis intends to showcase patents related to blockchain that are aimed at individual users or communities. Patents from Europe are specifically an area of interest for this thesis. Patents were searched from European and worldwide patent databases using keywords. Then patents from these searches were analysed individually. Most interesting patents for the scope are examined more in-depth in the thesis

Ammonia oxidation is not required for growth of Group 1.1c soil Thaumarchaeota

© FEMS 2015. FUNDING EBW is funded by Centre for Genome Enabled Biology and Medicine, University of Aberdeen.Peer reviewedPublisher PD

Effect of nitrification inhibitors on the growth and activity of Nitrosotalea devanaterra in culture and soil

Peer reviewedPublisher PD

Jännitysnäytelmä laboratoriossa - osa 1 : mitä todella tapahtui hellekesänä 1921?

Insuliini 100 vuotta. Koko artikkeli lyhentämättömänä kirjallisuusluetteloineen löytyy osoitteesta www.diabetes.fi/aineistoj