Über die Bedeutung der zentralen Reflexkontrolle bei Kindern mit einer Enuresis

Die Enuresis ist ein häufiges Problem im Kindesalter, ungefähr 10% aller 5-6-Jährigen sind davon betroffen. Das Problem des Bettnässens kann die weitere Entwicklung der Kinder beeinträchtigen, deshalb ist ein therapeutisches Eingreifen ab dem sechsten Lebensjahr empfohlen. Klinisch unterscheidet man die Kinder, die nur nachts einnässen und unter einer monosymptomatischen Enuresis leiden, von denen, die zusätzlich am Tage über eine Einnässproblematik berichten und eine nicht-monosymptomatische Enuresis haben. Die Therapieempfehlungen hingegen unterscheiden genau zwischen dem Einnässen am Tage und dem Bettnässen in der Nacht. Diese strikte Trennung geht davon aus, dass beiden Entitäten jeweils eine grundsätzlich verschiedene Pathophysiologie zu Grunde liegt. Für das Auftreten der Enuresis nocturna werden verschiedene Faktoren diskutiert, als Ursache der Enuresis diurna wird eine reduzierte Blasenkapazität und ein instabiler Detrusor vesicae angesehen. Dagegen ist die Hypothese über die reduzierte zentrale Reflexkontrolle, die bei Enuretikern im Schlaf zum Einnässen führen soll, bisher in den Diskussionen weitgehend unbeachtet geblieben. Ornitz stellte diese Hypothese 1999 auf, da seine Untersuchungen eine reduzierte zentrale Reflexkontrolle bei Enuretikern im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen zeigten. Jüngste Untersuchungen demonstrierten, dass das ADH-Analogon dDAVP, nicht wie bisher angenommen renal, sondern über eine Zunahme der zentralen Blasenreflexkontrolle die Einnässfrequenz reduziert. Daher stellt sich nun die Frage, ob die beiden klinisch sehr gut unterscheidbaren Kollektive der Enuretiker durch einen Unterschied in der zentralen Reflexkontrolle zu trennen sind. Die vorliegende Arbeit untersucht deshalb, ob sich die Kinder mit einer monosymptomatischen Enuresis von denen mit einer nicht-monosymptomatischen in der zentralen Reflexkontrolle unterscheiden. Zur Untersuchung der zentralen Reflexkontrolle dient die Startle-Reflexkontrolle. Durch die anatomische Nähe des Startle-Reflexzentrums zum Miktionszentrum im Hirnstamm ist die Startle-Reflexkontrolle ein gut untersuchter Parameter, der stellvertretend für Mechanismen der zentralen Reflexkontrolle steht. Er unterliegt vielen bekannten Einflüssen: Bei Kindern spielt vor allem das Alter einen entscheidenden Einfluss auf die Güte der Kontrolle. Deshalb soll in einer parallelen Untersuchung die Altersabhängigkeit der Startle-Reflexkontrolle untersucht werden. Die Messung der akustisch ausgelösten Startle-Reaktion erfolgte mittels einer EMG-Ableitung des M. orbicularis oculi. Die Reduktion der EMG-Amplitude der Startle-Reaktion, die durch einen kurz vorher applizierten, warnenden Vorton (Präpulsinhibition = PPI) ausgelöst wird, wurde in Prozent ausgedrückt. Für die Untersuchung der Altersabhängigkeit der PPI wurden Kinder aus Kieler Kindergärten und Grundschulen im Alter von drei bis zehn Jahren untersucht, sowie gesunde Erwachsene. Die Kinder mit einer Enuresis wurden anhand von anamnestischen und klinischen Daten in zwei Gruppen eingeteilt und ihre PPI untersucht: Die Kinder mit einer zusätzlichen Tagessymptomatik wurden in die Gruppe der nicht-monosymptomatischen Enuresis, die Kinder, die nur nachts einnässten, in die der monosymptomatischen Enuresis eingeordnet. Nach Abschluss der Untersuchung wurden die Daten der beiden Enuretikergruppen miteinander und mit den altersentsprechenden Normalwerten verglichen. Die Messungen zeigten, dass die Startle-Reflexkontrolle im Alter zwischen drei und zehn Jahren zunimmt und sie dann ungefähr der Kontrolle der Erwachsenen entspricht. Das wesentliche Ergebnis ist jedoch, dass sich die beiden Kollektive signifikant in der PPI voneinander unterscheiden (p=0,0002; p=0,003). Die Kinder mit einer nicht-monosymptomatischen Enuresis (nmE) zeigen eine deutlich niedrigere Startle-Reflexkontrolle (PPI) als die Kinder mit einer monosymptomatischen Enuresis. Auch im Vergleich mit den altersentsprechenden Normalwerten liegen die Werte der Kinder mit einer nmE unter dem Altersmedian, und die Kinder mit einer mE darüber. Die vorliegenden Ergebnisse bestätigen die Beobachtung, dass sich Enuretiker in der zentralen Reflexkontrolle von den Gesunden unterscheiden. Neu ist dabei, dass dieses PPI-Defizit nur für eines der beiden klinischen Kollektive gilt, nämlich für die Kinder mit einer nicht-monosymptomatischen Enuresis. Dies zeigt deutlich: Die klinische Einteilung der Enuretiker nach anamnestischen und klinischen Daten ist sehr sinnvoll. Denn die Ergebnisse lassen darauf schließen, dass dem Einnässen am Tage und in der Nacht nicht wie bisher angenommen zwei verschiedene Pathomechanismen zu Grunde liegen, sondern die reduzierte zentrale Reflexkontrolle für das Einnässen verantwortlich ist. Die gute Reflexkontrolle bei den Kindern mit einer monosymptomatischen Enuresis weist auf einen anderen zu Grunde liegenden Pathomechanismus hin. Das gehäufte Auftreten von Schlafwandelepisoden bei diesen Kindern lässt vermuten, dass diese Form der Enuresis eher den Parasomnien zuzurechnen ist, schlafbezogene Störungen, die mit einem veränderten Arousal einhergehen, und dass damit die Ursache im Schlaf dieser Kinder liegen könnte. Aufgrund der neuen Erkenntnisse müssen die Therapiestrategien für die beiden Enuretikergruppen überdacht werden. Die Kinder mit der nmE würden durch dDAVP am Tage und in der Nacht profitieren, was aber durch den Einfluss des Medikaments auf den Wasserhaushalt nicht durchführbar ist. Dagegen erscheint die bisher nur nachts bewährte Alarmtherapie (z.B. mit Vibrationsalarm) bei diesen Kindern auch am Tage sinnvoll. Die Therapie der Kinder, die nur nachts einnässen, gestaltet sich etwas schwieriger. Hier wäre zu überlegen, ob nicht der Einsatz eines Antidepressivums sinnvoll wäre, wie es auch beim Pavor nocturnus empfohlen wird, einer anderen Störung, die zu den Parasomnien gezählt wird. Vielleicht könnten so jahrelange Umwege mit erfolglosen Therapieversuchen umgangen werden

Distinct Transmission Cycles of Leishmania tropica in 2 Adjacent Foci, Northern Israel

TOC summary for table of contents: Infection with Leishmania tropica is emerging because of encroachment of rock hyraxes and transmission by multiple vector species

Renal Function Following Three Distinct Weight Loss Dietary Strategies During 2 Years of a Randomized Controlled Trial

OBJECTIVE This study addressed the long-term effect of various diets, particularly low-carbohydrate high-protein, on renal function on participants with or without type 2 diabetes. RESEARCH DESIGN AND METHODS In the 2-year Dietary Intervention Randomized Controlled Trial (DIRECT), 318 participants (age, 51 years; 86% men; BMI, 31 kg/m2; mean estimated glomerular filtration rate [eGFR], 70.5 mL/min/1.73 m2; mean urine microalbumin-to-creatinine ratio, 12:12) with serum creatinine 0.05) across diet groups. The increased eGFR was at least as prominent in participants with (+6.7%) or without (+4.5%) type 2 diabetes or those with lower baseline renal function of eGFR <60 mL/min/1.73 m2 (+7.1%) versus eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2 (+3.7%). In a multivariable model adjusted for age, sex, diet group, type 2 diabetes, use of ACE inhibitors, 2-year weight loss, and change in protein intake (confounders and univariate predictors), only a decrease in fasting insulin (β = −0.211; P = 0.004) and systolic blood pressure (β = −0.25; P < 0.001) were independently associated with increased eGFR. The urine microalbumin-to-creatinine ratio improved similarly across the diets, particularly among participants with baseline sex-adjusted microalbuminuria, with a mean change of −24.8 (P < 0.05). CONCLUSIONS A low-carbohydrate diet is as safe as Mediterranean or low-fat diets in preserving/improving renal function among moderately obese participants with or without type 2 diabetes, with baseline serum creatinine <176 μmol/L. Potential improvement is likely to be mediated by weight loss–induced improvements in insulin sensitivity and blood pressure

Parent-of-origin-specific allelic associations among 106 genomic loci for age at menarche.

Age at menarche is a marker of timing of puberty in females. It varies widely between individuals, is a heritable trait and is associated with risks for obesity, type 2 diabetes, cardiovascular disease, breast cancer and all-cause mortality. Studies of rare human disorders of puberty and animal models point to a complex hypothalamic-pituitary-hormonal regulation, but the mechanisms that determine pubertal timing and underlie its links to disease risk remain unclear. Here, using genome-wide and custom-genotyping arrays in up to 182,416 women of European descent from 57 studies, we found robust evidence (P < 5 × 10(-8)) for 123 signals at 106 genomic loci associated with age at menarche. Many loci were associated with other pubertal traits in both sexes, and there was substantial overlap with genes implicated in body mass index and various diseases, including rare disorders of puberty. Menarche signals were enriched in imprinted regions, with three loci (DLK1-WDR25, MKRN3-MAGEL2 and KCNK9) demonstrating parent-of-origin-specific associations concordant with known parental expression patterns. Pathway analyses implicated nuclear hormone receptors, particularly retinoic acid and γ-aminobutyric acid-B2 receptor signalling, among novel mechanisms that regulate pubertal timing in humans. Our findings suggest a genetic architecture involving at least hundreds of common variants in the coordinated timing of the pubertal transition

Pan-Cancer Analysis of lncRNA Regulation Supports Their Targeting of Cancer Genes in Each Tumor Context

Long noncoding RNAs (lncRNAs) are commonly dys-regulated in tumors, but only a handful are known toplay pathophysiological roles in cancer. We inferredlncRNAs that dysregulate cancer pathways, onco-genes, and tumor suppressors (cancer genes) bymodeling their effects on the activity of transcriptionfactors, RNA-binding proteins, and microRNAs in5,185 TCGA tumors and 1,019 ENCODE assays.Our predictions included hundreds of candidateonco- and tumor-suppressor lncRNAs (cancerlncRNAs) whose somatic alterations account for thedysregulation of dozens of cancer genes and path-ways in each of 14 tumor contexts. To demonstrateproof of concept, we showed that perturbations tar-geting OIP5-AS1 (an inferred tumor suppressor) andTUG1 and WT1-AS (inferred onco-lncRNAs) dysre-gulated cancer genes and altered proliferation ofbreast and gynecologic cancer cells. Our analysis in-dicates that, although most lncRNAs are dysregu-lated in a tumor-specific manner, some, includingOIP5-AS1, TUG1, NEAT1, MEG3, and TSIX, synergis-tically dysregulate cancer pathways in multiple tumorcontexts

Pan-cancer Alterations of the MYC Oncogene and Its Proximal Network across the Cancer Genome Atlas

Although theMYConcogene has been implicated incancer, a systematic assessment of alterations ofMYC, related transcription factors, and co-regulatoryproteins, forming the proximal MYC network (PMN),across human cancers is lacking. Using computa-tional approaches, we define genomic and proteo-mic features associated with MYC and the PMNacross the 33 cancers of The Cancer Genome Atlas.Pan-cancer, 28% of all samples had at least one ofthe MYC paralogs amplified. In contrast, the MYCantagonists MGA and MNT were the most frequentlymutated or deleted members, proposing a roleas tumor suppressors.MYCalterations were mutu-ally exclusive withPIK3CA,PTEN,APC,orBRAFalterations, suggesting that MYC is a distinct onco-genic driver. Expression analysis revealed MYC-associated pathways in tumor subtypes, such asimmune response and growth factor signaling; chro-matin, translation, and DNA replication/repair wereconserved pan-cancer. This analysis reveals insightsinto MYC biology and is a reference for biomarkersand therapeutics for cancers with alterations ofMYC or the PMN

Genomic, Pathway Network, and Immunologic Features Distinguishing Squamous Carcinomas

This integrated, multiplatform PanCancer Atlas study co-mapped and identified distinguishing molecular features of squamous cell carcinomas (SCCs) from five sites associated with smokin

Spatial Organization and Molecular Correlation of Tumor-Infiltrating Lymphocytes Using Deep Learning on Pathology Images

Beyond sample curation and basic pathologic characterization, the digitized H&E-stained images of TCGA samples remain underutilized. To highlight this resource, we present mappings of tumorinfiltrating lymphocytes (TILs) based on H&E images from 13 TCGA tumor types. These TIL maps are derived through computational staining using a convolutional neural network trained to classify patches of images. Affinity propagation revealed local spatial structure in TIL patterns and correlation with overall survival. TIL map structural patterns were grouped using standard histopathological parameters. These patterns are enriched in particular T cell subpopulations derived from molecular measures. TIL densities and spatial structure were differentially enriched among tumor types, immune subtypes, and tumor molecular subtypes, implying that spatial infiltrate state could reflect particular tumor cell aberration states. Obtaining spatial lymphocytic patterns linked to the rich genomic characterization of TCGA samples demonstrates one use for the TCGA image archives with insights into the tumor-immune microenvironment

Glioma Through the Looking GLASS: Molecular Evolution of Diffuse Gliomas and the Glioma Longitudinal AnalySiS Consortium

Adult diffuse gliomas are a diverse group of brain neoplasms that inflict a high emotional toll on patients and their families. The Cancer Genome Atlas (TCGA) and similar projects have provided a comprehensive understanding of the somatic alterations and molecular subtypes of glioma at diagnosis. However, gliomas undergo significant cellular and molecular evolution during disease progression. We review the current knowledge on the genomic and epigenetic abnormalities in primary tumors and after disease recurrence, highlight the gaps in the literature, and elaborate on the need for a new multi-institutional effort to bridge these knowledge gaps and how the Glioma Longitudinal AnalySiS Consortium (GLASS) aims to systemically catalog the longitudinal changes in gliomas. The GLASS initiative will provide essential insights into the evolution of glioma toward a lethal phenotype, with the potential to reveal targetable vulnerabilities, and ultimately, improved outcomes for a patient population in need