Magnesium accumulation upon cyclin M4 silencing activates microsomal triglyceride transfer protein improving NASH

Background & Aims: Perturbations of intracellular magnesium (Mg) homeostasis have implications for cell physiology. The cyclin M family, CNNM, perform key functions in the transport of Mg across cell membranes. Herein, we aimed to elucidate the role of CNNM4 in the development of non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Methods: Serum Mg levels and hepatic CNNM4 expression were characterised in clinical samples. Primary hepatocytes were cultured under methionine and choline deprivation. A 0.1% methionine and choline-deficient diet, or a choline-deficient high-fat diet were used to induce NASH in our in vivo rodent models. Cnnm4 was silenced using siRNA, in vitro with DharmaFECT and in vivo with Invivofectamine® or conjugated to N-acetylgalactosamine. Results: Patients with NASH showed hepatic CNNM4 overexpression and dysregulated Mg levels in the serum. Cnnm4 silencing ameliorated hepatic lipid accumulation, inflammation and fibrosis in the rodent NASH models. Mechanistically, CNNM4 knockdown in hepatocytes induced cellular Mg accumulation, reduced endoplasmic reticulum stress, and increased microsomal triglyceride transfer activity, which promoted hepatic lipid clearance by increasing the secretion of VLDLs. Conclusions: CNNM4 is overexpressed in patients with NASH and is responsible for dysregulated Mg transport. Hepatic CNNM4 is a promising therapeutic target for the treatment of NASH. Lay summary: Cyclin M4 (CNNM4) is overexpressed in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and promotes the export of magnesium from the liver. The liver-specific silencing of Cnnm4 ameliorates NASH by reducing endoplasmic reticulum stress and promoting the activity of microsomal triglyceride transfer protein.Ministerio de Ciencia e Innovación, Programa Retos-Colaboración RTC2019-007125-1 (for JS and MLM-C); Instituto de Salud Carlos III, Proyectos de Investigación en Salud DTS20/00138 (for JS and MLM-C); Departamento de Industria del Gobierno Vasco (for MLM-C); Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades MICINN: SAF2017-87301-R and RTI2018-096759-A-100 integrado en el Plan Estatal de Investigación Cientifica y Técnica y Innovación, cofinanciado con Fondos FEDER (for MLM-C and TCD, respectively); BIOEF (Basque Foundation for Innovation and Health Research); EITB Maratoia BIO15/CA/014; Asociación Española contra el Cáncer (MLM-C, TCD); Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cancer (AECC Scientific Foundation) Rare Tumor Calls 2017 (for MLM); La Caixa Foundation Program (for MLM); Fundacion BBVA UMBRELLA project (for MLM); BFU2015-70067-REDC, BFU2016-77408-R, and BES-2017- 080435 (MINECO / FEDER, UE) and the FIGHT-CNNM2 project from the EJP RD Joint Transnational Call (JTC2019) (Ref. AC19/ 00073) (for LAM-C); RTI2018-095134-B-100 and Grupos de Investigación del Sistema Universitario Vasco (IT971-16) (for PA); National Institutes of Health under grant CA217817 (for DB); AGL2014-54585-R, AGL-2017-86927-R and EQC2018-004897-P from MINECO; PC0148-2016-0149 and PAI-BIO311 from Junta de Andalucía (for FM). Ciberehd_ISCIII_MINECO is funded by the Instituto de Salud Carlos III. We thank Silence Therapeutics plc. for the financial support provided. We thank MINECO for the Severo Ochoa Excellence Accreditation to CIC bioGUNE (SEV- 2016-0644)

Educar en la diversidad: Desafíos de la educación superior para la enseñanza de la lengua garífuna en Honduras

This article aims to critically analyze the role of Higher Education in Honduras as a co-producer of knowledgeand a fundamental element to ensure quality education from and for the Garifuna people in Honduras. HigherEducation as a generator of knowledge is a key point for the achievement of the Sustainable DevelopmentGoals (SDGs). It must therefore be able to adapt to various contexts with linguistic and cultural particularities.It is intended to study how from research, academic offer and teacher training, aimed at a linguistically andculturally diverse population, the conditions for inclusive quality education can be created, as indicated bySDG4. The Garifuna people in Honduras are approached as a population with particular sociolinguisticcharacteristics that require specific multidisciplinary policies and pedagogical reforms. Methodologicallyproposed, the review of analytical and in-depth literature of policies and strategies implemented at the level ofHEI in Honduras related to teacher training, training offer and scientific research; oriented to the Garifunalanguage in Honduras. Critically analyzing its impact on the indicators of measuring the educational quality of this populationEste artigo visa analisar criticamente o papel do Ensino Superior nas Honduras como coprodutor de conhecimento e um elemento fundamental para garantir uma educação de qualidade do povo Garífuna nas Honduras. O Ensino Superior como gerador e emissor de conhecimento é um ponto chave para a realização dos Objetivos de Desenvolvimento Sustentável (ODS). Deve, portanto, poder adaptar-se a diversos contextos com particularidades linguísticas e culturais.  Pretende-se estudar como, a partir da investigação, oferta académica e formação de professores, dirigida a uma população linguística e culturalmente diversificada, podem ser criadas as condições para uma educação de qualidade inclusiva, como indica o ODS4. O povo Garífuna nas Honduras é abordado como uma população com características sociolinguísticas particulares que requerem políticas multidisciplinares específicas e reformas pedagógicas. Proposta metodologicamente, a revisão da literatura analítica e aprofundada das políticas e estratégias implementadas ao nível do IES nas Honduras relacionadas com a formação de professores, a oferta de formação e a investigação científica; orientada para a população e para a língua Garífuna nas Honduras, analisando criticamente o seu impacto nos indicadores de medição da qualidade educativa desta população.Este artículo analiza de forma crítica el papel que desempeña la Educación Superior en Honduras como coproductor de conocimiento y elemento fundamental para garantizar una educación de calidad desde y para el pueblo Garífuna en Honduras. La Educación Superior como generadora y difusora de conocimiento, es un punto clave para el logro de los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS). Por tanto, está debe ser capaz de adaptarse a diversos contextos con particularidades lingüísticas y culturales.  Se pretende estudiar cómo desde la investigación, la oferta académica y la formación docente, dirigida a una población lingüística y culturalmente diversa se pueden generar las condiciones para una educación inclusiva de calidad, tal como lo indica el ODS4. Se aborda al pueblo Garífuna en Honduras como una población con características sociolingüísticas particulares que requieren políticas y reformas pedagógicas multidisciplinares especificas. Metodológicamente se propone, la revisión de literatura analítica y profunda de las políticas y estrategias implementadas a nivel de las IES en Honduras relacionadas con la formación docente, la oferta formativa y la investigación científica; orientadas a la población y lengua Garífuna en Honduras, analizando críticamente su impacto en los indicadores de medición de la calidad educativa de esta población

Educar en la diversidad: Desafíos de la educación superior para la enseñanza de la lengua garífuna en Honduras

Este artículo analiza de forma crítica el papel que desempeña la Educación Superior en Honduras como coproductor de conocimiento y elemento fundamental para garantizar una educación de calidad desde y para el pueblo Garífuna en Honduras. La Educación Superior como generadora y difusora de conocimiento, es un punto clave para el logro de los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS). Por tanto, está debe ser capaz de adaptarse a diversos contextos con particularidades lingüísticas y culturales.  Se pretende estudiar cómo desde la investigación, la oferta académica y la formación docente, dirigida a una población lingüística y culturalmente diversa se pueden generar las condiciones para una educación inclusiva de calidad, tal como lo indica el ODS4. Se aborda al pueblo Garífuna en Honduras como una población con características sociolingüísticas particulares que requieren políticas y reformas pedagógicas multidisciplinares especificas. Metodológicamente se propone, la revisión de literatura analítica y profunda de las políticas y estrategias implementadas a nivel de las IES en Honduras relacionadas con la formación docente, la oferta formativa y la investigación científica; orientadas a la población y lengua Garífuna en Honduras, analizando críticamente su impacto en los indicadores de medición de la calidad educativa de esta población.</jats:p

Selección y utilización de entornos de aprendizaje virtual en asignaturas de química inorgánica

La experiencia docente desarrollada en este trabajo se basa en la utilización de entornos de aprendizaje virtual en asignaturas del área de Química Inorgánica. Dichos entornos de aprendizaje virtual son una herramienta muy útil para afianzar los conceptos y conocimiento adquiridos durante las clases teóricas y experimentales. El empleo de dichos entornos de aprendizaje ha servido para fomentar el interés de las nuevas generaciones de personas científicas haciendo uso de las Tecnologías del Aprendizaje y el Conocimiento (TAC). En la presente experiencia docente se ha empleado la plataforma desarrollada por la empresa Labster, la cual ofrece un amplio catálogo con experiencias de laboratorio virtual relacionadas con temas generales abordados en los laboratorios de química. En esta experiencia docente se ha empleado dicho entorno de aprendizaje en forma de laboratorio virtual a modo de complemento de las clases prácticas que se imparten en la asignatura de Experimentación en Química Inorgánica, del tercer curso del Grado de Química de la Universidad de Alicante. La experiencia docente se evaluó mediante una encuesta preparada con Google Forms y los resultados han puesto de manifiesto que el alumnado muestra gran motivación por el empleo de entornos de aprendizaje online

MCJ: A mitochondrial target for cardiac intervention in pulmonary hypertension

Pulmonary hypertension (PH) can affect both pulmonary arterial tree and cardiac function, often leading to right heart failure and death. Despite the urgency, the lack of understanding has limited the development of effective cardiac therapeutic strategies. Our research reveals that MCJ modulates mitochondrial response to chronic hypoxia. MCJ levels elevate under hypoxic conditions, as in lungs of patients affected by COPD, mice exposed to hypoxia, and myocardium from pigs subjected to right ventricular (RV) overload. The absence of MCJ preserves RV function, safeguarding against both cardiac and lung remodeling induced by chronic hypoxia. Cardiac-specific silencing is enough to protect against cardiac dysfunction despite the adverse pulmonary remodeling. Mechanistically, the absence of MCJ triggers a protective preconditioning state mediated by the ROS/mTOR/HIF-1α axis. As a result, it preserves RV systolic function following hypoxia exposure. These discoveries provide a potential avenue to alleviate chronic hypoxia-induced PH, highlighting MCJ as a promising target against this condition.MINECOComunidad de MadridSevero Ochoa CNICInstituto de Salud Carlos IIIFundación “La Caixa”Juan de la Cierva Incorporación GrantMICINNDepto. de Medicina y Cirugía AnimalFac. de VeterinariaTRUEpu

Absence of MCJ/DnaJC15 promotes brown adipose tissue thermogenesis

Abstract Obesity poses a global health challenge, demanding a deeper understanding of adipose tissue (AT) and its mitochondria. This study describes the role of the mitochondrial protein Methylation-controlled J protein (MCJ/DnaJC15) in orchestrating brown adipose tissue (BAT) thermogenesis. Here we show how MCJ expression decreases during obesity, as evident in human and mouse adipose tissue samples. MCJKO mice, even without UCP1, a fundamental thermogenic protein, exhibit elevated BAT thermogenesis. Electron microscopy unveils changes in mitochondrial morphology resembling BAT activation. Proteomic analysis confirms these findings and suggests involvement of the eIF2α mediated stress response. The pivotal role of eIF2α is scrutinized by in vivo CRISPR deletion of eIF2α in MCJKO mice, abrogating thermogenesis. These findings uncover the importance of MCJ as a regulator of BAT thermogenesis, presenting it as a promising target for obesity therapy