Design and study of telomerase inhibitors based on G-quadruplex ligands

In this review we have summarized the results of our recent research on telomerase inhibitors and G-quadruplex DNA ligands. A series of potential enzyme inhibitors were synthesized and studied. These compounds were based on tricyclic heteroaromatic systems (thiazolobenzimidazoles phenazines, acridones), amino-substituted cyanines and natural and synthetic porphyrins and their metalocomplexes. A number of compounds, including cyanines and especially porphyrin derivatives and conjugates, were found to efficiently inhibit telomerase at low micromolar concentrations in the in vitro TRAP assay. Porphyrins demonstrated antiproliferative activity in tumor cell cultures at micro- and nanomolar concentrations. Spectral-fluorescent and electrophoretic experiments were performed to investigate the interaction of ligands with duplex and quadruplex DNA, and in many cases binding mode was established. Convenient G-octet model of G-quadruplex was developed to study the ligand-target binding using quantum-chemical methods. QM/MM hybrid approach ONIUM2 was employed to model the interaction of small molecules with Tel22 quadruplex DNA.В огляді підсумувано основні результати наших недавніх досліджень інгібіторів теломерази та лігандів G-квадруплексної ДНК. Синтезовано й вивчено серію потенційних інгібіторів ферменту на основі трициклічних гетероароматичних систем (тіазолобенз- імідазоли, феназини, акридони), амінозаміщених ціанінів та природних і синтетичних порфіринів і їхніх металокомплексів. Знайдено низку сполук – ціанінів та особливо похідних і кон’югатів порфіринів, що ефективно інгібують теломеразу in vitro за умов тесту TRAP у мікромолярних концентраціях. Порфірини у мікро- та наномолярних концентраціях демонструють антипроліферативну дію в культурах пухлинних клітин. Спектрофлуоресцентними та електрофоретичними методами досліджено взаємодію лігандів з дуплексною та квадруплексною ДНК, у багатьох випадках визначено тип зв’язування. Взаємодію ліганд–мішень вивчено методами квантової хімії за використання G-октету як зручної моделі G-квадруплексу. Для моделювання зв’язування малих молекул з квадруплексною ДНК Tel22 застосовано гібридний QM/MM- підхід ONIOM2.В обзоре суммированы основные результаты наших недавних исследований ингибиторов теломеразы и лигандов G-квадруплексной ДНК. Синтезирована и изучена серия потенциальных ингибиторов фермента на основе трициклических гетероароматических систем (тиазолобензимидазолы, феназины, акридоны), амино-за- мещенных цианинов, природных и синтетических порфиринов и их металлокомплексов. Обнаружен ряд соединений – цианинов и особенно производных и конъюгатов порфиринов, эффективно ингибирующих теломеразу in vitro в условиях теста TRAP в микромолярных концентрациях. Порфирины в микро- и наномолярных концентрациях демонстрируют антипролиферативное действие в культурах опухолевых клеток. Спектрофлуоресцентными и электрофоретическими методами исследовано взаимодействие лигандов с дуплексной и квадруплексной ДНК, во многих случаях определен тип связывания. Взаимодействие лиганд–мишень изучено методами квантовой химии с использованием G-октета как удобной модели G-квадруплекса. Для моделирования связывания малых молекул с квадруплексной ДНК Tel22 применен гибридный QM/MM-подход ONIOM2

Interaction of cationic porphyrin-imidazophenazine conjugates with DNA quadruplex: FID assay and quantum-chemical modeling

Aim. To study the efficiency of tricationic porphyrin–imidazo[4,5-b]phenazine conjugate and its Zn(II) and Mn(III) complexes as G-quadruplex (G4) DNA ligands. Methods. FID (Fluorescent Intercalator Displacement) assay was used to evaluate the affinity of compounds for a model duplex and Tel22 quadruplex DNA at various ionic strengths. Molecular modeling of the conjugate interaction with G4 DNA was performed using the Density Functional Theory (DFT) calculations with M06-2X functional and 6-31G(d) basis set. Guanine octet stabilized with K+ ion was used as a G4 model. Results. DC50 values and dissociation constants were determined for the complexes of three conjugates with duplex and quadruplex DNA. The structures and energetic parameters of G-octet complexes with Zn-metalated conjugate were obtained. Conclusions. All complexes have a strong affinity to the Tel22 quadruplex. The increase of ionic strength results in an increase in selectivity for quadruplex over duplex DNA and the decrease of binding affinity of the ligands. The structure of ligand–G4 complexes is determined by stacking interaction of porphyrin fragment with G-quartet, rather than an intercalative binging of the ligand.Мета. Дослідити ефективність трикатіонного кон’югату порфірин–імідазо[4,5-b]феназин та його Zn(II) і Mn(III) комплексів як лігандів G-квадруплексної (G4) ДНК. Методи. Метод заміщення флуоресцентного інтеркалятора (FID) використано для оцінки афінності сполук до модельної дуплексної ДНК та квадруплексу Tel22 за різних значень іонної сили розчину. Молекулярне моделювання взаємодії кон’югату з G4-ДНК проведено за допомогою обчислень теорії функціоналу густини (DFT) з використанням функціоналу M06-2X та базисного набору 6-31G(d). Як модель G4 використано гуаніновий октет, стабілізований іоном K+. Результати. Визначено значення DC50 та константи дисоціації комплексів трьох кон’югатів із дуплексною та квадруплексною ДНК. Розраховано структури та енергетичні параметри комплексів G-октету з Zn-металізованим кон’югатом. Висновки. Всі сполуки виявляють високу афінність до квадруплексу Tel22. Збільшення іонної сили веде до зростання селективності до квадруплексної відносно дуплексної ДНК та зниження афінності зв’язування лігандів. Структуру комплексів ліганд–G4 визначає передусім стекінгова взаємодія порфіринового фрагмента з G-квартетом, а не інтеркаляційне зв’язування ліганда.Цель. Изучить эффективность трикатионного конъюгата порфирин–имидазо[4,5-b]феназин и его Zn(II) и Mn(III) комплексов как лигандов G-квадруплексной (G4) ДНК. Методы. Метод замещения флуоресцентного интеркалятора (FID) использован для оценки аффинности соединений к модельной дуплексной ДНК и квадруплексу Tel22 при разных значениях ионной силы раствора. Молекулярное моделирование взаимодействия конъюгата с G4-ДНК проведено при помощи вычислений теории функционала плотности (DFT) с использованием функционала M06-2X и базисного набора 6-31G(d). В качестве модели G4 использован гуаниновый октет, стабилизированный ионом K+. Результаты. Определены значения DC50 и константы диссоциации комплексов трех конъюгатов с дуплексной и квадруплексной ДНК. Рассчитаны структуры и энергетические параметры комплексов G-октета с Zn-металлизированным конъюгатом. Выводы. Все соединения проявляют высокую аффинность к квадруплексу Tel22. Увеличение ионной силы приводит к возрастанию селективности к квадруплексной относительно дуплексной ДНК и снижению аффинности связывания лигандов. Структуру комплексов лиганд–G4 определяет прежде всего стекинговое взаимодействие порфиринового фрагмента с G-квартетом, а не интеркаляционное связывание лиганда

Electrical properties of MIS structures with silicon nanoclusters

The theoretical and experimental investigations of electrical properties of the Al-SiO₂-( − ncsSi -SiO₂-Si structures grown using high temperature annealing SiOx, x < 2, have been carried out. It has been experimentally found that the Al-SiO₂-( − ncsSi )-SiO₂-Si structures with the tunnel dielectric layer revealed the effect of dynamic memory. Electric properties and parameters of the interface states located between − ncsSi and SiO₂ were studied in detail by measuring of current-voltage, capacitance-voltage, and thermally stimulated current characteristics

Electron and vibration structure of fluorine-containing polyamide film under high energetic electron irradiation

Influence of high energetic electron irradiation (Еᵢ = 1.8 МеV) on the electron and vibrational properties of fluorine containing polyamide films was studied. Nature of electron transitions and vibration bands in Raman and IR-absorption spectra in the initial state of the film was determined by quantum-chemical calculations. Results of optical absorption, Raman scattering and IR-absorption showed that irradiation of the film with dose of 1 MGy does not lead to significant changes of electron and vibrational structure. Increase of the dose to 3 MGy influences the intensity of vibration bands in Raman and IR-absorption spectra. Films that were transparent in the initial state became yellow-colored and fragile after the irradiation.Приведено дослідження впливу опромінення плівок фторвмісного поліаміду високоенергетичними електронами (Еᵢ = 1,8 МеВ) на його електронну та коливну структуру. За допомогою квантово-хімічних розрахунків встановлено природу електронних переходів та смуг КРС, а також ІЧ-поглинання у вихідному стані. Результати оптичного та ІЧ-поглинаннь, раманівського розсіяння світла показують, що дані плівки при дозі 1 МГр зберігають свою електронну та коливну структуру. Збільшення дози до 3 МГр призводить до зміни інтенсивностей коливних мод у спектрах раманівського розсіяння та ІЧ-поглинання. При даній дозі плівки втрачають прозорість, набуваючи жовтого кольору, і стають крихкими.Приведены исследования влияния облучения пленок фторсодержащего полиамида высокоэнергетическими электронами (Еᵢ = 1,8 МэВ) на его электронную и колебательную структуру. С помощью квантово-химических расчетов установлена природа электронных переходов и полос КРС, а также ИК-поглощения в исходном состоянии. Результаты оптического и ИК-поглощения, рамановского рассеяния света показывают, что данные пленки при дозе 1 МГр сохраняют свою электронную и колебательную структуру. Увеличение дозы до 3 МГр приводит к изменению интенсивностей колеблющихся мод в спектрах рамановского рассеяния и ИК-поглощения. При данной дозе пленки теряют прозрачность, приобретая желтый цвет, и становятся хрупкими

Irradiation-induced changes in vibration structure of films of squaraine dye

Influence of high energetic electron irradiation (Еₑ = 1.8 МеV) on the vibration properties of the squaraine dye film was studied. Quantum-chemical calculations were applied for determination of vibration bands in Raman spectra of the squaraine dye molecule. Results of Raman scattering of the film showed that its irradiation with dose of 1 MGy leads to shift of vibration bands positions by 2…6 cm⁻¹, appearance of background due to knocking of the atoms from the squaraine dye molecules. But all vibration modes at this dose are still present that points on possibility of functioning of the squaraine film in solar elements at this dose.Розглянуто вплив високоенергетичного електронного опромінення (Еₑ = 1,8 МеВ) на коливні властивості плівки зі сквараїнового барвника. За допомогою квантово-хімічних розрахунків встановлено коливні смуги у спектрі комбінаційного розсіяння світла молекули сквараїнового барвника. Результати комбінаційного розсіяння світла плівки показують, що її опромінення з дозою 1 МГр приводить до зсуву положень коливних мод на 2…6 cм⁻¹, появи радіаційного фону внаслідок вибивання атомів з каркасу молекул сквараїнових барвників. Проте, при цій дозі всі коливні моди зберігаються, що вказує на можливість функціонування сквараїнових плівок у сонячних елементах.Рассмотрено влияние высокоэнергетического электронного облучения (Еₑ = 1,8 МэВ) на колебательные свойства пленки из сквараинового красителя. С помощью квантово-химических расчетов определены колебательные полосы в спектре комбинационного рассеяния света молекулы сквараинового красителя. Результаты комбинационного рассеяния света пленки показали, что облучение с дозой 1 MГр приводит к смещению положений колебательных мод на 2…6 cм⁻¹, появлению радиационного фона вследствие выбивания атомов с каркаса молекул сквараиновых красителей. Но при данной дозе все колебания сохраняются, что указывает на возможность функционирования сквараиновых пленок в солнечных элементах

Measurement of the photon+b+b-jet production differential cross section in ppˉp\bar{p} collisions at \sqrt{s}=1.96~\TeV

We present measurements of the differential cross section dsigma/dpT_gamma for the inclusive production of a photon in association with a b-quark jet for photons with rapidities |y_gamma|< 1.0 and 30<pT_gamma <300 GeV, as well as for photons with 1.5<|y_gamma|< 2.5 and 30< pT_gamma <200 GeV, where pT_gamma is the photon transverse momentum. The b-quark jets are required to have pT>15 GeV and rapidity |y_jet| < 1.5. The results are based on data corresponding to an integrated luminosity of 8.7 fb^-1, recorded with the D0 detector at the Fermilab Tevatron $p\bar{p}$ Collider at sqrt(s)=1.96 TeV. The measured cross sections are compared with next-to-leading order perturbative QCD calculations using different sets of parton distribution functions as well as to predictions based on the kT-factorization QCD approach, and those from the Sherpa and Pythia Monte Carlo event generators.Comment: 10 pages, 9 figures, submitted to Phys. Lett.

Limits on anomalous trilinear gauge boson couplings from WW, WZ and Wgamma production in pp-bar collisions at sqrt{s}=1.96 TeV

We present final searches of the anomalous gammaWW and ZWW trilinear gauge boson couplings from WW and WZ production using lepton plus dijet final states and a combination with results from Wgamma, WW, and WZ production with leptonic final states. The analyzed data correspond to up to 8.6/fb of integrated luminosity collected by the D0 detector in pp-bar collisions at sqrt{s}=1.96 TeV. We set the most stringent limits at a hadron collider to date assuming two different relations between the anomalous coupling parameters Delta\kappa_\gamma, lambda, and Delta g_1^Z for a cutoff energy scale Lambda=2 TeV. The combined 68% C.L. limits are -0.057<Delta\kappa_\gamma<0.154, -0.015<lambda<0.028, and -0.008<Delta g_1^Z<0.054 for the LEP parameterization, and -0.007<Delta\kappa<0.081 and -0.017<lambda<0.028 for the equal couplings parameterization. We also present the most stringent limits of the W boson magnetic dipole and electric quadrupole moments.Comment: 10 pages, 5 figures, submitted to PL

Search for Higgs bosons decaying to tautau pairs in ppbar collisions at sqrt(s) = 1.96 TeV

We present a search for the production of neutral Higgs bosons decaying into tautau pairs in ppbar collisions at a center-of-mass energy of 1.96 TeV. The data, corresponding to an integrated luminosity of 5.4 fb-1, were collected by the D0 experiment at the Fermilab Tevatron Collider. We set upper limits at the 95% C.L. on the product of production cross section and branching ratio for a scalar resonance decaying into tautau pairs, and we then interpret these limits as limits on the production of Higgs bosons in the minimal supersymmetric standard model (MSSM) and as constraints in the MSSM parameter space.Comment: 7 pages, 5 figures, submitted to PL

Search for pair production of the scalar top quark in muon+tau final states

We present a search for the pair production of scalar top quarks ($\tilde{t}_{1}$), the lightest supersymmetric partners of the top quarks, in $p\bar{p}$ collisions at a center-of-mass energy of 1.96 TeV, using data corresponding to an integrated luminosity of {7.3 $fb^{-1}$} collected with the \dzero experiment at the Fermilab Tevatron Collider. Each scalar top quark is assumed to decay into a $b$ quark, a charged lepton, and a scalar neutrino ($\tilde{\nu}$). We investigate final states arising from $\tilde{t}_{1} \bar{\tilde{t}_{1}} \rightarrow b\bar{b}\mu\tau \tilde{\nu} \tilde{\nu}$ and $\tilde{t}_{1} \bar{\tilde{t}_{1}} \rightarrow b\bar{b}\tau\tau \tilde{\nu} \tilde{\nu}$. With no significant excess of events observed above the background expected from the standard model, we set exclusion limits on this production process in the ($m_{\tilde{t}_{1}}$,$m_{\tilde{\nu}}$) plane.Comment: Submitted to Phys. Lett.

Measurements of inclusive W+jets production rates as a function of jet transverse momentum in ppbar collisions at sqrt{s}=1.96 TeV

This Letter describes measurements of inclusive W (--> e nu) + n jet cross sections (n = 1-4), presented as total inclusive cross sections and differentially in the nth jet transverse momentum. The measurements are made using data corresponding to an integrated luminosity of 4.2 fb-1 collected by the D0 detector at the Fermilab Tevatron Collider, and achieve considerably smaller uncertainties on W +jets production cross sections than previous measurements. The measurements are compared to next-to-leading order perturbative QCD (pQCD) calculations in the n =1-3 jet multiplicity bins and to leading order pQCD calculations in the 4-jet bin. The measurements are generally in agreement with pQCD predictions, although certain regions of phase space are identified where the calculations could be improved