Experimentelle Prüfung neuer Strategien für die Therapie und Prophylaxe von Epilepsien

Epilepsien sind die häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen bei Hund, Katze und Mensch. Die bedeutendste Therapieform von Epilepsien ist die langfristige, kausale Pharmakotherapie mit dem Ziel der Anfallsreduktion bzw. Anfallssuppression. Diese zumeist lebenslang andauernde Behandlung mit Antiepileptika ist häufig mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Aus diesen Gründen wäre eine prophylaktische Therapie, die die Entstehung von Epilepsien (Epileptogenese) verhindert, wünschenswert. Die Mehrzahl der Epilepsien wird durch symptomatische Ursachen, wie Schädelhirntraumen oder Schlaganfälle bedingt. Diese initialen Insulte verursachen in der Folge, über nur unzureichend bekannte Mechanismen, die Generierung eines neuronalen Netzwerkes, das die Manifestation einer Epilepsie begünstigt. Verschiedene Untersuchungen der letzten Jahren gaben Hinweise, dass Veränderungen der neuronalen Plastizität insbesondere massive Neuronenverluste sowie eine gestörte Neuronenneubildung eine zentrale Bedeutung im Rahmen der Epileptogenese einnehmen könnten. Bisherige Forschungsarbeiten bestätigen eine Modulatorfunktion des neuronalen Zelladhäsionsmoleküls (NCAM) und des Hormons Erythropoetin (EPO) für die neuronale Plastizität. Auf Grund dessen wurden in dieser Arbeit die Effekte des NCAM-mimetischen Peptids Plannexin sowie der beiden EPO-mimetischen Peptide Epotris und Epobis auf anfallsinduzierte neuronale Veränderungen, insbesondere auf neurodegenerative Vorgänge und auf die Neubildung von Neuronen untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen konnten eine modulierende Funktion des NCAM-mimetischen Peptids Plannexin und des EPO-mimetischen Peptids Epotris auf die neuronale Plastizität insbesondere auf die anfallsinduzierte gestörte Neuronenneubildung demonstrieren. Die dringende Notwendigkeit einer prophylaktischen Therapie ergibt sich vor allem aus der Tatsache, dass ungeachtet einer Vielzahl von Antiepileptika in der Tier- und Humanmedizin etwa ein Drittel aller Veterinär- und Humanpatienten nicht auf eine Pharmakotherapie anspricht. Diese pharmakoresistente Form der Epilepsie stellt ein gravierendes, bisher ungelöstes Problem dar und geht mit einer hohen Morbidität und Mortalität einher. Als eine Ursache für das Auftreten von Pharmakoresistenzen bei Epilepsiepatienten wird eine Überexpression verschiedener sogenannter Multidrug-Transporter diskutiert. Dem Multidrug-Transporter P-Glycoprotein (Pgp) wird im Zusammenhang mit transporterbasierten Pharmakoresistenzen bei Epilepsien eine besondere Bedeutung beigemessen. Im Rahmen dieser Dissertation konnte anhand unterschiedlicher Versuchsansätze erstmals in vivo gezeigt werden, dass eine Reduktion der Pgp-Expression in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke mittels RNA-Interferenz möglich ist

Cellular localization of Y-box binding protein 1 in brain tissue of rats, macaques, and humans

Background: The Y-box binding protein 1 (YB-1) is considered to be one of the key regulators of transcription and translation. However, so far only limited knowledge exists regarding its cellular distribution in the adult brain. Results: Analysis of YB-1 immunolabelling as well as double-labelling with the neuronal marker NeuN in rat brain tissue revealed a predominant neuronal expression in the dentate gyrus, the cornu ammonis pyramidal cell layer, layer III of the piriform cortex as well as throughout all layers of the parahippocampal cortex. In the hilus of the hippocampus single neurons expressed YB-1. The neuronal expression pattern was comparable in the hippocampus and parahippocampal cortex of adult macaques and humans. Double-labelling of YB-1 with the endothelial cell marker Glut-1, the multidrug transporter P-glycoprotein, and the astrocytic marker GFAP did not indicate a co-localization. Following status epilepticus in rats, no induction of YB-1 occurred in brain capillary endothelial cells and neurons. Conclusion: In conclusion, our study demonstrates that YB-1 is predominantly expressed in neurons in the adult brain of rats, macaques and humans. Lack of a co-localization with Glut-1 and P-glycoprotein argues against a direct role of YB-1 in the regulation of blood-brain barrier P-glycoprotein

Relationship between the Clinical Frailty Scale and short-term mortality in patients ≥ 80 years old acutely admitted to the ICU: a prospective cohort study.

BACKGROUND: The Clinical Frailty Scale (CFS) is frequently used to measure frailty in critically ill adults. There is wide variation in the approach to analysing the relationship between the CFS score and mortality after admission to the ICU. This study aimed to evaluate the influence of modelling approach on the association between the CFS score and short-term mortality and quantify the prognostic value of frailty in this context. METHODS: We analysed data from two multicentre prospective cohort studies which enrolled intensive care unit patients ≥ 80 years old in 26 countries. The primary outcome was mortality within 30-days from admission to the ICU. Logistic regression models for both ICU and 30-day mortality included the CFS score as either a categorical, continuous or dichotomous variable and were adjusted for patient's age, sex, reason for admission to the ICU, and admission Sequential Organ Failure Assessment score. RESULTS: The median age in the sample of 7487 consecutive patients was 84 years (IQR 81-87). The highest fraction of new prognostic information from frailty in the context of 30-day mortality was observed when the CFS score was treated as either a categorical variable using all original levels of frailty or a nonlinear continuous variable and was equal to 9% using these modelling approaches (p < 0.001). The relationship between the CFS score and mortality was nonlinear (p < 0.01). CONCLUSION: Knowledge about a patient's frailty status adds a substantial amount of new prognostic information at the moment of admission to the ICU. Arbitrary simplification of the CFS score into fewer groups than originally intended leads to a loss of information and should be avoided. Trial registration NCT03134807 (VIP1), NCT03370692 (VIP2)

Shifting the Burden of Corporate Taxes Heterogeneity in Direct Wage Incidence

We contribute to the empirical literature on the effective incidence of corporate income taxation. We focus on the so-called direct incidence via the wage bargaining process. Building on the innovative framework of Arulampalam, Devereux and Maffini (2012), we analyze the importance of various dimensions of heterogeneity at the firm-level. In particular, we investigate the distinct effects of (i) firm size, (ii) level of profitability, and (iii) competition intensity across (iv) different economic sectors. Furthermore, we investigate the relative importance of the surrounding institutional setting. To this end, a firm-level within-country approach is pursued separately for two different economies, namely France and the United Kingdom, which can be regarded as polar cases with respect to the relevant features of the wage-setting process. However, in many respects, we find surprisingly similar results for both countries. Thereby, this paper also adds to the literature by providing new insights on the degree to which results from previous single-country studies can possibly be generalized.Die effektive Inzidenz der Körperschaftsteuer ist ein theoretisch wie empirisch kontroverses Thema. Das Paper leistet einen Beitrag zur empirischen Literatur und fokussiert dabei auf die sogenannte direkte Inzidenz über den Lohnverhandlungskanal. Aufbauend auf dem innovativen Ansatz von Arulampalam, Devereux und Maffini (2012) wird die Bedeutung von verschiedenen Dimensionen der Heterogenität auf der Firmenebene analysiert. Konkret wird erforscht, welchen Einfluss (i) Firmengröße, (ii) Profitabilität und (iii) Wettbewerbsintensität in (iv) verschiedenen Branchen auf das Ausmaß ausüben, in dem die Last der Körperschaftsteuer auf die Löhne der Beschäftigten überwälzt wird. Darüber hinaus wird untersucht, welche Relevanz dabei den institutionellen Gegebenheiten der Lohnverhandlungen zukommt. Dazu werden alle Analysen separat für Frankreich und das Vereinigte Königreich vollzogen, deren Volkswirtschaften mit Blick auf Arbeitsmarktinstitutionen als polare Fälle gelten können. Die jeweiligen Ergebnisse für die beiden Länder sind sich jedoch qualitativ wie quantitativ überraschend ähnlich. Insofern gibt die Studie auch einen Hinweis darauf, inwiefern die Ergebnisse aus auf einzelne Länder bezogene Studien zur effektiven Lohninzidenz der Körperschaftsteuer generalisiert werden können

Corporate taxes in the European Union

The enlargement of the European Union in 2004 and 2007 by a number of countries with comparatively low corporate tax rates - seen by some as representing an unfair competitive advantage - has refuelled the debate on corporate taxation in Europe. The present Forum highlights a number of pertinent issues and discusses the challenges implied for European corporate tax policy. © Springer-Verlag BerlinHeidelberg 2007.SCOPUS: ar.jinfo:eu-repo/semantics/publishe

Corporate Taxes in the European Union

The enlargement of the European Union in 2004 and 2007 by a number of countries with comparatively low corporate tax rates - seen by some as representing an unfair competitive advantage - has refuelled the debate on corporate taxation in Europe. The present Forum highlights a number of pertinent issues and discusses the challenges implied for European corporate tax policy. © Springer-Verlag BerlinHeidelberg 2007.SCOPUS: ar.jinfo:eu-repo/semantics/publishe

Zur Versorgungssituation und konservativen Therapie des okulären vernarbenden Schleimhautpemphigoids in Deutschland

$\bf Hintergrund:$ Die okuläre Beteiligung bei vernarbendem Schleimhautpemphigoid (SHP) ist mit einer Prävalenz von 25 Fällen je 1 Mio. Einwohner und damit ca. 2100 Patienten in ganz Deutschland selten. Die Diagnosestellung kann – besonders in Abwesenheit anderer Beteiligungen – schwierig und die Therapie komplex und langwierig sein. Nicht selten kommen Immunsuppressiva zum Einsatz. Aufgrund der Komplexität von Diagnose und Therapie sind SHP-Patienten meist an entsprechend spezialisierte Zentren angebunden. Ziel dieses Projektes war die Erfassung der aktuellen augenärztlichen Versorgungssituation von Patienten mit SHP in Deutschland. $\bf Methoden:$ Eine papierbasierte Umfrage wurde konzipiert und im April 2020 an alle Universitätsaugenkliniken und weitere potenzielle Zentren versandt. Gefragt wurde nach dem Bestehen einer spezialisierten Sprechstunde, der jährlichen Gesamtzahl der betreuten Patienten, der jährlichen Anzahl von neu diagnostizierten Patienten, den klinischen Kooperationspartnern in Diagnostik und Therapie sowie nach der angewendeten lokalen und systemischen Therapie. $\bf Ergebnisse:$ Von insgesamt 44 angeschrieben Kliniken erfolgten 28 (64%) vollständige Rückmeldungen. Im Mittel werden in den Kliniken 27 $\pm$ 42 (0–200) Patienten betreut und jährlich pro Zentrum 3,6 $\pm$ 2,2 (0–10) neue Fälle diagnostiziert. Dies entspricht einer Gesamtpatientenzahl von 741 Patienten. Lediglich 9 (32%) der antwortenden Kliniken bieten eine spezialisierte SHP-Sprechstunde an. 93% der Zentren kooperieren mit der lokalen Klinik für Dermatologie. 79% führen die serologische und histologische Diagnostik intern durch. Etwa die Hälfte der Zentren (n = 16) wendet ein standardisiertes Therapieschema an. Systemisch werden Glukokortikoide (66,7%) am häufigsten verwendet, gefolgt von Mycophenolatmofetil und Dapson (57,1 %), Rituximab (33,3%), Azathioprin und Cyclophosphamid (28,6%) sowie Methotrexat (19,0%). Am seltensten werden i.v. Immunoglobuline eingesetzt (14,3 %). $\bf Schlussfolgerung:$ Mit dieser Umfrage unter deutschen augenärztlichen Zentren wurden Daten von etwa einem Drittel der geschätzten Gesamtzahl aller in Deutschland an einem SHP erkrankten Menschen erhoben. Dabei handelt es sich vermutlich ausschließlich um Patienten mit mindestens einer okulären Beteiligung. Aktuell wird eine augenärztliche SHP-Registerstudie etabliert, um die Epidemiologie und Versorgungssituation besser zu erfassen und langfristig zu verbessern