Persistent activation of the Jak2-Stat5 pathway in leukemia and liver cancer

Der Jak (Janus Kinase)/Stat (signal transducers and activators of transcription) Signaltransduktionsweg ist für die Regulation von grundlegenden Zellfunktionen, wie Wachstum, Überleben, Differenzierung sowie Entwicklungsprozessen von großer Bedeutung und ist einer der wenigen zentralen Signalwege, die in Tumoren dereguliert sind. Stat5 Transkriptionsfaktoren regulieren wichtige Zellfunktionen in Hämatopoese, Immunantwort, Reproduktion und Fettstoffwechsel. Veränderte Stat5 Aktivierung wurde mit einer Reihe von verschiedenen Krankheitsbildern in Verbindung gebracht, wie zum Beispiel Immundefekten, Autoimmunerkrankungen, chronischer Entzündung, metabolischen Störungen oder maligner Entartung von hämatopoetischen und epithelialen Zellen. Aus diesen Gründen rückten die Funktionsweise von Stat5 und andere potentiell interagierende Signalwege ins Zentrum des Interesses. In einem Modell wurde die konstitutive Aktivierung von Stat5 in hämatopoetischen Zellen durch eine punktmutierte onkogene Variante von Stat5a (cS5) künstlich verursacht. Um die noch unbekannte Rolle der Serin-Phosphorylierung von Stat5 Molekülen im hämatopoetischen System zu untersuchen, wurden cS5 Moleküle mit zusätzlichen Mutationen von den C-terminalen Serinen 725 und 779 verwendet. In dieser Studie konnte der Stat5a Serin-Phosphorylierung keine wesentliche Rolle in normalen hämatopoetischen Funktionen zugeordnet werden. Für die Transformation von myeloiden Zellen durch die konstitutive Aktivierung von Stat5a ist die Phosphorylierung der beiden Serine jedoch von unerwarteter, zentraler Wichtigkeit. Als weiterer Mechanismus für die onkogene Wirkungsweise von konstitutiv aktivem Stat5a in hämatopoetischen Tumoren wurde die Aktivierung des PI3K/Akt/mTOR Signalwegs durch Interaktion von Stat5a und Gab2 identifiziert. Neben den wohlbekannten Funktionen im hämatopoietischen System spielt Stat5 auch in epithelialen Zellen eine wesentliche Rolle. In Hepatozyten reguliert Stat5b longitudinales Wachstum durch die Transkription von Wachstumshormon (GH)-stimulierten Genen (z.B. IGF-1) gemeinsam mit dem Kofaktor GR (Glucocorticoidrezeptor). Sowohl die Hyperaktivierung als auch der Verlust von Stat5 sind im Zusammenhang mit der Entstehung von hepatozellulären Karzinomen beschrieben. Anhand von GH-transgenen (GHtg) und Stat5-defizienten Mäusen (Stat5Δhep, AlfpCre) wurde die Rolle von Stat5 bei der Entstehung von entzündlichen hepatozellulären Karzinomen, ausgelöst durch hyperaktivierten Jak-Stat Signaltransduktionsweg, untersucht. Die Analysen ergaben, dass Stat5 essentiell für Größenwachstum ist und die polymorphen Kernstrukturen und die Größe der Hepatozyten in GHtg Mäusen eindeutig von Stat5 bestimmt werden. Erstaunlicherweise wurde der Tumorphänotyp durch Deletion von Stat5 verstärkt. Dies war mit massiver Fetteinlagerung in der Leber (Hepatosteatose) verbunden, wie sie in Stat5/GR Knock-out Mäusen zu sehen ist. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass es in der Leber von GHtg Mäusen bei Verlust von Stat5 Proteinen zu einer beschleunigten Tumorentwicklung kommt, die durch erhöhte Lipidsynthese, den Verlust von hepatoprotektiven Faktoren und ausgleichende Stat3 Aktivierung ausgelöst wird.The Janus kinase (Jak)/Signal transducer and activator of transcription (Stat) signaling pathway regulates fundamental cellular functions, such as proliferation, survival, and differentiation as well as developmental processes. Importantly, it is one of the core pathways which is frequently deregulated in primary tumors. Stat5 transcription factors have a key role in hematopoiesis, lipid metabolism, reproduction, and the immune response. Aberrant Stat5 activation has been shown to contribute to a wide range of diseases, such as immunodeficiency and autoimmune disease, chronic inflammation, and cellular transformation in hematopoietic and epithelial cells. The biology of Stat5 function and its potential cooperation with other signaling pathways has therefore become a growing area of research. In our study on leukemogenesis, persistent Stat5 activity in hematopoietic cells was modeled by using an oncogenic Stat5a variant (cS5), harboring the point mutation S710F. To analyze the hitherto unrecognized role of Stat5a serine phosphorylation in this context, we generated cS5 constructs with mutated C-terminal serines 725 and 779, either alone or in combination. We found no evidence for a key role of Stat5a serine phosphorylation in normal hematopoietic cell types. Yet, our data suggest that Stat5a serine phosphorylation is a prerequisite for cS5-mediated myeloid transformation. Moreover, activation of the PI3K/Akt/mTOR pathway through protein-protein interaction with the Gab2 scaffold protein was found to be another mechanism by which constitutively activated Stat5a contributes to multi-lineage leukemia and myeloproliferative disorders. In addition to its well-known functions in the hematopoietic system, Stat5 also has a crucial role in epithelial cells. In hepatocytes, Stat5 regulates postnatal body growth by transcription of growthmediating target genes like IGF-1. Transcription of growth hormone (GH)-stimulated target genes is mediated by Stat5 together with the glucocorticoid receptor (GR), which is its most important cofactor. Both hyperactivation and deletion of Stat5 in hepatocytes have been implicated in the development of hepatocellular carcinoma (HCC). Using GH transgenic (GHtg) and conditional knockout mice lacking hepatic Stat5a/b (Stat5Δhep, AlfpCre), we analyzed the role of Stat5 in the development of inflammatory liver cancer resulting from hyperactivated GH signaling. Histopathologic analyses of the liver revealed that Stat5 is essential for postnatal body growth and that the polymorphic nuclear shape and increased size of GHtg hepatocytes is clearly dependent on Stat5b. Surprisingly, the tumor phenotype seen in GHtg mice was aggravated upon deletion of Stat5 and was accompanied by increased hepatic fat deposition (hepatosteatosis), which was also observed as a result of double knock-out of Stat5 and the GR in the liver. Our results suggest that in GHtg mice deletion of hepatic Stat5 proteins leads to enhanced tumor formation secondary to increased lipid synthesis, loss of hepatoprotective mediators, and compensatory Stat3 activation

Blockade of insulin-like growth factors increases efficacy of paclitaxel in metastatic breast cancer.

Breast cancer remains the leading cause of cancer death in women owing to metastasis and the development of resistance to established therapies. Macrophages are the most abundant immune cells in the breast tumor microenvironment and can both inhibit and support cancer progression. Thus, gaining a better understanding of how macrophages support cancer could lead to the development of more effective therapies. In this study, we find that breast cancer-associated macrophages express high levels of insulin-like growth factors 1 and 2 (IGFs) and are the main source of IGFs within both primary and metastatic tumors. In total, 75% of breast cancer patients show activation of insulin/IGF-1 receptor signaling and this correlates with increased macrophage infiltration and advanced tumor stage. In patients with invasive breast cancer, activation of Insulin/IGF-1 receptors increased to 87%. Blocking IGF in combination with paclitaxel, a chemotherapeutic agent commonly used to treat breast cancer, showed a significant reduction in tumor cell proliferation and lung metastasis in pre-clinical breast cancer models compared to paclitaxel monotherapy. Our findings provide the rationale for further developing the combination of paclitaxel with IGF blockers for the treatment of invasive breast cancer, and Insulin/IGF1R activation and IGF+ stroma cells as potential biomarker candidates for further evaluation

STAT5 drives abnormal proliferation in autosomal dominant polycystic kidney disease.

Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) leads to renal failure. The hallmark of ADPKD is increased epithelial proliferation, which has been proposed to be due to atypical signaling including abnormal JAK-STAT activity. However, the relative contribution of JAK-STAT family members in promoting proliferation in ADPKD is unknown. Here, we present siRNA JAK-STAT-focused screens discovering a previously unknown proliferative role for multiple JAK-STAT components (including STAT1, STAT2, STAT4, STAT5a, and STAT5b). Amongst these, we selected to study the growth hormone/growth hormone receptor/STAT5-axis because of its known role as a regulator of growth in nonrenal tissues. Loss of STAT5 function, facilitated by pharmacological inhibition or siRNAs, significantly reduced proliferation with an associated reduction in cyst growth in vitro. To study whether STAT5 is abnormally activated in vivo, we analyzed its expression using two independent mouse models of ADPKD. STAT5 was nuclear, thus activated, in renal epithelial cyst lining cells in both models. To test whether forced activation of STAT5 can modulate proliferation of renal cells in vivo, irrespective of the Pkd1 status, we overexpressed growth hormone. These mice showed increased STAT5 activity in renal epithelial cells, which correlated with de novo expression of cyclin D1, a STAT5 target gene. Chromatin immunoprecipitation experiments revealed that STAT5 transcriptionally activated cyclin D1 in a growth hormone-dependent fashion, thus providing a mechanism into how STAT5 enhances proliferation. Finally, we provide evidence of elevated serum growth hormone in Pkd1 mutant mice. Thus, the growth hormone/STAT5 signaling axis is a novel therapeutic target in ADPKD

Developing a standardised language examination for medical purposes: Lessons learnt from the sTANDEM project

Background The French government’s decree issued on the 3rd of April 2020, which stipulates that certification in English will be mandatory at Bachelor’s level from 2022 onward, clearly demonstrates that there is not only a real national, but also international need for English language certification. A seemingly effective way for French universities to implement the decree might be to resort to internationally-recognised general English proficiency tests; the TOEFL (Test of English as a Fore..

Volkskrankheit Alzheimer: Handlungsbedarf und mögliche Lösungsansätze für die Zukunft

Die Gesellschaft wird immer älter - und damit nehmen auch Krankheiten wie zb Alzheimer zu. In Österreich leben derzeit rund 139.000 Menschen mit einer Demenz und etwa zwei Drittel davon, sind von der Alzheimer-Erkrankung betroffen. Nach aktuellen Schätzungen wird die Gesamtzahl der Betroffenen bis zum Jahr 2050 dramatisch ansteigen. Alzheimer ist damit eine der größten Herausforderungen für unser Gesundheitswesen und Gegenstand intensiver Forschungen. Die Krankheit stellt dabei nicht nur die Betroffenen selbst, sondern auch die Angehörigen, das soziale Umfeld und die gesamte Gesellschaft vor enorme Aufgaben