Successful pregnancy in pulmonary arterial hypertension associated with systemic lupus erythematosus: a case report

INTRODUCTION: Pulmonary arterial hypertension is a complication of systemic lupus erythematosus. Mortality in pregnant patients with pulmonary arterial hypertension related to connective tissue disease is as high as 56%. The authors report the first case of a successful maternal-fetal outcome in a pregnant patient with systemic lupus erythematosus-associated pulmonary arterial hypertension treated with sildenafil and inhaled iloprost during pregnancy and until several weeks after caesarean section. CASE PRESENTATION: The case presented is of a 29-year-old woman with systemic lupus erythematosus and associated severe pulmonary arterial hypertension. Vasodilator therapy with bosentan and sildenafil, immunosuppressive therapy with prednisone, hydroxychloroquine and azathioprine and oral anticoagulation (phenprocoumon) had normalized her right ventricular over right atrial pressure when she was diagnosed in her 5th week of pregnancy. The teratogenic drugs bosentan and phenprocoumon were stopped, the latter replaced by low molecular weight heparin. During the 35th week, a slight increase in pulmonary pressure was found. Therapy with inhaled iloprost was established. A caesarean section was performed in the 37th week and a healthy baby was delivered. The patient remained stable until 11 weeks after delivery, when an increase in right ventricular over right atrial pressure was noted. Bosentan was reintroduced and prednisone and azathioprine doses were increased. The patient has remained stable until the present time. CONCLUSION: Pulmonary arterial hypertension has been considered a contraindication for pregnancy. Novel vasodilator therapy, combined with immunosuppressants in this patient with systemic lupus erythematosus, may "cure" pulmonary arterial hypertension and permit pregnancy with successful outcome. However, postpartum exacerbation of systemic lupus erythematosus and pulmonary arterial hypertension have to be considered

Consequences of Supergravity with Gauged U(1)R\rm U(1)_R Symmetry

The structure of gauged R supergravity Lagrangians is reviewed, and we consider models with a hidden sector plus light fields of the MSSM. A simple potential for the hidden sector is presented which has a global minimum with zero cosmological constant and spontaneously broken SUSY and R-symmetry. The $\rm U(1)_R$ vector multiplet acquires a Planck scale mass through the Higgs mechanism, and it decouples at low energy. Due to very interesting cancellations, the $\rm U(1)_R$ D-terms also drop out at low energy. Thus no direct effects of the gauging of R-symmetry remain in the low energy effective Lagrangian, and this result is model independent, requiring only that R-symmetry be broken at the Planck scale and $= 0$, where $D$ is the auxiliary field of the $\rm U(1)_R$ vector multiplet. The low energy theory is fairly conventional with soft SUSY breaking terms for the MSSM fields. As a remnant of the gauging of R-symmetry, it also contains light fields, some required to cancel R-anomalies and others from the hidden sector.Comment: 36 pages, plain LaTeX, all macros included, no figure

Bone Mineral Density and Secondary Hyperparathyroidism in Pulmonary Hypertension

BACKGROUND: Low bone mineral density (BMD) is common in chronic lung diseases and associated with reduced quality of life. Little is known about BMD in pulmonary hypertension (PH). METHODS: Steroid-naïve patients with PH (n=34; 19 idiopathic, 15 chronic thromboembolic) had BMD measured by DXA at the time of diagnostic right heart catheterization. Exercise capacity, quality of life and various parameters related to PH severity and bone metabolism were also assessed. 24 patients with left heart failure (LHF) were similarly assessed as controls. RESULTS: The prevalence of osteopenia was high both in PH (80%) and in controls with LHF (75%). Low BMD was associated with lean body mass, age, lower BMI, impaired exercise capacity and in PH with higher pulmonary vascular resistance. Serum parathyroid hormone (PTH) was elevated and considerably higher in PH than in LHF (above normal, in 55 vs 29%). Secondary hyperparathyroidism was not related to impaired renal function but possibly to low vitamin D status. CONCLUSIONS: Osteopenia is common in PH and in chronically ill patients with LHF. Osteopenia is associated with known risk factors but in PH also with disease severity. Preventive measures in an increasingly chronic ill PH population should be considered. Secondary hyperparathyroidism is highly prevalent in PH and might contribute to bone and possibly pulmonary vascular disease. Whether adequate vitamin D substitution could prevent low BMD in PH remains to be determined

Caveolin-1 Expression and Hemodynamics in COPD Patients

Caveolin-1 is a regulator of both intracellular calcium homeostasis and endothelial nitric oxide synthase and may play a pathogenetic role in pulmonary hypertension. In the present study, we aimed to investigate the correlations between pulmonary hemodynamics and vessel morphology including the expression of Caveolin-1 in pulmonary arterioles from patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) who underwent lung-volume reduction surgery. Staining and subsequent analysis was performed on paraffin-embedded lung tissue from COPD patients (n = 12). Pulmonary arteries with an external diameter of 100-500µm were analysed. Immunhistochemistry with antibodies against caveolin-1 was performed and intensity was assessed. Morphometric data were obtained by using computer-assisted imaging software. The findings were quantified and correlated to hemodynamic data obtained by right-heart catheterization. In COPD patients with pulmonary hypertension (n = 5), the expression of caveolin-1 within the medial smooth muscle cell layer was found to be increased, whereas the intimal caveolin-1 was more prominently expressed in COPD patients with normal pulmonary pressures (n = 7). The ratio between these expression patterns was positively correlated to the mean pulmonary artery pressure. Similar findings were observed for the ratio between intimal and medial thickness as well as for the expression of smooth muscle actin (SMA)

Localization of Mobile Robots Using Odometry and an External Vision Sensor

This paper presents a sensor system for robot localization based on the information obtained from a single camera attached in a fixed place external to the robot. Our approach firstly obtains the 3D geometrical model of the robot based on the projection of its natural appearance in the camera while the robot performs an initialization trajectory. This paper proposes a structure-from-motion solution that uses the odometry sensors inside the robot as a metric reference. Secondly, an online localization method based on a sequential Bayesian inference is proposed, which uses the geometrical model of the robot as a link between image measurements and pose estimation. The online approach is resistant to hard occlusions and the experimental setup proposed in this paper shows its effectiveness in real situations. The proposed approach has many applications in both the industrial and service robot fields

Thermal Dileptons at LHC

We predict dilepton invariant-mass spectra for central 5.5 ATeV Pb-Pb collisions at LHC. Hadronic emission in the low-mass region is calculated using in-medium spectral functions of light vector mesons within hadronic many-body theory. In the intermediate-mass region thermal radiation from the Quark-Gluon Plasma, evaluated perturbatively with hard-thermal loop corrections, takes over. An important source over the entire mass range are decays of correlated open-charm hadrons, rendering the nuclear modification of charm and bottom spectra a critical ingredient.Comment: 2 pages, 2 figures, contributed to Workshop on Heavy Ion Collisions at the LHC: Last Call for Predictions, Geneva, Switzerland, 14 May - 8 Jun 2007 v2: acknowledgment include

Cosmic-ray knee and diffuse gamma, e+ and pbar fluxes from collisions of cosmic rays with dark matter

In models with extra dimensions the fundamental scale of gravity M_D could be of order TeV. In that case the interaction cross section between a cosmic proton of energy E and a dark matter particle \chi will grow fast with E for center of mass energies \sqrt{2m_\chi E} above M_D, and it could reach 1 mbarn at E\approx 10^9 GeV. We show that these gravity-mediated processes would break the proton and produce a diffuse flux of particles/antiparticles, while boosting \chi with a fraction of the initial proton energy. We find that the expected cross sections and dark matter densities are not enough to produce an observable asymmetry in the flux of the most energetic (extragalactic) cosmic rays. However, we propose that unsuppressed TeV interactions may be the origin of the knee observed in the spectrum of galactic cosmic rays. The knee would appear at the energy threshold for the interaction of dark matter particles with cosmic protons trapped in the galaxy by \muG magnetic fields, and it would imply a well defined flux of secondary antiparticles and TeV gamma rays.Comment: 19 pages, references added, version to appear in JCA

Lebensqualität von Patientinnen und Patienten mit pulmonaler Hypertonie

Die kumulative Habilitationsschrift thematisiert die Lebensqualität von Patientinnen und Patienten mit pulmonaler Hypertonie (PH) und fasst vier Originalarbeiten zusammen. Die PH beinhaltet eine Gruppe von seltenen Krankheiten mit schlechter Prognose und einem medianen Überleben von < drei Jahren, wenn nicht therapiert. Die progressive Einengung des pulmonalen Gefässbettes erhöht den pulmonal vaskulären Widerstand sowie den pulmonal arteriellen Druck und führt zu Rechtsherzinsuffizienz, Dyspnoe und funktioneller Einschränkung. Morbidität und Mortalität sind Folgen der kardialen Funktionsstörung. Das Rechtsherzversagen ist die Haupttodesursache. Gerade bei einer Krankheit wie der pulmonalen Hypertonie, deren Behandlung oft nicht auf die Heilung zielen kann, sondern vielmehr ein Leben mit der Krankheit ermöglichen soll, wird zunehmend die Lebensqualität aus Sicht der Betroffenen zum Erfolgskriterium der Therapie. In den letzten Jahren sind Aspekte der Lebensqualität oder spezifischer der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (health-related quality of life, HRQOL) mehr beachtet worden. Sie werden als wichtige klinische Endpunkte von Studien, ökonomischen Argumenten, Erfolgskriterien von Therapien und möglicherweise als Outcome Prädiktoren verwendet. Die Lebensqualität ist als Konstrukt definiert, welches mindestens vier Dimensionen umfassen sollte: Die körperliche Verfassung, das psychische Befinden, die sozialen Beziehungen und die Funktionstüchtigkeit im Alltag. Bei der PH werden sowohl allgemeine (Nottingham Health Profile, SF-36) wie auch lungenspezifische Fragebögen (Chronic Heart Failure Questionnaire, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire) zur Messung von gesundheitsbezogener Lebensqualität angewendet. Auch die Klassifizierung gemäss New York Heart Association (NYHA) findet als Parameter der Lebensqualität ihre Anwendung. Bis anhin wurden diese Instrumente der Lebensqualitätsmessungen nur in wenigen grossen PHStudien verwendet und die Literatur über deren Anwendung und prognostische Wertigkeit fehlt praktisch vollkommen. Die erste klinische Originalarbeit (1) analysierte deshalb prospektiv den bei herzinsuffizienten Patienten breit angewendeten, Minnesota Living with Heart Failure Fragebogen (MLHF) bei Patienten mit PH. Dieses Instrument beinhaltet 21 Fragen, je mit einer Wertung von 0-5 Punkten (0-105 Punkte), und ist in einen physikalischen und emotionalen Abschnitt unterteilt. Diese grundlegende Studie untersuchte Zuverlässlichkeit (Reliability) und Konsistenz des Fragebogens. Werte der Lebensqualität wurden dann mit klinischen und hämodynamischen Parametern verglichen. Es zeigte sich dabei eine hohe Zuverlässlichkeit (r=0.94) und Konsistenz (0.92) für die gesundheitsbezogene Lebensqualität. Mit Ausnahme des pulmonalen Drucks korrelierte der MLHF Score und seine physikalische Untergruppe mässig bis gut mit verschiedenen funktionellen und hämodynamischen Parametern wie NYHA, 6-Minuten Gehstrecke, Cardiac Index und gemischtvenöser 02-Sättigung. Beide MLH- Subscores verbesserten sich signifikant unter Therapie und wurden nur durch den funktionellen NYHA Score übertroffen. Schlussendlich ergab die Multivarianzanalyse aller Variablen, dass der MLHF Score der einzige prediktive Faktor bezüglich Überleben war. Damit konnten wir als Erste zeigen, dass der MLHF Fragebogen bei Patienten mit PH hoch reproduzierbar und konsistent ist, ein wichtiges Instrument zur Erfassung der Lebensqualität darstellt und als Prediktor bezüglich Überleben verwendet werden kann. An der 4ten WHO Konferenz über pulmonale Hypertonie 2008 in Dana Point wurde diese Studie in die Diskussion bezüglich End-Points und Erfassung der Lebensqualität miteinbezogen. Die zwei folgenden Publikationen (2,3) sind Medikamentenuntersuchungen an Patienten mit pulmonaler Hypertonie und zeigen deren Wirkung bezüglich Leistung und Lebensqualität (gemessen am Minnesota Living with Heart Failure –MLHF- sowie NYHAFragebogen)auf. Die zweite Arbeit untersuchte dabei erstmals die Wirkung des bekannten Endothelin Rezeptor Antagonisten Bosentan an Patienten mit chronisch thromboembolischer PH (CTEPH) und wurde schweizweit durchgeführt. Nach 6-monatiger Therapie mit Bosentan konnte sowohl der pulmonale Widerstand und die NYHA Klassen signifikant gesenkt, wie auch die Lebensqualität und die 6-Minuten Gehstrecke signifikant gesteigert werden. Neben der hämodynamischen Verbesserung konnten wir als Erste eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität unter Bosentan bei Patienten mit CTEPH zeigen. Dies bei einer schwerkranken Population mit oft schwieriger und teurer Therapie. Wenngleich die Messung dieses Parameters subjektiv ist, wird von Patienten die Lebensqualität als wichtigster Faktor angesehen und auch von Ärzten zur Entscheidungsfindung miteinbezogen. Die dritte Arbeit geht der Frage der Dosierung von Sildenafil bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) nach. Sildenafil, ein Phosphodiesterase Hemmer, wird seit einigen Jahre von vielen Zentren bei Patienten mit PAH trotz damals noch ausstehender Pflichtleistung der Krankenkassen verwendet. Über die einzusetzende Dosis besteht selbst bei Experten noch Uneinigkeit, da die meisten kleineren Studien 3x50 mg/Tag verwendeten, eine grosse 2005 im NEJM publizierte Studie (SUPER-1) aber keinen signifikanten Unterschied zwischen unterschiedlichen Dosierungen von 3 mal täglich 20, 40 oder 80 mg Sildenafil bei Patienten mit PAH aufzeigen konnte. Unsere Studie wurde bei Patienten aus der PH-Sprechstunde des UniversitätsSpitals Zürich durchgeführt. Dabei wurde die Sildenafil Dosis monatlich von 12.5 mg auf 25 mg und schliesslich auf 50 mg 3 mal täglich gesteigert. Basierend darauf konnten wir zeigen dass die 6-Minuten Gehstrecke signifikant zwischen 3x25 mg und 3x50 mg Sildenafil pro Tag zunahm (Δ 26m) und dass sich auch die Lebensqualität signifikant verbesserte. Gründe für das positive Resultat, im Gegensatz zur grossen SUPER-1 Studie, könnten daran liegen, dass unsere Studien-Patienten eine höhere NYHA Klasse aufwiesen sowie in 50% der Fälle mit Bosentan behandelt wurden. Letzteres ist unter anderem deshalb von Bedeutung, da Bosentan den Sildenafilspiegel (AUC) um 60% reduziert. Und weil Patienten mit pulmonaler Hypertonie oft einer Kombinationstherapie bedürfen ist dies ein wichtiger Punkt. Die letzte Arbeit (4) untersuchte Therapie und Verlauf von Patienten mit PH in der Schweiz. Die Daten des schweizerischen Registers ergaben, dass das 1-,2- und 3-Jahresüberleben für Patienten mit idiopathischer pulmonaler Hypertonie 89%, 78% respektive 73% betrug. Diese Resultate sind deutlich besser als das erwartete Überleben auf Grund der historischen NIH-Studie und entsprechen anderen neueren internationalen Untersuchungen. Praktisch alle Patienten hatten eine inhalative oder perorale spezifische Therapie, 7 untergingen eine pulmonale Endarterektomie, 10 eine Lungentransplantationen und 58 (25%) verstarben. Die Messung der Lebensqualität erfolgte nicht mittels MLHF Fragebogen sondern mit der weniger sensitiven NYHA Klassifizierung. Dabei zeigte sich, dass 90% der Patienten erst in einem fortgeschrittenen Stadium (NYHA III-IV) diagnostiziert werden und die Krankheit immer noch zu spät erkannt wird. Nach therapeutischer Intervention verbesserte sich der NYHA Score signifikant mit deutlich weniger Atemnot. In der vorliegenden Habilitationsschrift wurden verschiedene Aspekte der Lebensqualität von Patientinnen und Patienten mit pulmonaler Hypertonie beschrieben. Dabei konnte ich zeigen dass der MLHF Fragebogen auch für Patienten mit PH seine Gültigkeit aufweist, die Lebensqualität als Prediktor für das Ueberleben, als Verlaufsparameter einer Therapie oder als Ueberwachungsinstrument eines Registers eingesetzt werden kann. Aktuell sind wir an der Validierung eines neuen spezifischen Fragebogens für den deutschsprachen Raum und führen diesen auch im schweizerischen Register für pulmonale Hypertonie ein

Wrist actigraphy predicts outcome in patients with pulmonary hypertension

Background: Pulmonary hypertension (PH) impairs quality of life, exercise performance and survival. Simple measures to monitor the disease are needed. Objectives: We tested whether actigraphy by a wrist-worn device in the patient's home reflects disease severity in PH patients. Methods: Twenty-three outpatients with pulmonary arterial and chronic thromboembolic PH (15 females), functional classes II-IV, underwent clinical examination and actigraphy over 2 weeks while pursuing their usual life at home. Actigraphies were correlated with clinical data and mean pulmonary artery pressure (mPAP). Deaths, lung transplantations and pulmonary endarterectomy were recorded over 4 years. Results: Actigraphies revealed a mean ± SD daytime activity duration of 14:57 ± 1:14 h with 146 ± 125 activity counts/min. Very severely impaired patients (mPAP 50 ± 7 mm Hg) were inactive for longer periods at night (8:25 ± 1:18 h) and less active during the day (54 ± 44 counts/min) when compared to modestly impaired patients (mPAP 33 ± 7 mm Hg; inactive at night for 6:58 ± 0:39 h; daytime activity 229 ± 148 counts/min, p 15 h/day duration (log rank, p = 0.026). Conclusion: A long nocturnal rest and reduced daytime activity recorded by actigraphy are associated with severe hemodynamic impairment and reduced survival in patients with PH. Therefore, wrist actigraphy performed during everyday life in the patient's home holds promise as a simple tool for the assessment of disease severity and prognosis in patients with PH