Lebensqualität von Patientinnen und Patienten mit pulmonaler Hypertonie

Abstract

Die kumulative Habilitationsschrift thematisiert die Lebensqualität von Patientinnen und Patienten mit pulmonaler Hypertonie (PH) und fasst vier Originalarbeiten zusammen. Die PH beinhaltet eine Gruppe von seltenen Krankheiten mit schlechter Prognose und einem medianen Überleben von < drei Jahren, wenn nicht therapiert. Die progressive Einengung des pulmonalen Gefässbettes erhöht den pulmonal vaskulären Widerstand sowie den pulmonal arteriellen Druck und führt zu Rechtsherzinsuffizienz, Dyspnoe und funktioneller Einschränkung. Morbidität und Mortalität sind Folgen der kardialen Funktionsstörung. Das Rechtsherzversagen ist die Haupttodesursache. Gerade bei einer Krankheit wie der pulmonalen Hypertonie, deren Behandlung oft nicht auf die Heilung zielen kann, sondern vielmehr ein Leben mit der Krankheit ermöglichen soll, wird zunehmend die Lebensqualität aus Sicht der Betroffenen zum Erfolgskriterium der Therapie. In den letzten Jahren sind Aspekte der Lebensqualität oder spezifischer der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (health-related quality of life, HRQOL) mehr beachtet worden. Sie werden als wichtige klinische Endpunkte von Studien, ökonomischen Argumenten, Erfolgskriterien von Therapien und möglicherweise als Outcome Prädiktoren verwendet. Die Lebensqualität ist als Konstrukt definiert, welches mindestens vier Dimensionen umfassen sollte: Die körperliche Verfassung, das psychische Befinden, die sozialen Beziehungen und die Funktionstüchtigkeit im Alltag. Bei der PH werden sowohl allgemeine (Nottingham Health Profile, SF-36) wie auch lungenspezifische Fragebögen (Chronic Heart Failure Questionnaire, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire) zur Messung von gesundheitsbezogener Lebensqualität angewendet. Auch die Klassifizierung gemäss New York Heart Association (NYHA) findet als Parameter der Lebensqualität ihre Anwendung. Bis anhin wurden diese Instrumente der Lebensqualitätsmessungen nur in wenigen grossen PHStudien verwendet und die Literatur über deren Anwendung und prognostische Wertigkeit fehlt praktisch vollkommen. Die erste klinische Originalarbeit (1) analysierte deshalb prospektiv den bei herzinsuffizienten Patienten breit angewendeten, Minnesota Living with Heart Failure Fragebogen (MLHF) bei Patienten mit PH. Dieses Instrument beinhaltet 21 Fragen, je mit einer Wertung von 0-5 Punkten (0-105 Punkte), und ist in einen physikalischen und emotionalen Abschnitt unterteilt. Diese grundlegende Studie untersuchte Zuverlässlichkeit (Reliability) und Konsistenz des Fragebogens. Werte der Lebensqualität wurden dann mit klinischen und hämodynamischen Parametern verglichen. Es zeigte sich dabei eine hohe Zuverlässlichkeit (r=0.94) und Konsistenz (0.92) für die gesundheitsbezogene Lebensqualität. Mit Ausnahme des pulmonalen Drucks korrelierte der MLHF Score und seine physikalische Untergruppe mässig bis gut mit verschiedenen funktionellen und hämodynamischen Parametern wie NYHA, 6-Minuten Gehstrecke, Cardiac Index und gemischtvenöser 02-Sättigung. Beide MLH- Subscores verbesserten sich signifikant unter Therapie und wurden nur durch den funktionellen NYHA Score übertroffen. Schlussendlich ergab die Multivarianzanalyse aller Variablen, dass der MLHF Score der einzige prediktive Faktor bezüglich Überleben war. Damit konnten wir als Erste zeigen, dass der MLHF Fragebogen bei Patienten mit PH hoch reproduzierbar und konsistent ist, ein wichtiges Instrument zur Erfassung der Lebensqualität darstellt und als Prediktor bezüglich Überleben verwendet werden kann. An der 4ten WHO Konferenz über pulmonale Hypertonie 2008 in Dana Point wurde diese Studie in die Diskussion bezüglich End-Points und Erfassung der Lebensqualität miteinbezogen. Die zwei folgenden Publikationen (2,3) sind Medikamentenuntersuchungen an Patienten mit pulmonaler Hypertonie und zeigen deren Wirkung bezüglich Leistung und Lebensqualität (gemessen am Minnesota Living with Heart Failure –MLHF- sowie NYHAFragebogen)auf. Die zweite Arbeit untersuchte dabei erstmals die Wirkung des bekannten Endothelin Rezeptor Antagonisten Bosentan an Patienten mit chronisch thromboembolischer PH (CTEPH) und wurde schweizweit durchgeführt. Nach 6-monatiger Therapie mit Bosentan konnte sowohl der pulmonale Widerstand und die NYHA Klassen signifikant gesenkt, wie auch die Lebensqualität und die 6-Minuten Gehstrecke signifikant gesteigert werden. Neben der hämodynamischen Verbesserung konnten wir als Erste eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität unter Bosentan bei Patienten mit CTEPH zeigen. Dies bei einer schwerkranken Population mit oft schwieriger und teurer Therapie. Wenngleich die Messung dieses Parameters subjektiv ist, wird von Patienten die Lebensqualität als wichtigster Faktor angesehen und auch von Ärzten zur Entscheidungsfindung miteinbezogen. Die dritte Arbeit geht der Frage der Dosierung von Sildenafil bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) nach. Sildenafil, ein Phosphodiesterase Hemmer, wird seit einigen Jahre von vielen Zentren bei Patienten mit PAH trotz damals noch ausstehender Pflichtleistung der Krankenkassen verwendet. Über die einzusetzende Dosis besteht selbst bei Experten noch Uneinigkeit, da die meisten kleineren Studien 3x50 mg/Tag verwendeten, eine grosse 2005 im NEJM publizierte Studie (SUPER-1) aber keinen signifikanten Unterschied zwischen unterschiedlichen Dosierungen von 3 mal täglich 20, 40 oder 80 mg Sildenafil bei Patienten mit PAH aufzeigen konnte. Unsere Studie wurde bei Patienten aus der PH-Sprechstunde des UniversitätsSpitals Zürich durchgeführt. Dabei wurde die Sildenafil Dosis monatlich von 12.5 mg auf 25 mg und schliesslich auf 50 mg 3 mal täglich gesteigert. Basierend darauf konnten wir zeigen dass die 6-Minuten Gehstrecke signifikant zwischen 3x25 mg und 3x50 mg Sildenafil pro Tag zunahm (Δ 26m) und dass sich auch die Lebensqualität signifikant verbesserte. Gründe für das positive Resultat, im Gegensatz zur grossen SUPER-1 Studie, könnten daran liegen, dass unsere Studien-Patienten eine höhere NYHA Klasse aufwiesen sowie in 50% der Fälle mit Bosentan behandelt wurden. Letzteres ist unter anderem deshalb von Bedeutung, da Bosentan den Sildenafilspiegel (AUC) um 60% reduziert. Und weil Patienten mit pulmonaler Hypertonie oft einer Kombinationstherapie bedürfen ist dies ein wichtiger Punkt. Die letzte Arbeit (4) untersuchte Therapie und Verlauf von Patienten mit PH in der Schweiz. Die Daten des schweizerischen Registers ergaben, dass das 1-,2- und 3-Jahresüberleben für Patienten mit idiopathischer pulmonaler Hypertonie 89%, 78% respektive 73% betrug. Diese Resultate sind deutlich besser als das erwartete Überleben auf Grund der historischen NIH-Studie und entsprechen anderen neueren internationalen Untersuchungen. Praktisch alle Patienten hatten eine inhalative oder perorale spezifische Therapie, 7 untergingen eine pulmonale Endarterektomie, 10 eine Lungentransplantationen und 58 (25%) verstarben. Die Messung der Lebensqualität erfolgte nicht mittels MLHF Fragebogen sondern mit der weniger sensitiven NYHA Klassifizierung. Dabei zeigte sich, dass 90% der Patienten erst in einem fortgeschrittenen Stadium (NYHA III-IV) diagnostiziert werden und die Krankheit immer noch zu spät erkannt wird. Nach therapeutischer Intervention verbesserte sich der NYHA Score signifikant mit deutlich weniger Atemnot. In der vorliegenden Habilitationsschrift wurden verschiedene Aspekte der Lebensqualität von Patientinnen und Patienten mit pulmonaler Hypertonie beschrieben. Dabei konnte ich zeigen dass der MLHF Fragebogen auch für Patienten mit PH seine Gültigkeit aufweist, die Lebensqualität als Prediktor für das Ueberleben, als Verlaufsparameter einer Therapie oder als Ueberwachungsinstrument eines Registers eingesetzt werden kann. Aktuell sind wir an der Validierung eines neuen spezifischen Fragebogens für den deutschsprachen Raum und führen diesen auch im schweizerischen Register für pulmonale Hypertonie ein