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Five Observations Concerning the Intended Meaning of the Intuitionistic Logical Constants
This paper contains five observations concerning the intended meaning of the intuitionistic logical constants: (1) if the explanations of this meaning are to be based on a non-decidable concept, that concept should not be that of 'proof'; (2) Kreisel's explanations using extra clauses can be significantly simplified; (3) the impredicativity of the definition of → can be easily and safely ameliorated; (4) the definition of → in terms of 'proofs from premises' results in a loss of the inductive character of the definitions of ∨ and ∃; and (5) the same occurs with the definition of ∀ in terms of 'proofs with free variables
The use of mycoviruses in the control of forest diseases
Producción CientÃficaFifteen families of mycoviruses have been described and 80% of these catalogued. However, their evolutionary relationship with fungi is not clear. The mycovirus genome can be formed by single- or double-stranded RNA or single-stranded DNA. The effects of mycoviruses range from the induction of a cryptic state (asymptomatic) to promotion of hyper- or hypovirulence in the host. Horizontal transmission of mycoviruses is determined by the presence of different vegetative compatibility types and mating types. Biocontrol of chestnut blight (Cryphonectria parasitica) has been found to be a successful mycovirus-based treatment and is considered a model in forest disease management. Development of this type of biological control tool for use in other forest pathologies requires a sound knowledge of viral symptomatology and transmission. The present review focuses on the application of mycoviruses and the prospects for future use in the biological control of forest diseases as well as on advances in mycovirus-applied research in forestry, landscape and culture of woody plants.Ministerio de EconomÃa, Industria y Competitividad (Project AGL2012-39912
Apuntes sobre orquÃdeas en la Cordillera Cantábrica leonesa
se aportan primeras citas de especies de orquÃdeas de la zona de la
Cordillera Cantábrica a su paso por la provincia de León, se incluyen mapas de
distribución del noreste de esta provincia
Un esquema semidiscreto de elementos finitos para el sistema “bueno” de Boussinesq
El sistema "bueno" de Boussiiiesq es un sistema de ecuaciones en derivadas parciales coi1 estructura hamiltoniana. Al discrctizarlo es de interés no perder tal estructura y en este articulo proponemos un método iluinérico de elementos finitos Petrov-Galerkiii que de origen a un sistema hamiltoniano discreto. Analizamos el error y presentamos resultados numéricos.The "good" Boussinesq systein is a system of partial differential equations with a
hamiltonian structure. Wlieii carryiilg out its discretizatioii it is of interes to preserve this structure and in this papei we suggeiit a fiiiite-element Petrov-Galerlrin method that gives rise to a dicrete
Hamiltonian problem. We analyze the error and present numerical results.Peer Reviewe
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Infografia Open acces week 2018Postprint (author's final draft
USING RECOMBINANT HUMAN CARBAMOYL PHOSPHATE SYNTHETASE 1 (CPS1) FOR STUDYING THIS ENZYME'S FUNCTION, REGULATION, PATHOLOGY AND STRUCTURE
Tesis por compendio[EN] Carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1), a 1462-residue mitochondrial enzyme, catalyzes the entry of ammonia into the urea cycle, which converts ammonia, the neurotoxic waste product of protein catabolism, into barely toxic urea. The urea cycle inborn error and rare disease CPS1 deficiency (CPS1D) is inherited with mendelian autosomal recessive inheritance, being due to CPS1 gene mutations (>200 mutations reported), and causing life-threatening hyperammonemia.
We have produced recombinantly human CPS1 (hCPS1) in a baculovirus/insect cell expression system, isolating the enzyme in active and highly purified form, in massive amounts. This has allowed enzyme crystallization for structural studies by X-ray diffraction (an off-shoot of the present studies). This hCPS1 production system allows site-directed mutagenesis and enzyme characterization as catalyst (activity, kinetics) and as protein (stability, aggregation state, domain composition). We have revealed previously unexplored traits of hCPS1 such as its domain composition, the ability of glycerol to replace the natural and essential CPS1 activator N-acetyl-L-glutamate (NAG), and the hCPS1 protection (chemical chaperoning) by NAG and by its pharmacological analog N-carbamyl-L-glutamate (NCG).
We have exploited this system to explore the effects on the activity, kinetic parameters and stability/folding of the enzyme, and to test the disease-causing nature, of mutations identified in patients with CPS1 deficiency (CPS1D). These results, supplemented with those obtained with other non-clinical mutations, have provided novel information on the functions of three non-catalytic domains of CPS1.
We have introduced three CPS1D-associated mutations and one trivial polymorphism in the glutaminase-like domain of CPS1, supporting a stabilizing and an activity-enhancing function of this non-catalytic domain. Two mutations introduced into the bicarbonate phosphorylation domain have shed light on bicarbonate binding and have directly confirmed the importance of this domain for NAG binding to the distant (in the sequence) C-terminal CPS1 domain. The introduction of 18 CPS1D-associated missense mutations mapping in a clinically highly eloquent central non-catalytic domain have proven the disease-causing nature of most of these mutations while showing that in most of the cases they trigger enzyme misfolding and/or destabilization. These results, by proving an important role of this domain in the structural integration of the multidomain CPS1 protein, have led us to call this domain the Integrating Domain.
Finally, we have examined the effects of eight CPS1D-associated mutations, of one trivial polymorphism and of five non-clinical mutations, all of them mapping in the C-terminal domain of the enzyme where NAG binds, whereas we have re-analyzed prior results with another four clinical and five non-clinical mutations affecting this domain. We have largely confirmed the pathogenic nature of the clinical mutations, predominantly because of decreased activity, in many cases due to hampered NAG binding. A few mutations had substantial negative effects on CPS1 stability/folding. Our analysis reveals that NAG activation begins with a movement of the final part of the ß4-¿4 loop of the NAG site. Transmission of the activating signal to the phosphorylation domains involves helix ¿4 from this domain and is possibly transmitted by the mutually homologous loops 1313-1332 and 778-787 (figures are residue numbers) belonging, respectively, to the carbamate and bicarbonate phosphorylation domains. These two homologous loops are called from here on Signal Transmission Loops.[ES] La carbamil fosfato sintetasa 1 (CPS1), una enzima mitocondrial, cataliza la entrada del amonio en el ciclo de la urea, que convierte esta neurotoxina derivada del catabolismo de las proteÃnas en urea, mucho menos tóxica. El déficit de CPS1 (CPS1D) es un error innato del ciclo de la urea, una enfermedad rara autosómica recesiva, que se debe a mutaciones en el gen CPS1 (>200 mutaciones descritas) y que cursa con hiperamonemia.
Hemos producido CPS1 humana recombinante (hCPS1) en un sistema de expresión de células de insecto y baculovirus, y la hemos aislado en forma activa, muy pura y en cantidad elevada. Este sistema de producción de hCPS1 permite la realización de mutagénesis dirigida y la caracterización de la enzima como catalizador (actividad, cinética) y como proteÃna (estabilidad, estado de agregación y composición de dominios). Hemos revelado caracterÃsticas de la hCPS1 antes no exploradas como es la composición de dominios, la capacidad que tiene el glicerol para reemplazar al activador natural y esencial de la CPS1, N-acetil-L-glutamato (NAG), y la protección de la hCPS1 por NAG y por su análogo farmacológico N-carbamil-L-glutamato (NCG) (chaperonas quÃmicas).
Hemos utilizado este sistema para explorar los efectos en actividad, parámetros cinéticos y estabilidad/plegamiento de la enzima, y para comprobar la naturaleza patogénica de mutaciones identificadas en pacientes con CPS1D. Estos resultados, junto con los obtenidos con otras mutaciones no clÃnicas, han aportado información novedosa sobre tres de los dominios no catalÃticos de CPS1.
Las observaciones realizadas tras introducir en el dominio de tipo glutaminasa de la enzima tres mutaciones asociadas a CPS1D y un polimorfismo trivial, apoyan la contribución de este dominio no catalÃtico a la estabilidad y a aumentar la actividad de la enzima. Dos mutaciones introducidas en el dominio de fosforilación de bicarbonato han arrojado luz sobre el modo de unión del bicarbonato (un sustrato). Los resultados de estas mutaciones también han confirmado la contribución de este dominio para la unión de NAG, cuyo sitio de unión se encuentra en el dominio C-terminal de CPS1, bastante alejado (en la secuencia) del dominio de fosforilación de bicarbonato. Además, hemos introducido 18 mutaciones de cambio de sentido asociadas a CPS1D, las cuales están localizadas en un dominio no catalÃtico, central y de elevada elocuencia clÃnica. Estos resultados han demostrado la naturaleza patogénica de estas mutaciones, ya que en la mayorÃa de los casos estas mutaciones producen un mal plegamiento o/y desestabilización de la enzima. Debido a que estos resultados han puesto de manifiesto el importante papel de este dominio en la integración estructural de la proteÃna multidominio CPS1, lo hemos llamado Dominio Integrador.
Finalmente, hemos examinado los efectos de 8 mutaciones asociadas a CPS1D, de un polimorfismo trivial y de 5 mutaciones no clÃnicas, todas localizadas en el dominio C-terminal de la enzima, donde se une NAG. Además, hemos reanalizado resultados anteriores con otras 4 mutaciones clÃnicas y 5 no clÃnicas afectando a este dominio. Hemos confirmado el carácter patogénico de las mutaciones clÃnicas, las cuales predominantemente causan una disminución en la actividad enzimática, en muchos casos debida a que la unión de NAG se encuentra obstaculizada. Unas pocas mutaciones mostraron efectos negativos en la estabilidad/plegamiento de CPS1. Nuestros análisis revelan que la activación por el NAG empieza con un movimiento de la parte final del bucle ß4-¿4 del sitio de NAG. La transmisión de la señal activadora a los dominios de fosforilación implica a la hélice ¿4 de este dominio y posiblemente se transmite a través de los bucles homólogos 1313-1332 y 778-787 (numeración de residuos) pertenecientes, respectivamente, a los dominios de fosforilación de carbamato y bicarbonato. Por ello, hemos llamado a ambos bucles Bucles de[CA] La carbamil fosfat sintetasa 1 (CPS1), un enzim mitocondrial, catalitza l'entrada d'amoni en el cicle de la urea, que convertix l'amoni, producte neurotòxic del catabolisme de les proteïnes, en urea, una molècula molt poc tòxica. El dèficit de CPS1 (CPS1D) és un error innat del cicle de la urea, una malaltia rara autosòmica recessiva, que es deu a mutacions en el gen CPS1 (>200 mutacions descrites) i que cursa amb hiperamonièmia.
Hem produït CPS1 humana recombinant (hCPS1) en un sistema d'expressió de cèl·lules d'insecte i baculovirus, i l'hem aïllada en forma activa, molt pura i en gran quantitat. Això ha permés la cristal·lització de l'enzim per a estudis estructurals amb difracció de raios-X (treball no inclòs en esta tesi Aquest sistema de producció de hCPS1 permet la realització de mutagènesi dirigida i la caracterització de l'enzim com a catalitzador (activitat, cinètica) i com a proteïna (estabilitat, estat d'agregació i composició de dominis). Hem revelat caracterÃstiques de la hCPS1 no explorades abans com és la composició de dominis, la capacitat que té el glicerol per a reemplaçar l'activador natural i essencial de CPS1, N-acetil-L-glutamat (NAG), i la protecció de la hCPS1 per NAG i pel seu anà leg farmacològic N-carbamil-L-glutamat (NCG) (xaperones quÃmiques) .
Hem utilitzat aquest sistema per a explorar els efectes en l'activitat, els parà metres cinètics i l'estabilitat/plegament de l'enzim, i per a comprovar la naturalesa patogènica de mutacions identificades en pacients amb CPS1D. Aquestos resultats, junt amb els obtinguts amb altres mutacions no clÃniques, han aportat informació nova sobre tres dels dominis no catalÃtics de la CPS1.
Les observacions, després d'introduir tres mutacions associades a CPS1D i un polimorfisme trivial en el domini tipus glutaminasa de CPS1, recolzen la contribució d'aquest domini no catalÃtic a l'estabilitat i a l'optimització de l'activitat enzimà tica. Dues mutacions introduïdes en el domini de fosforilació de bicarbonat han esclarit el mode d'unió de bicarbonat. Els resultats d'aquestes mutacions també han confirmat la contribució d'aquest domini per a la unió de NAG, el lloc d'unió de la qual es troba en el domini C-terminal de CPS1, prou allunyat (en la seqüència) del domini de fosforilació de bicarbonat. A més, hem introduït 18 mutacions de canvi de sentit associades a CPS1D, les quals estan localitzades en un domini no catalÃtic, central i d'elevada eloqüència clÃnica. Aquestos resultats han demostrat la naturalesa patogènica d'aquestes mutacions, ja que, en la majoria dels casos produïxen un mal plegament o/i desestabilització de l'enzim. Pel fet que aquestos resultats han posat de manifest l'important paper d'aquest domini en la integració estructural de la proteïna multidomini CPS1, l'hem anomenat Domini Integrador.
Finalment, hem examinat els efectes de huit mutacions associades a CPS1D, un polimorfisme trivial i cinc mutacions no clÃniques, totes elles localitzades en el domini C-terminal de l'enzim, on s'unix NAG. A més, hem reanalitzat resultats anteriors amb altres quatre mutacions clÃniques i cinc no clÃniques que afecten aquest domini. Hem confirmat el carà cter patogènic de les mutacions clÃniques, les quals predominantment causen una disminució en l'activitat enzimà tica, en molts casos pel fet que la unió de NAG es troba obstaculitzada. Unes poques mutacions van mostrar efectes negatius substancials en l'estabilitat/plegament de CPS1. Les nostres anà lisis revelen que l'activació de NAG comença amb un moviment de la part final del bucle ß4-¿4 del lloc de NAG. La transmissió del senyal activadora als dominis de fosforilació involucra l'hèlix ¿4 d'aquest domini i es transmet, possiblement, a través dels bucles homòlegs 1313-1332 i 778-787 (numeració dels residus), pertanyents, respectivament, als dominis de fosforilació de carbamato i bicarbonat. Per això, hem anomenat a ambdDÃez Fernández, C. (2015). USING RECOMBINANT HUMAN CARBAMOYL PHOSPHATE SYNTHETASE 1 (CPS1) FOR STUDYING THIS ENZYME'S FUNCTION, REGULATION, PATHOLOGY AND STRUCTURE [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/52855TESISCompendi
Ediacaran Obduction of a Fore-Arc Ophiolite in SW Iberia: A Turning Point in the Evolving Geodynamic Setting of Peri- Gondwana
The Calzadilla Ophiolite is an ensemble of mafic and ultramafic rocks that represents the
transition between lower crust and upper mantle of a Cadomian (peri-Gondwanan) fore arc. Mapping and
structural analysis of the ophiolite demonstrates that it was obducted in latest Ediacaran times, because the
Ediacaran-Early Cambrian sedimentary series (Malcocinado Formation) discordantly covers it. The ophiolite
and emplacement-related structures are affected by Variscan deformation (Devonian-Carboniferous),
which includes SW verging overturned folds (D1) and thrusts (D2), upright folds (D3), extensional faults (D4),
and later faults (D5). These phases of deformation are explained in the context of Variscan tectonics as the
result of the progressive collision between Gondwana and Laurussia. Qualitative unstraining of Variscan
deformation reveals the primary geometry of Ediacaran-Cambrian structures and uncovers the generation of
east verging thrusts as responsible for the primary obduction of the Calzadilla Ophiolite. Restoration of
planar and linear structures associated with this event indicates an Ediacaran, east directed obduction of the
ophiolite, that is, emplacement of the Cadomian fore arc onto inner sections of the northern margin of
Gondwana. According to regional data, the obduction separates two extension-dominated stages in the
tectonic evolution of the African margin of northern Gondwana preserved in southern Europe. Preobduction
extension brought about the onset and widening of fore-arc and back-arc basins in the external part
of the continent, while postobduction extension facilitated the formation of extensional migmatitic domes,
an oceanward migration of back-arc spreading centers across peri-Gondwana, and the eventual opening
of a major basin such as the Rheic Ocean
El equilibrio entre los derechos a la libertad de expresión y a la propiedad intelectual en la Carta de Derechos Fundamentales de la Unión Europea: El caso de la parodia con finalidad crÃtica polÃtica
En el presente trabajo se analiza el conflicto de intereses que se plantea frecuentemente
entre el derecho de propiedad intelectual del autor de una obra y el ejercicio de derechos
fundamentales de terceros que utilizan dicha obra. Uno de los supuestos más habituales de
dicho conflicto es el de la parodia de la obra con fines de crÃtica polÃtica, en donde entran
en colisión el derecho del autor a autorizar de manera exclusiva los actos de explotación
de su obra y el derecho a la libertad de expresión y crÃtica de quien utiliza dicha obra. El Tribunal
de Justicia de la UE ha tenido la oportunidad de pronunciarse sobre esta cuestión en
su sentencia de 3 de septiembre de 2014, sentencia que establece un concepto autónomo
de parodia a nivel europeo que puede entrar en contradicción con el que se contiene en distintas legislaciones nacionalesThis paper analyzes the conflict of interests that frequently arises between the
copyrights of the author and the exercise of fundamental rights of third parties who use a
work. One of the most common assumptions of this conflict is the parody of the work for
the purpose of political criticism, where the right of the author to authorize the acts of exploitation
of his work frequently collide with the freedom of speech of the person who uses this
work. The European Court of Justice has had the opportunity to rule on this issue on its
judgment of 3 September 2014, which establishes an autonomous concept of parody at
the European level may conflict with that contained in different national law
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