Feline low-grade alimentary lymphoma: an emerging entity and a potential animal model for human disease

Background: Low-grade alimentary lymphoma (LGAL) is characterised by the infiltration of neoplastic T-lymphocytes, typically in the small intestine. The incidence of LGAL has increased over the last ten years and it is now the most frequent digestive neoplasia in cats and comprises 60 to 75% of gastrointestinal lymphoma cases. Given that LGAL shares common clinical, paraclinical and ultrasonographic features with inflammatory bowel diseases, establishing a diagnosis is challenging. A review was designed to summarise current knowledge of the pathogenesis, diagnosis, prognosis and treatment of feline LGAL. Electronic searches of PubMed and Science Direct were carried out without date or language restrictions. Results: A total of 176 peer-reviewed documents were identified and most of which were published in the last twenty years. 130 studies were found from the veterinary literature and 46 from the human medicine literature. Heterogeneity of study designs and outcome measures made meta-analysis inappropriate. The pathophysiology of feline LGAL still needs to be elucidated, not least the putative roles of infectious agents, environmental factors as well as genetic events. The most common therapeutic strategy is combination treatment with prednisolone and chlorambucil, and prolonged remission can often be achieved. Developments in immunohistochemical analysis and clonality testing have improved the confidence of clinicians in obtaining a correct diagnosis between LGAL and IBD. The condition shares similarities with some diseases in humans, especially human indolent T-cell lymphoproliferative disorder of the gastrointestinal tract. Conclusions: The pathophysiology of feline LGAL still needs to be elucidated and prospective studies as well as standardisation of therapeutic strategies are needed. A combination of conventional histopathology and immunohistochemistry remains the current gold-standard test, but clinicians should be cautious about reclassifying cats previously diagnosed with IBD to lymphoma on the basis of clonality testing. Importantly, feline LGAL could be considered to be a potential animal model for indolent digestive T-cell lymphoproliferative disorder, a rare condition in human medicine

Rôle des anomalies de TET2 dans la transformation tumorale lymphoïde et myéloïde

The Ten-Eleven-Translocation (TET) enzymes belong to a family of oxygenases that are dependent on 2-oxoglutarate and Fe (II) and are able to oxidize methylcytosines. This may represent a step toward DNA demethylation and as such these proteins are involved in the epigenetic control of transcription. Acquired TET2 loss-of-function mutations have been reported in about 20% of human myeloid malignancies.Analysis of two Tet2-deficiency mouse models shows that Tet2 controls hydroxymethylation and homeostasis in the hematopoietic compartment. Tet2 deficiency results in pleiotropic abnormalities of both early and late steps of hematopoiesis and leads to the development of myeloid disorders. The sequencing of TET2 in a large series of patients with mature lymphoproliferations identifies TET2 mutations in 12% of T-cell lymphoma. They are significantly associated with DNMT3A mutations and are more frequently observed in two subtypes, the angioimmunoblastic T-cell lymphoma and the peripheral T-cell lymphoma, not other specified. Analysis of flow-sorted populations shows the presence of TET2 and DNMT3A alterations in hematopoietic progenitors in some patients. In summary, TET2 mutations may affect early progenitors, confer a selective advantage compared with controls progenitors and result in a clonal hematopoiesis. Some additional genetic events are likely required to the myeloid or lymphoid transformation. Both diseases could therefore arise from a common alteration of the hematopoietic stem cell compartment.Les enzymes de la famille Ten-Eleven-Translocation (TET) sont des oxygénases dépendantes du 2-oxoglutarate et du Fe (II) capables d’hydroxyler les cytosines méthylées. La conversion en 5-hydroxyméthylcytosines constituerait une étape vers la déméthylation et les protéines TET seraient donc impliquées dans le contrôle épigénétique de la transcription. Des mutations inactivatrices acquises du gène TET2 ont été décrites dans environ 20% des hémopathies myéloïdes humaines. L'analyse de deux modèles murins d’invalidation de Tet2 montre que Tet2 contrôle l'hydroxyméthylation et l’homéostasie du compartiment hématopoïétique. Son inactivation entraine des anomalies pléiotropiques des stades précoces et tardifs de l’hématopoïèse et le développement d'hémopathies myéloïdes. L'étude du statut de TET2 chez une grande série de patients porteurs d'hémopathies lymphoïdes matures retrouve des mutations de ce gène chez 12% des cas de lymphomes T. Celles-ci sont significativement associées aux mutations du gène DNMT3A et sont plus fréquemment observées au sein de deux sous-types, le lymphome T angio-immunoblastique et le lymphome T périphérique non spécifié. L’analyse de populations triées montre la préexistence des mutations de TET2 ou de DNMT3A dans les progéniteurs hématopoïétiques chez certains patients.En conclusion, les mutations de TET2 peuvent survenir dans des progéniteurs précoces, leur conférer un avantage sélectif par rapport aux progéniteurs sauvages et conduire au développement d’une hématopoïèse clonale. Des anomalies génétiques additionnelles semblent nécessaires à la transformation tumorale aussi bien myéloïde que lymphoïde. Ces deux types d’hémopathies pourraient donc se développer à partir d’une même atteinte du compartiment des cellules souches hématopoïétiques

TET2 alterations in the development of human myeloid and lymphoid neoplasms

Les enzymes de la famille Ten-Eleven-Translocation (TET) sont des oxygénases dépendantes du 2-oxoglutarate et du Fe (II) capables d’hydroxyler les cytosines méthylées. La conversion en 5-hydroxyméthylcytosines constituerait une étape vers la déméthylation et les protéines TET seraient donc impliquées dans le contrôle épigénétique de la transcription. Des mutations inactivatrices acquises du gène TET2 ont été décrites dans environ 20% des hémopathies myéloïdes humaines. L'analyse de deux modèles murins d’invalidation de Tet2 montre que Tet2 contrôle l'hydroxyméthylation et l’homéostasie du compartiment hématopoïétique. Son inactivation entraine des anomalies pléiotropiques des stades précoces et tardifs de l’hématopoïèse et le développement d'hémopathies myéloïdes. L'étude du statut de TET2 chez une grande série de patients porteurs d'hémopathies lymphoïdes matures retrouve des mutations de ce gène chez 12% des cas de lymphomes T. Celles-ci sont significativement associées aux mutations du gène DNMT3A et sont plus fréquemment observées au sein de deux sous-types, le lymphome T angio-immunoblastique et le lymphome T périphérique non spécifié. L’analyse de populations triées montre la préexistence des mutations de TET2 ou de DNMT3A dans les progéniteurs hématopoïétiques chez certains patients.En conclusion, les mutations de TET2 peuvent survenir dans des progéniteurs précoces, leur conférer un avantage sélectif par rapport aux progéniteurs sauvages et conduire au développement d’une hématopoïèse clonale. Des anomalies génétiques additionnelles semblent nécessaires à la transformation tumorale aussi bien myéloïde que lymphoïde. Ces deux types d’hémopathies pourraient donc se développer à partir d’une même atteinte du compartiment des cellules souches hématopoïétiques.The Ten-Eleven-Translocation (TET) enzymes belong to a family of oxygenases that are dependent on 2-oxoglutarate and Fe (II) and are able to oxidize methylcytosines. This may represent a step toward DNA demethylation and as such these proteins are involved in the epigenetic control of transcription. Acquired TET2 loss-of-function mutations have been reported in about 20% of human myeloid malignancies.Analysis of two Tet2-deficiency mouse models shows that Tet2 controls hydroxymethylation and homeostasis in the hematopoietic compartment. Tet2 deficiency results in pleiotropic abnormalities of both early and late steps of hematopoiesis and leads to the development of myeloid disorders. The sequencing of TET2 in a large series of patients with mature lymphoproliferations identifies TET2 mutations in 12% of T-cell lymphoma. They are significantly associated with DNMT3A mutations and are more frequently observed in two subtypes, the angioimmunoblastic T-cell lymphoma and the peripheral T-cell lymphoma, not other specified. Analysis of flow-sorted populations shows the presence of TET2 and DNMT3A alterations in hematopoietic progenitors in some patients. In summary, TET2 mutations may affect early progenitors, confer a selective advantage compared with controls progenitors and result in a clonal hematopoiesis. Some additional genetic events are likely required to the myeloid or lymphoid transformation. Both diseases could therefore arise from a common alteration of the hematopoietic stem cell compartment

Comment on Kieslinger et al. A Recurrent <i>STAT5B^N642H</i> Driver Mutation in Feline Alimentary T Cell Lymphoma. <i>Cancers</i> 2021, <i>13</i>, 5238

We have read with great interest the recently published article by M. Kieslinger et al. in Cancers Journal [...

Aspects moléculaires des lymphomes T périphériques (1)

Les lymphomes T périphériques (5 à 10 % de l’ensemble des lymphomes non hodgkiniens) appartiennent au groupe des lymphomes non hodgkiniens et plus particulièrement à celui des lymphoproliférations matures T/natural killer. Différentes entités de ces lymphomes sont décrites dans la classification 2008 de l’OMS avec des prévalences très variables. Leur diagnostic n’est pas toujours aisé et les mécanismes impliqués dans leur pathogenèse ne sont pas complètement élucidés. À l’exception du sous-type histologique lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+, les lymphomes T périphériques se caractérisent par un pronostic sombre. Il semble primordial de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques, qui pourraient être fondées sur l’administration de thérapies ciblées. Le développement de nouvelles techniques de séquençage à haut débit offre désormais la possibilité d’identifier des événements génétiques possiblement importants dans le développement des tumeurs. Ces analyses, appliquées aux échantillons tumoraux de lymphomes T périphériques, ont ainsi permis de détecter des anomalies moléculaires spécifiques de certains sous-types, qui pourraient être intégrées dans la future classification et constituer également de nouvelles cibles thérapeutiques. Cette revue a pour but de faire un état des lieux des connaissances actuelles sur les évènements moléculaires à l’origine des lymphomes T périphériques ou survenant pendant leur histoire naturelle. Elle comprend deux parties, l’une (publiée dans ce numéro) consacrée aux trois entités les plus fréquentes : le lymphome T angio-immunoblastique, le lymphome T périphérique non spécifié et le lymphome anaplasique à grandes cellules ; l’autre (à paraître dans le numéro de novembre 2015)

Aspects moléculaires des lymphomes T périphériques (2)

Les lymphomes T périphériques (LTP) représentent 5 à 10 % de l’ensemble des lymphomes non hodgkiniens. Leur diagnostic n’est pas toujours aisé et les mécanismes impliqués dans leur pathogenèse ne sont pas encore complètement élucidés. Le pronostic des LTP traités par chimiothérapie conventionnelle demeurant sombre, il semble actuellement primordial de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques, basées en particulier sur l’administration de thérapies ciblées. Depuis quelques années, l’utilisation de nouvelles techniques de séquençage à haut débit offre désormais la possibilité d’identifier des événements génétiques possiblement importants dans le développement des tumeurs. Les récentes analyses globales d’échantillons tumoraux de LTP ont ainsi permis de détecter des anomalies moléculaires spécifiques de certains sous-types, qui pourraient donc être intégrées dans la future classification et constituer également de nouvelles cibles thérapeutiques. La revue présentée ici fait suite à une première partie, publiéedans le précédent numéro (m/s octobre 2015), qui était consacrée aux trois entités les plus fréquentes de LTP : le lymphome T angio-immunoblastique, le lymphome T périphérique, non spécifié et le lymphome anaplasique à grandes cellules. Cette deuxième partie a pour but de faire un état des lieux des connaissances actuelles sur les événements moléculaires à l’origine ou survenant pendant l’histoire naturelle de trois entités plus rares de LTP, toutes de mauvais pronostic : le lymphome NK/T extra-ganglionnaire de type nasal, la leucémie/lymphome T de l’adulte HTLV-1+ et le lymphome T associé à une entéropathie