De novo TBR1 variants cause a neurocognitive phenotype with ID and autistic traits:report of 25 new individuals and review of the literature

TBR1, a T-box transcription factor expressed in the cerebral cortex, regulates the expression of several candidate genes for autism spectrum disorders (ASD). Although TBR1 has been reported as a high-confidence risk gene for ASD and intellectual disability (ID) in functional and clinical reports since 2011, TBR1 has only recently been recorded as a human disease gene in the OMIM database. Currently, the neurodevelopmental disorders and structural brain anomalies associated with TBR1 variants are not well characterized. Through international data sharing, we collected data from 25 unreported individuals and compared them with data from the literature. We evaluated structural brain anomalies in seven individuals by analysis of MRI images, and compared these with anomalies observed in TBR1 mutant mice. The phenotype included ID in all individuals, associated to autistic traits in 76% of them. No recognizable facial phenotype could be identified. MRI analysis revealed a reduction of the anterior commissure and suggested new features including dysplastic hippocampus and subtle neocortical dysgenesis. This report supports the role of TBR1 in ID associated with autistic traits and suggests new structural brain malformations in humans. We hope this work will help geneticists to interpret TBR1 variants and diagnose ASD probands

Study of oral and written language of a population of children born very premature : clinical and electrophysiological aspects

Les populations d’enfants nés grands prématurés représentent 7% des naissances, soit 15 millions de bébés par an dont 40 % vont présenter des troubles neurodéveloppementaux. Les échecs scolaires sont surreprésentés par rapport à des enfants nés à terme et la lecture est alors constamment atteinte. Nous étudions, au sein d’un travail longitudinal en trois parties, leur langage oral puis leur lecture par les potentiels évoqués. La lecture s’acquiert sur des compétences langagières et visuo-attentionnelles. Nous avons émis l’hypothèse qu’ils présenteraient des troubles moteurs à minima, qui selon la théorie motrice de la perception de la parole, gêneraient le développement de la phonologie. Nous avons, dans une première partie, au sein d’un PHRC national, inclus des enfants nés grands prématurés de 3 ans pour caractériser et stimuler leur langage oral. Nous les avons randomisés en un groupe rééduqué (n=87) et un bras groupe non rééduqué (n= 78) (LAMOPRESCO 1). Les résultats ont montré l’efficacité de la stimulation courte et protocolisée sur des aspects sensorimoteurs du langage à 4 ans. Les enfants rééduqués ont une meilleure progression de leur score en phonologie (p=0.07), et des scores significativement améliorés en lexique de réception (p=0.02) et de production (p<0.01), et en compréhension (p<0.01). Les scores de phonologie étaient corrélés à des scores moteurs, motricité fine et de latéralité (p=0.019). Nous avons développé une méthodologie de PEV en lecture, avec des stimuli mots simples et contrastés dans l’hypothèse de distinguer la voie phonologique motrice de la voie visuelle. Les résultats en Décision Lexicale et en Oddball, de notre population normative adulte (n=19) et enfants normo lecteurs de 12 ans (n=19), questionnent l’onde N170. La population d’enfants appariés dyslexiques (n=16) enregistrée a permis de confirmer les fluctuations maturationnelles de l’onde N170 et de sa co-construction avec l’onde P100 attentionnelle. Le couple P1N1 semble être un marqueur neuro développemental précoce avant l’automatisation de la N170. Le décours temporel positif de P1N1 est corrélé (p=-0.51) pour l’ensemble des populations (n=48) de normo lecteurs et de dyslexiques à notre paramètre de leximétrie (VL). Au décours de cette deuxième partie, la N170, apparait bien être la spécialisation et l’automatisation de la lecture experte, mais le couple P1N1 nous renseigne sur sa construction neurodéveloppementale par le biais d’un probable effet top down maturationnel sur la P100. La position de la N170, est positive chez 56% des enfants nés grands prématurés appariés (n=19) alors qu’on la retrouve chez 39% des enfants dyslexiques. En Oddball, la latence de la P300 mots cibles est corrélée à la leximétrie VL (r=-0.39) dans toutes nos populations étudiées. Pour la troisième partie qui est l’enregistrement par les PEVc de nos enfants de la première partie, maintenant âgés de 8 ans, nous avons simplifié nos stimuli mots. Nous avons enregistré de nouvelles populations normatives : adultes normo lecteurs (n=26), enfants appariés de 8 ans normo lecteurs (n=18) et enfants dyslexiques (n=11). Ils se différencient tous, par les paramètres hétérogènes de la N170. Dans le test de lecture en une minute (LUM), les enfants dyslexiques ont de moindres performances que les enfants nés prématurés (p=.01), eux même différents des normo lecteurs. En DL, le taux de bonnes réponses et le temps de réponse différencient les enfants nés prématurés des enfants dyslexiques (p=.01). En Oddball, les enfants nés grands prématurés rééduqués (n=8) se distinguent des enfants nés grands prématurés non rééduqués (n=9) sur le plan comportemental par de meilleurs TBR et des TR plus longs (p=.01). Les enfants non rééduqués ont une absence d’effet OB. Nous démontrons l’effet d’une rééducation à 4 ans en langage oral à court terme qui modifie les stratégies de lecture à 8 ans. Prématurés. Langage Oral . Pev en lecture . Dyslexie. Rééducation.Populations of children born very prematurely represent 7% of births, or 15 million babies per year. While death and cerebral palsy rates decrease in Western countries, nearly 40% of these children will present neurodevelopmental disorders. Among their difficulties, school failures are overrepresented when compared to full-term children. Reading acquisition is nonetheless very often achieved. We hypothesized that formerly preterm newborns would present minimal motor disorders which, according to the motor theory of speech perception, would hinder the development of phonology. In a longitudinal work conducted in three parts, we analyzed the reading of formerly very preterm newborns by analyzing their event-related potentials on the EEG. In the first part, within a national research program (PHRC), we included children born very prematurely and tested at 3 years of age to characterize and then stimulate their oral language. We randomized them into a re-educated group (n = 87) and a non-reeducated group (n = 78) (LAMOPRESCO study). The results showed the effectiveness of a short and protocol-specific stimulation program on the development of sensorimotor aspects of language at 4 years of age. Re-educated children showed a trend toward a better progression of their score in phonology and significantly improved scores in the lexicon in language reception (p = 0.02), production and comprehension Phonology scores were correlated with motor, fine motor, and laterality scores. In the second part, we developed a methodology of ERP during reading, with stimuli represented by simple and contrasted words in order to distinguish between the phonological motor way and the visual way. The results in two paradigms in ERP of our normative adult population (n = 19) and normal 12-year-old children (n = 16) concerned the N170 wave. This parameter of choice, which signifies the automatization of reading, allows us to confirm the “tuning” effect and to consider the importance of the stimuli. The recorded population of dyslexic paired children confirmed the existence of maturational fluctuations of the N170 wave and its co-construction with the attentional P100 wave. The positive time course of P1N1 was correlated for all populations of normo-readers and dyslexics at our leximetry parameter. The N170 appears to reflect the specialization and automatization of expert reading, but the P1N1 couple informs us about its neurodevelopmental construction through a probable “top down” effect maturation on the P100. The position of the N170 was positive in 56% of the paired premature infants (n = 18), while it is found in 39% of dyslexic children. In the oddball task, the latency of the P300 target words was correlated with the VL in all studied groups. This complementary result directs us to the importance of visual attention and working memory, especially in children born very prematurely during the specialization of neurons in reading. To achieve our third part, which is the recording of our first-time children, who are now 8 years old, by the cVEVs, we simplified our stimulus words. We recorded new normative populations: normal adult readers (n = 25), matched norma, reading children at 8 years of age (n = 22), and dyslexic children (n = 11). They were all differentiated by the heterogeneous parameters of the N170. In the one-minute reading test, dyslexic children performed less well than children born prematurely (n = 18), themselves different from normal readers. The correct response rate and the reaction time differentiated children born prematurely from dyslexic children. In the oddball paradigm, children born very prematurely but rehabilitated (n = 8) were distinguished from children born prematurely but uneducated (n = 9) at the behavioral lecel by better CRR and longer RTs. Non-rehabilitated children had no oddball effect. We demonstrate the effect of a 4-year reeducation program in short-term oral language that modifies reading strategies at age 8

Étude du langage oral et écrit d'une population d'enfants nés grands prématurés : aspects cliniques et électrophysiologiques

Populations of children born very prematurely represent 7% of births, or 15 million babies per year. While death and cerebral palsy rates decrease in Western countries, nearly 40% of these children will present neurodevelopmental disorders. Among their difficulties, school failures are overrepresented when compared to full-term children. Reading acquisition is nonetheless very often achieved. We hypothesized that formerly preterm newborns would present minimal motor disorders which, according to the motor theory of speech perception, would hinder the development of phonology. In a longitudinal work conducted in three parts, we analyzed the reading of formerly very preterm newborns by analyzing their event-related potentials on the EEG. In the first part, within a national research program (PHRC), we included children born very prematurely and tested at 3 years of age to characterize and then stimulate their oral language. We randomized them into a re-educated group (n = 87) and a non-reeducated group (n = 78) (LAMOPRESCO study). The results showed the effectiveness of a short and protocol-specific stimulation program on the development of sensorimotor aspects of language at 4 years of age. Re-educated children showed a trend toward a better progression of their score in phonology and significantly improved scores in the lexicon in language reception (p = 0.02), production and comprehension Phonology scores were correlated with motor, fine motor, and laterality scores. In the second part, we developed a methodology of ERP during reading, with stimuli represented by simple and contrasted words in order to distinguish between the phonological motor way and the visual way. The results in two paradigms in ERP of our normative adult population (n = 19) and normal 12-year-old children (n = 16) concerned the N170 wave. This parameter of choice, which signifies the automatization of reading, allows us to confirm the “tuning” effect and to consider the importance of the stimuli. The recorded population of dyslexic paired children confirmed the existence of maturational fluctuations of the N170 wave and its co-construction with the attentional P100 wave. The positive time course of P1N1 was correlated for all populations of normo-readers and dyslexics at our leximetry parameter. The N170 appears to reflect the specialization and automatization of expert reading, but the P1N1 couple informs us about its neurodevelopmental construction through a probable “top down” effect maturation on the P100. The position of the N170 was positive in 56% of the paired premature infants (n = 18), while it is found in 39% of dyslexic children. In the oddball task, the latency of the P300 target words was correlated with the VL in all studied groups. This complementary result directs us to the importance of visual attention and working memory, especially in children born very prematurely during the specialization of neurons in reading. To achieve our third part, which is the recording of our first-time children, who are now 8 years old, by the cVEVs, we simplified our stimulus words. We recorded new normative populations: normal adult readers (n = 25), matched norma, reading children at 8 years of age (n = 22), and dyslexic children (n = 11). They were all differentiated by the heterogeneous parameters of the N170. In the one-minute reading test, dyslexic children performed less well than children born prematurely (n = 18), themselves different from normal readers. The correct response rate and the reaction time differentiated children born prematurely from dyslexic children. In the oddball paradigm, children born very prematurely but rehabilitated (n = 8) were distinguished from children born prematurely but uneducated (n = 9) at the behavioral lecel by better CRR and longer RTs. Non-rehabilitated children had no oddball effect. We demonstrate the effect of a 4-year reeducation program in short-term oral language that modifies reading strategies at age 8.Les populations d’enfants nés grands prématurés représentent 7% des naissances, soit 15 millions de bébés par an dont 40 % vont présenter des troubles neurodéveloppementaux. Les échecs scolaires sont surreprésentés par rapport à des enfants nés à terme et la lecture est alors constamment atteinte. Nous étudions, au sein d’un travail longitudinal en trois parties, leur langage oral puis leur lecture par les potentiels évoqués. La lecture s’acquiert sur des compétences langagières et visuo-attentionnelles. Nous avons émis l’hypothèse qu’ils présenteraient des troubles moteurs à minima, qui selon la théorie motrice de la perception de la parole, gêneraient le développement de la phonologie. Nous avons, dans une première partie, au sein d’un PHRC national, inclus des enfants nés grands prématurés de 3 ans pour caractériser et stimuler leur langage oral. Nous les avons randomisés en un groupe rééduqué (n=87) et un bras groupe non rééduqué (n= 78) (LAMOPRESCO 1). Les résultats ont montré l’efficacité de la stimulation courte et protocolisée sur des aspects sensorimoteurs du langage à 4 ans. Les enfants rééduqués ont une meilleure progression de leur score en phonologie (p=0.07), et des scores significativement améliorés en lexique de réception (p=0.02) et de production (p<0.01), et en compréhension (p<0.01). Les scores de phonologie étaient corrélés à des scores moteurs, motricité fine et de latéralité (p=0.019). Nous avons développé une méthodologie de PEV en lecture, avec des stimuli mots simples et contrastés dans l’hypothèse de distinguer la voie phonologique motrice de la voie visuelle. Les résultats en Décision Lexicale et en Oddball, de notre population normative adulte (n=19) et enfants normo lecteurs de 12 ans (n=19), questionnent l’onde N170. La population d’enfants appariés dyslexiques (n=16) enregistrée a permis de confirmer les fluctuations maturationnelles de l’onde N170 et de sa co-construction avec l’onde P100 attentionnelle. Le couple P1N1 semble être un marqueur neuro développemental précoce avant l’automatisation de la N170. Le décours temporel positif de P1N1 est corrélé (p=-0.51) pour l’ensemble des populations (n=48) de normo lecteurs et de dyslexiques à notre paramètre de leximétrie (VL). Au décours de cette deuxième partie, la N170, apparait bien être la spécialisation et l’automatisation de la lecture experte, mais le couple P1N1 nous renseigne sur sa construction neurodéveloppementale par le biais d’un probable effet top down maturationnel sur la P100. La position de la N170, est positive chez 56% des enfants nés grands prématurés appariés (n=19) alors qu’on la retrouve chez 39% des enfants dyslexiques. En Oddball, la latence de la P300 mots cibles est corrélée à la leximétrie VL (r=-0.39) dans toutes nos populations étudiées. Pour la troisième partie qui est l’enregistrement par les PEVc de nos enfants de la première partie, maintenant âgés de 8 ans, nous avons simplifié nos stimuli mots. Nous avons enregistré de nouvelles populations normatives : adultes normo lecteurs (n=26), enfants appariés de 8 ans normo lecteurs (n=18) et enfants dyslexiques (n=11). Ils se différencient tous, par les paramètres hétérogènes de la N170. Dans le test de lecture en une minute (LUM), les enfants dyslexiques ont de moindres performances que les enfants nés prématurés (p=.01), eux même différents des normo lecteurs. En DL, le taux de bonnes réponses et le temps de réponse différencient les enfants nés prématurés des enfants dyslexiques (p=.01). En Oddball, les enfants nés grands prématurés rééduqués (n=8) se distinguent des enfants nés grands prématurés non rééduqués (n=9) sur le plan comportemental par de meilleurs TBR et des TR plus longs (p=.01). Les enfants non rééduqués ont une absence d’effet OB. Nous démontrons l’effet d’une rééducation à 4 ans en langage oral à court terme qui modifie les stratégies de lecture à 8 ans. Prématurés. Langage Oral . Pev en lecture . Dyslexie. Rééducation

La dysphasie développementale (description et analayse des critères cliniques et psycholinguistiques du diagnostic de dysphasie au CRTLA de Rouen)

La dysphasie développementale : Description et analyse des critères cliniques et psycholinguistiques du diagnostic de dysphasie au CRTLA de Rouen. Introduction Les dysphasies développementales concernent 7,4 % des enfants d'âge scolaire. Elles constituent un problème de santé publique, risquant d'altérer le développement cognitif, et nécessitent donc un dépistage précoce. Leur diagnostic est difficile, aussi, plusieurs évaluations verbales et non verbales ont été proposés pour mettre en évidence des marqueurs linguistiques et cognitifs spécifiques permettant de distinguer les divers profils de dysphasies, et de les différencier des autres troubles non spécifiques du langage. L'objectif de notre travail était la description et l'analyse des critères cliniques et psychométriques du diagnostic de dysphasie. Matériels et méthode : Nous avons réalisé une étude rétrospective à partir d'une cohorte de 23 enfants diagnostiqués dysphasiques au CRTLA de Rouen entre Février 2009 et Mars 2011. Ces enfants, âgés de 5 à 7 ans 1/2 ont bénéficié d'une évaluation du langage oral par le BILO 2, des performances cognitives par la WPPSI III, et des Contraintes liées au langage par l'EC 2. Les corrélations entre les tests ont été réalisées pour déterminer les spécificités des profils langagiers et cognitifs mis en évidence pour le diagnostic et la typologie des dysphasies. Résultats 15 garçons et 8 filles ont été inclus, à un âge moyen de 4 ans et 1 mois. Le diagnostic de dysphasie était confirmé à un âge médian de 6 ans et 2 mois. 74 % des dysphasies étaient de type phonologique-syntaxique, 8,6 % avaient respectivement une dyspraxie verbale et une dysphasie phonologique-lexicale. Les troubles phonologiques mis en évidence par l'épreuve de répétition de mots étaient constants, et pathologiques (< - 1,5 ET) pour 78 % de la cohorte. L'évaluation des contraintes montrait un déficit dans la boucle audio-phonatoire etiou le traitement phonologique, avec des troubles des praxies bucco-faciales dans 61 % des cas. L'hétérogénéité des profils langagiers et l'association de plusieurs zones de fragilités dans les contraintes étaient des marqueurs fiables de Dysphasie. L'évaluation cognitive montrait une dissociation significative entre les QIV, avec une médiane à 73, et les QIP avec une médiane à 101. Dans les troubles associés, 56,5 % avaient des troubles de motricité fine, 43 % des troubles des praxies gestuelles, 48 % des troubles attentionnels, 44 % des troubles du comportement, et 26 % des troubles visuo-spatiaux. La vitesse de traitement de la WPPSI semblait être un bon marqueur de troubles associés et reflétait les ressources de l'enfant. Les résultats de la WPPSI et de l'EC 2 peuvent faire suspecter un déficit dans la mémoire de travail et les processus de traitement en lien avec les fonctions exécutives. Conclusion : Plus que la définition d'un seuil pathologique, c'est l'hétérogénéité du fonctionnement linguistique associé a de multiples contraintes qui constituent des critères fiables de dysphasie. Le déficit langagier est la résultante de déficits dans les processus de traitement intervenant précocement dans le développement l'enfant. Aussi, le repérage précoce associé au dépistage de troubles sensorimoteurs par l'évaluation des contraintes distales (praxies et attention visuelle) permettrait une prise en charge précoce pour favoriser les compensations mises en oeuvre avant que certaines compétences ne soient définitivement fixéesROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

Céphalées primaires de l'enfant (enquête diagnostique et thérapeutique sur une population de 49 enfants céphalalgiques)

La céphalée est un symptôme fréquent chez l'enfant. Les céphalées primaires récurrentes sont parfois invalidantes. L'existence de thérapeutiques validées rend indispensable l'établissement d'un diagnostic. Ce travail étudie les caractéristiques d'une population de 49 enfants vus en médecine générale pour céphalées récurrentes et établit un diagnostic selon les critères de l'IHS modifiés en 2003, pour les 53 accès décrits. Ses résultats sont comparés à ceux d'une étude réalisée en milieu spécialisé ayant utilisé les mêmes outils. L'analyse des résultats et leur confronation aux données de la littérature montre que la migraine est de loin la première cause de céphalée récurrentes avec 68% des accès (N= 36) salon l'IHS. On peut recommander en pratique l'utilisation d'outils cliniques pour en améliorer la diagnnostic, en évaluer le retentissement, et prescrire les thérapeutiques adaptées.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Comparative electrophysiological study of word reading in French: does the P1-N1 temporal window reveal a neurodevelopmental anomaly?

International audienceBackground: Event-Related Potentials (ERPs) permit to study neuronal specialization during reading acquisition. The N170 wave was previously shown to be a surrogate of the fine tuning of reading in adults and adolescents as well. Aim: We analyzed and described the variations of the N170 wave as a function of French words with visual or phonetical similarities in 12 to 14 yearold dyslexic patients. We tested the validity and modulation of this effect by comparing different populations of normal and dyslexic patients of various severity. Methods: ERPs were recorded in seventeen dyslexic children with the same method as in normative populations in lexical decision. Stimuli consisted of frequent words chosen on the basis of near or far visemes and morphemes. Dyslexic children were compared to two control (i.e. normal readers) groups, one group of the same age (N=15) and one group of adults (N=17). N170 and P100 waves were analyzed, as well as interactions between both (i.e. P1N1) searched. Psychometric and language tests were also performed. Results were analyzed by ANOVA. Results: The results of sixteen patients are presented. All sixteen showed significant differences on all psycholinguistic items when compared to the two control groups. All groups (patients and controls) significantly differed from each other for all tests (F'(4;42)=119, 2; p<0.001). However, the heterogeneity of the ERP patterns in the dyslexic group rendered group averaging irrelevant. The N170 wave sometimes overlapped with the P100 wavelength, but was also found to be negative or absent in some patients. In the course of development, N170 variations seem dependent on characteristics of the P100. No correlation was found between the variations of the N170 and clinical measures. Analysis of the P1-N1 temporal course showed a tendency to correlate with reading speed for the entire study population, yet not reaching statistical significance. Interpretation: N170 variations during development and dyslexic pathologies are associated with P100 variations. The P1-N1 time course could reflect silent reading speed. The P1-N1 temporal course was linked with clinical measures in all three groups, which could reflect neurodevelopmentalyrelated variations of the heterogeneity of the N170 as well as a developmental pathology. Verbal stimuli permit us to test the N170 physiological heterogeneity during development but variations in response to easy tasks show low sensitivity of N170 as a marker of dyslexia

Obstetrical and neonatal characteristics vary with birthweight in a cohort of 100 term newborns with symptomatic arterial ischemic stroke.

International audienceOBJECTIVES: Many questions remain regarding the mechanism of perinatal stroke. METHODS: In a series of 100 prospectively enrolled term neonates with symptomatic arterial ischemic stroke, we explored family antecedents, pregnancy and delivery conditions and clinical presenting features and distinguished features of the 50 larger infants with the remainder. Cardiac and cervical arterial imaging were performed in 70 and 51 cases. RESULTS: Previous fetal loss, first pregnancy, primiparity, twin-gestation, cesarean and traumatic delivery, neonatal distress, male sex and premature rupture of membranes were statistically more common than in the general population. Normal pregnancy proportion and mean birthweight were in the normal range, arguing against a vasculo-placental origin in the majority. Furthermore, there was an excess of large babies. The larger infants were more subject to suffer from acute perinatal events, with a trend for an excess of neonatal distress (p=0.065) and for more severe presenting features (p=0.027), while the lighter were more likely to have experienced longstanding obstetrical risk factors such as complicated pregnancy (p=0.047) and tobacco exposure (p=0.028). Cervical MR angiography showed an internal carotid occlusion in two babies, whereas echo-Doppler was always normal; in one case the two methods were discordant. Echocardiography was non-informative. INTERPRETATION: The data from this prospective cohort of neonates with stroke confirm that many obstetrical and perinatal factors are risk determinants. They also suggest that birthweight and gender may be biomarkers of two populations of neonates with different pathological mechanisms. MR angiography appears more sensitive than echo-Doppler for the exploration of the neonatal cervical vasculature

MEF2C haploinsufficiency caused by either microdeletion of the 5q14.3 region or mutation is responsible for severe mental retardation with stereotypic movements, epilepsy and/or cerebral malformations.: MEF2C haploinsufficiency

International audienceBACKGROUND: Over the last few years, array-comparative genomic hybridisation (CGH) has considerably improved our ability to detect cryptic unbalanced rearrangements in patients with syndromic mental retardation. METHOD: Molecular karyotyping of six patients with syndromic mental retardation was carried out using whole-genome oligonucleotide array-CGH. RESULTS: 5q14.3 microdeletions ranging from 216 kb to 8.8 Mb were detected in five unrelated patients with the following phenotypic similarities: severe mental retardation with absent speech, hypotonia and stereotypic movements. Facial dysmorphic features, epilepsy and/or cerebral malformations were also present in most of these patients. The minimal common deleted region of these 5q14 microdeletions encompassed only MEF2C, the gene for a protein known to act in brain as a neurogenesis effector, which regulates excitatory synapse number. In a patient with a similar phenotype, an MEF2C nonsense mutation was subsequently identified. CONCLUSION: Taken together, these results strongly suggest that haploinsufficiency of MEF2C is responsible for severe mental retardation with stereotypic movements, seizures and/or cerebral malformations

De novo variants in TCF7L2 are associated with a syndromic neurodevelopmental disorder

TCF7L2 encodes transcription factor 7-like 2 (OMIM 602228), a key mediator of the evolutionary conserved canonical Wnt signaling pathway. Although several large-scale sequencing studies have implicated TCF7L2 in intellectual disability and autism, both the genetic mechanism and clinical phenotype have remained incompletely characterized. We present here a comprehensive genetic and phenotypic description of 11 individuals who have been identified to carry de novo variants in TCF7L2, both truncating and missense. Missense variation is clustered in or near a high mobility group box domain, involving this region in these variants' pathogenicity. All affected individuals present with developmental delays in childhood, but most ultimately achieved normal intelligence or had only mild intellectual disability. Myopia was present in approximately half of the individuals, and some individuals also possessed dysmorphic craniofacial features, orthopedic abnormalities, or neuropsychiatric comorbidities including autism and attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). We thus present an initial clinical and genotypic spectrum associated with variation in TCF7L2, which will be important in informing both medical management and future research

De novo TBR1 variants cause a neurocognitive phenotype with ID and autistic traits: report of 25 new individuals and review of the literature

TBR1, a T-box transcription factor expressed in the cerebral cortex, regulates the expression of several candidate genes for autism spectrum disorders (ASD). Although TBR1 has been reported as a high-confidence risk gene for ASD and intellectual disability (ID) in functional and clinical reports since 2011, TBR1 has only recently been recorded as a human disease gene in the OMIM database. Currently, the neurodevelopmental disorders and structural brain anomalies associated with TBR1 variants are not well characterized. Through international data sharing, we collected data from 25 unreported individuals and compared them with data from the literature. We evaluated structural brain anomalies in seven individuals by analysis of MRI images, and compared these with anomalies observed in TBR1 mutant mice. The phenotype included ID in all individuals, associated to autistic traits in 76% of them. No recognizable facial phenotype could be identified. MRI analysis revealed a reduction of the anterior commissure and suggested new features including dysplastic hippocampus and subtle neocortical dysgenesis. This report supports the role of TBR1 in ID associated with autistic traits and suggests new structural brain malformations in humans. We hope this work will help geneticists to interpret TBR1 variants and diagnose ASD probands.status: publishe