Discovery of the Principal Cystic Fibrosis Mutation (F508del) in Ancient DNA from Iron Age Europeans

The most common, life-threatening autosomal recessive disease of Europeans and Euro-Americans, cystic fibrosis (CF), occurs predominately in patients with the F508del mutation.1 Although F508del is currently detectable as a single allele in 1/30-1/40 Europeans2-4 and Euro-Americans,5 it has not been determined what heterozygote selective advantage(s) might account for its relatively high prevalence. Indirect evidence6 suggests that this mutation was present in Brittany at least 3000 years ago, but no direct analyses of ancient DNA have been reported to identify F508del and clarify its frequency in prehistoric inhabitants of Europe. Here we show that F508del was present in 3 of 32 Iron Age inhabitants of Austria from whom DNA could be recovered from molar teeth using procedures that fulfill authenticity criteria.7 Because these individuals, who were buried in cemeteries along the Danube river, were shown by radiocarbon dating of isolated bone collagen to have lived there during 544-255 BC, this indicates that the F508del mutation is definitely more than 2000 years old and that CF (the disease) was present among them. More generally, the apparent enrichment of this Iron Age population in F508del suggests an evolutionary advantage in their environment that can be investigated by interdisciplinary strategies of paleoepidemiology

Implementation of a molecular tumor board at a regional level to improve access to targeted therapy

International audienceBackground With the development of precision oncology, Molecular Tumor Boards (MTB) are developing in many institutions. However, the implementation of MTB in routine clinical practice has still not been thoroughly studied. Material and methods Since the first drugs approved for targeted therapies, patient tumor samples were centralized to genomic testing platforms. In our institution, all tumor samples have been analyzed since 2014 by Next Generation Sequencing (NGS). In 2015, we established a regional MTB to discuss patient cases with 1 or more alterations identified by NGS, in genes different from those related to drug approval. We conducted a retrospective comparative analysis to study whether our MTB increased the prescriptions of Molecular Targeted Therapies (MTT) and the inclusions of patients in clinical trials with MTT, in comparison with patients with available NGS data but no MTB discussion. Results In 2014, 86 patients had UGA, but the results were not available to clinicians and not discussed in MTB. During the years 2015 and 2016, 113 patients with an UGA (unreferenced genomic alteration) were discussed in MTB. No patients with an UGA were included in 2014 in a clinical trial, versus 2 (2%) in 2015-2016. 13 patients with an UGA (12%) were treated in 2015-2016 with a MTT whereas in 2014, no patient (p = 0.001). Conclusions In this retrospective analysis, we showed that the association of large-scale genomic testing and MTB was feasible, and could increase the prescription of MTT. However, in routine clinical practice, the majority of patients with UGA still do not have access to MTT

Clostridium botulinum : mise à jour des connaissances sur les différentes formes des types C, D, mosaïque C/D et D/C et E: Rapport intermédiaire d’expertise collective

Le botulisme est une maladie neurologique humaine et animale, le plus souvent d’origine alimentaire, provoquée par l’action de neurotoxines bactériennes (toxines botuliques) produites par des bactéries du genre Clostridium et qui se manifeste par des paralysies flasques pouvant aller jusqu’à la paralysie respiratoire et l’arrêt cardiaque. Il existe neuf types de toxines botuliques. Les différents types se répartissent en une quarantaine de sous-types.Chez l’être humain, en France, le botulisme est à déclaration obligatoire depuis 1986. Les cas de botulisme sont majoritairement associés aux types B et A et de manière plus exceptionnelle aux types F et E. Il s’agit d’une maladie rare, avec une incidence en France de 11 à 22 cas/an (période 2013-2016, source Santé Publique France - SPF).Le botulisme animal en France concerne essentiellement les oiseaux (sauvages et domestiques) et les bovins. Les cas chez les bovins sont dus aux types mosaïque D/C (majoritaire), C, mosaïque C/D et rarement D. Au niveau national, l’incidence sur les 10 dernières années est en moyenne d’une dizaine de foyers par an. Chez les oiseaux, les types toxiniques en cause sont C, D, mosaïques C/D et D/C et exceptionnellement le type E. Au niveau national, l’incidence est d’environ 25 foyers par an (volailles et avifaune confondues), avec cependant des variations annuelles parfois notables, comme en 2007 (121 foyers décelés) et 2008 (102 foyers).Une sous-estimation est probable, quelle que soit l’espèce animale envisagée, mais surtout pour l’avifaune3 (sauvage et non captive) où la détection des cadavres d’oiseaux est plus difficile.Bien qu’il s’agisse d’un danger sanitaire de première catégorie en santé animale, il n’y a pas à l’heure actuelle de mesures de police sanitaire établies par la règlementation, lors de la confirmation d’un foyer de botulisme animal, ce qui conduit à une gestion au cas par cas par les directions départementales de la protection des populations (DDPP) et la Mission des Urgences Sanitaires (MUS) de la Direction générale de l’Alimentation. Ces services peuvent s’appuyer sur deux documents émis par l’AFSSA : le rapport sur le botulisme animal établi en 2002 et l’avis rendu en janvier 2009 sur un projet d’arrêté fixant des mesures techniques et administratives relatives à la lutte contre le botulisme aviaire. Ce projet d’arrêté n’a pas été finalisé par le ministère. Les rapports et avis cités étant relativement anciens, la Direction générale de l’Alimentation a saisi l’Anses à la fin du mois de juin 2019 via 4 saisines (saisines 2019-SA-0112 à 2019-SA-0115), dont l’objet est une demande d’actualisation des connaissances et des évaluations de risque pour la santé humaine et/ou animale

Clostridium botulinum : mise à jour des connaissances sur les différentes formes des types C, D, mosaïque C/D et D/C et E: Rapport intermédiaire d’expertise collective

Le botulisme est une maladie neurologique humaine et animale, le plus souvent d’origine alimentaire, provoquée par l’action de neurotoxines bactériennes (toxines botuliques) produites par des bactéries du genre Clostridium et qui se manifeste par des paralysies flasques pouvant aller jusqu’à la paralysie respiratoire et l’arrêt cardiaque. Il existe neuf types de toxines botuliques. Les différents types se répartissent en une quarantaine de sous-types.Chez l’être humain, en France, le botulisme est à déclaration obligatoire depuis 1986. Les cas de botulisme sont majoritairement associés aux types B et A et de manière plus exceptionnelle aux types F et E. Il s’agit d’une maladie rare, avec une incidence en France de 11 à 22 cas/an (période 2013-2016, source Santé Publique France - SPF).Le botulisme animal en France concerne essentiellement les oiseaux (sauvages et domestiques) et les bovins. Les cas chez les bovins sont dus aux types mosaïque D/C (majoritaire), C, mosaïque C/D et rarement D. Au niveau national, l’incidence sur les 10 dernières années est en moyenne d’une dizaine de foyers par an. Chez les oiseaux, les types toxiniques en cause sont C, D, mosaïques C/D et D/C et exceptionnellement le type E. Au niveau national, l’incidence est d’environ 25 foyers par an (volailles et avifaune confondues), avec cependant des variations annuelles parfois notables, comme en 2007 (121 foyers décelés) et 2008 (102 foyers).Une sous-estimation est probable, quelle que soit l’espèce animale envisagée, mais surtout pour l’avifaune3 (sauvage et non captive) où la détection des cadavres d’oiseaux est plus difficile.Bien qu’il s’agisse d’un danger sanitaire de première catégorie en santé animale, il n’y a pas à l’heure actuelle de mesures de police sanitaire établies par la règlementation, lors de la confirmation d’un foyer de botulisme animal, ce qui conduit à une gestion au cas par cas par les directions départementales de la protection des populations (DDPP) et la Mission des Urgences Sanitaires (MUS) de la Direction générale de l’Alimentation. Ces services peuvent s’appuyer sur deux documents émis par l’AFSSA : le rapport sur le botulisme animal établi en 2002 et l’avis rendu en janvier 2009 sur un projet d’arrêté fixant des mesures techniques et administratives relatives à la lutte contre le botulisme aviaire. Ce projet d’arrêté n’a pas été finalisé par le ministère. Les rapports et avis cités étant relativement anciens, la Direction générale de l’Alimentation a saisi l’Anses à la fin du mois de juin 2019 via 4 saisines (saisines 2019-SA-0112 à 2019-SA-0115), dont l’objet est une demande d’actualisation des connaissances et des évaluations de risque pour la santé humaine et/ou animale

Clostridium botulinum : mise à jour des connaissances sur les différentes formes des types C, D, mosaïque C/D et D/C et E: Rapport intermédiaire d’expertise collective

Le botulisme est une maladie neurologique humaine et animale, le plus souvent d’origine alimentaire, provoquée par l’action de neurotoxines bactériennes (toxines botuliques) produites par des bactéries du genre Clostridium et qui se manifeste par des paralysies flasques pouvant aller jusqu’à la paralysie respiratoire et l’arrêt cardiaque. Il existe neuf types de toxines botuliques. Les différents types se répartissent en une quarantaine de sous-types.Chez l’être humain, en France, le botulisme est à déclaration obligatoire depuis 1986. Les cas de botulisme sont majoritairement associés aux types B et A et de manière plus exceptionnelle aux types F et E. Il s’agit d’une maladie rare, avec une incidence en France de 11 à 22 cas/an (période 2013-2016, source Santé Publique France - SPF).Le botulisme animal en France concerne essentiellement les oiseaux (sauvages et domestiques) et les bovins. Les cas chez les bovins sont dus aux types mosaïque D/C (majoritaire), C, mosaïque C/D et rarement D. Au niveau national, l’incidence sur les 10 dernières années est en moyenne d’une dizaine de foyers par an. Chez les oiseaux, les types toxiniques en cause sont C, D, mosaïques C/D et D/C et exceptionnellement le type E. Au niveau national, l’incidence est d’environ 25 foyers par an (volailles et avifaune confondues), avec cependant des variations annuelles parfois notables, comme en 2007 (121 foyers décelés) et 2008 (102 foyers).Une sous-estimation est probable, quelle que soit l’espèce animale envisagée, mais surtout pour l’avifaune3 (sauvage et non captive) où la détection des cadavres d’oiseaux est plus difficile.Bien qu’il s’agisse d’un danger sanitaire de première catégorie en santé animale, il n’y a pas à l’heure actuelle de mesures de police sanitaire établies par la règlementation, lors de la confirmation d’un foyer de botulisme animal, ce qui conduit à une gestion au cas par cas par les directions départementales de la protection des populations (DDPP) et la Mission des Urgences Sanitaires (MUS) de la Direction générale de l’Alimentation. Ces services peuvent s’appuyer sur deux documents émis par l’AFSSA : le rapport sur le botulisme animal établi en 2002 et l’avis rendu en janvier 2009 sur un projet d’arrêté fixant des mesures techniques et administratives relatives à la lutte contre le botulisme aviaire. Ce projet d’arrêté n’a pas été finalisé par le ministère. Les rapports et avis cités étant relativement anciens, la Direction générale de l’Alimentation a saisi l’Anses à la fin du mois de juin 2019 via 4 saisines (saisines 2019-SA-0112 à 2019-SA-0115), dont l’objet est une demande d’actualisation des connaissances et des évaluations de risque pour la santé humaine et/ou animale

Heterozygous HMGB1 loss-of-function variants are associated with developmental delay and microcephaly

International audience13q12.3 microdeletion syndrome is a rare cause of syndromic intellectual disability. Identification and genetic characterization of patients with 13q12.3 microdeletion syndrome continues to expand the phenotypic spectrum associated with it. Previous studies identified four genes within the approximately 300 Kb minimal critical region including two candidate protein coding genes: KATNAL1 and HMGB1. To date, no patients carrying a sequence-level variant or a single gene deletion in HMGB1 or KATNAL1 have been described. Here we report six patients with loss-of-function variants involving HMGB1 and who had phenotypic features similar to the previously described 13q12.3 microdeletion syndrome cases. Common features included developmental delay, language delay, microcephaly, obesity and dysmorphic features. In silico analyses suggest that HMGB1 is likely to be intolerant to loss-of-function, and previous in vitro data are in line with the role of HMGB1 in neurodevelopment. These results strongly suggest that haploinsufficiency of the HMGB1 gene may play a critical role in the pathogenesis of the 13q12.3 microdeletion syndrome

A homozygous splice variant in ATP5PO , disrupts mitochondrial complex V function and causes Leigh syndrome in two unrelated families

International audienc

A degradation-sensitive anionic trypsinogen (PRSS2) variant protects against chronic pancreatitis.

Contains fulltext : 51133.pdf (publisher's version ) (Closed access)Chronic pancreatitis is a common inflammatory disease of the pancreas. Mutations in the genes encoding cationic trypsinogen (PRSS1) and the pancreatic secretory trypsin inhibitor (SPINK1) are associated with chronic pancreatitis. Because increased proteolytic activity owing to mutated PRSS1 enhances the risk for chronic pancreatitis, mutations in the gene encoding anionic trypsinogen (PRSS2) may also predispose to disease. Here we analyzed PRSS2 in individuals with chronic pancreatitis and controls and found, to our surprise, that a variant of codon 191 (G191R) is overrepresented in control subjects: G191R was present in 220/6,459 (3.4%) controls but in only 32/2,466 (1.3%) affected individuals (odds ratio 0.37; P = 1.1 x 10(-8)). Upon activation by enterokinase or trypsin, purified recombinant G191R protein showed a complete loss of trypsin activity owing to the introduction of a new tryptic cleavage site that renders the enzyme hypersensitive to autocatalytic proteolysis. In conclusion, the G191R variant of PRSS2 mitigates intrapancreatic trypsin activity and thereby protects against chronic pancreatitis