A Practical Approach to New (5Z) 2-Alkylthio-5-arylmethylene- 1-methyl-1,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Derivatives

International audienceA practical protocol for the preparation of (5Z)-2-alkylthio-5-arylmethylene-1-methyl-1,5-dihydro-4H-imidazol-4-one derivatives is reported. The new compounds were obtained in good yield and stereoselectivity in two steps, namely a solvent-free Knoevenagel condensation under microwave irradiation, followed by an S-alkylation reaction with various halogenoalkanes

Force de résistance au mouvement d'un objet dans un milieu granulaire

Cette thèse porte sur la force de résistance au mouvement à faible vitesse d'un objet (sphère, cylindre ou disque) dans un empilement de grains dense et sec. Des expériences ont été menées sur deux dispositifs permettant un mouvement à vitesse contrôlée, en s intéressant à l influence des tailles des objets et des grains, des conditions aux limites de l empilement, de la gravité, et d une éventuelle vibration de l empilement. Dans un premier dispositif expérimental permettant un mouvement vertical, nous avons consacré une partie importante de ce travail à l'étude de la forte asymétrie de la force lors de cycles de pénétration/extraction d un cylindre horizontal et d une sphère. Pour tenter de comprendre l'origine de cette asymétrie, différentes conditions aux limites ont été considérées : parois rigides ou souples sur les côtés ou au fond de l empilement, surface libre ou surmontée d un couvercle plus ou moins chargé en haut de l empilement. La longueur caractéristique issue du champ de vitesse des grains autour d'un cylindre a été montrée comme la longueur pertinente à considérer pour le confinement latéral, ainsi que pour les déformations de la surface libre telles que la formation d un cratère consécutif à la pénétration ou d une bosse lors de l extraction. Ces déformations peuvent être retrouvées par intégration d un modèle de champ de vitesse autour de l objet. La présence d'un couvercle chargé a par ailleurs permis de mettre en évidence une riche et complexe variété de comportements, notamment en extraction où la force ne diminue plus avec la profondeur de l objet. Dans un second dispositif permettant le mouvement horizontal d un gros disque intrus à l intérieur d une couche de petits disques photoélastiques vibrés ou non, nous avons mesuré la force globale sur l intrus et visualisé les distributions de contraintes au sein du milieu granulaire. Au-delà des importantes fluctuations spatio-temporelles, des valeurs moyennes de force sur l intrus et des tenseurs locaux de contraintes et taux de déformations autour de l intrus ont pu être obtenus, dans la perspective d établir une loi de comportement locale pour le milieu. La vibration de la couche de grains a été montré pouvoir changer considérablement la dépendance de la force avec la vitesse de l intrus, avec un effet de fluidification du milieu.This thesis focuses on the force of resistance to the slow motion of an object (sphere, cylinder or disk) in a dense and dry granular medium. Experiments were conducted using two devices that permitted movement at constant velocity, with the aim of studying the influence of the object size, the grain size, the boundary conditions, and vibration of the grains. Using the first device in which the object moved vertically, we studied in detail the strong asymmetry of the resistance force during cycles of penetration/withdrawal of a horizontal cylinder and a sphere. In an attempt to understand the origin of this asymmetry, we implemented different boundary conditions: rigid and deformable walls on the sides and/or the bottom of the device, and free and quasi-rigid (loaded cover) conditions at the top. Previous work has shown that the characteristic length scale of the velocity field around a moving cylinder is the relevant length for both the lateral confinement and the deformation of the free surface, such as the formation of a crater during penetration or a mound during withdrawal. These deformation fields can be found by integrating a model of the velocity field around the object. Our use of a loaded-cover boundary condition has also revealed a variety of complex behaviors, including a force that no longer decreases with the depth of the object during the withdrawal phase. The second device allows the horizontal movement of a large hard intruder into a monolayer of small photoelastic disks which could be vibrated or not. Using this, we measured the overall force on the intruder and visualized the stress distribution in the granular medium. We were able to measure not only the large spatio-temporal velocity fluctuations, but also average values of the force on the intruder and the local stress and strain rate tensors around it, which allowed us to determine a local constitutive law for the medium. Finally, we have shown that vibration of the grains significantly changes the dependence of the force on the intruder speed, indicating a fluidization effect.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

New 5-ylidene rhodanine derivatives based on the dispacamide A model.

International audienceA practical approach for the preparation of ([Formula: see text]) 5-ylidene rhodanine derivatives bearing the (4,5-dihalogeno-pyrrol-2-yl)carbamoyl fragment of dispacamide A is reported. The new compounds were obtained in good yields (19-88 %) by Knoevenagel condensation according to a solution-phase microwave dielectric heating protocol in the presence of organic bases (piperidine, TEA, and AcONa) from a set of [Formula: see text]-substituted rhodanines 2(a-i). The ten synthetic products 3(a-j) have been synthesized with a [Formula: see text]-geometry about their exocyclic double bond and the structure of one of these compounds (3) was confirmed by a single X-ray diffraction analysis. The new ([Formula: see text]) 5-ylidene rhodanine derivatives 3(a-j) were tested against eight protein kinases

MouR controls the expression of the Listeria monocytogenes Agr system and mediates virulence

The foodborne pathogen Listeria monocytogenes (Lm) causes invasive infection in susceptible ani- mals and humans. To survive and proliferate within hosts, this facultative intracellular pathogen tightly coordinates the expression of a complex regulatory network that controls the expression of virulence fac- tors. Here, we identified and characterized MouR, a novel virulence regulator of Lm. Through RNA-seq transcriptomic analysis, we determined the MouR regulon and demonstrated how MouR positively con- trols the expression of the Agr quorum sensing sys- tem (agrBDCA) of Lm. The MouR three-dimensional structure revealed a dimeric DNA-binding transcrip- tion factor belonging to the VanR class of the GntR superfamily of regulatory proteins. We also showed that by directly binding to the agr promoter region, MouR ultimately modulates chitinase activity and biofilm formation. Importantly, we demonstrated by in vitro cell invasion assays and in vivo mice infec- tions the role of MouR in Lm virulence.Peer reviewe

Generation of a mouse model to study the Pancreatic Polypeptide-producing PP-cells

The pancreas is an organ composed of the exocrine and endocrine glands. The exocrine gland consists of acinar cells and duct cells responsible for digestion of protein, nucleic acids and lipids. The endocrine compartment is formed of islets of Langerhans, cell clusters, in which five cell types are present: glucagon producing alpha cells, insulin producing beta cells, somatostatin producing delta cells, pancreatic polypeptide producing PP cells and ghrelin producing epsilon cells (not present in adult mice). These hormone-producing endocrine cells play a major role in regulating the glucose metabolism. In diabetes mellitus type I and II, there is a dysregulation of the function and or loss of beta cells which result in hyperglycemia (high level of blood sugar). In the last decade, researchers developed an approach toward regeneration of beta cells. In our laboratory, we showed in vivo intra islet cell conversion (from alpha or delta cells) into beta cells with combination of lineage tracing of cells (doxycycline dependent lineage tracing system) and near total beta cell loss. However, no lineage tracing tool exist for PP cells and moreover the identity and function of these cells remains unclear. Furthermore, no known antibodies for PP seem reliable. Hence, we developed a lineage tracing tool for PP cells in mice with Crispr/ Cas 9 system which is a novel and revolutionary technology to produce genomic modification at targeting site. In this study, we demonstrated the generation of genome edited PP KO and KI PP-rTA mice with Crispr/ Cas 9 technology. We performed two injection sessions with PX330, a plasmid based delivery system. In the first session, we used the SCR7 drug, an inhibitor of ligase IV which is a key component of the NHEJ pathway. Previously, SCR7 was shown to negatively regulate NHEJ pathway and favors HDR-mediated genome editing frequency in vitro and in vivo. We assessed whether the presence of SCR7 improves the efficiency of generation of KI PP-rtTA mice. From the two injection sessions, 6 out of 21 mice harbored a large deletion for PP (Δ) and strikingly 2 out of 21 mice were KI. To our knowledge the generation of a mice with an insertion of a large sequence by using plasmid based delivery system was not previously reported. Our results showed that the 2 sgRNAs used are efficient. These important findings reveal that plasmid based delivery system is fast and easy compare to the use of RNA. Nevertheless, PX330 efficiency has to be further assess in future injection sessions. 6 Moreover, our observations suggest that SCR7 seems to have a positive effect on the efficiency of generation of KI mice. Indeed, we obtained 3 KO out of 21 mice and the two KI in the first injection session with the SCR7. One KI mice showed a correct integration of the transgene. This mice that carried also a large deletion for PP was used to establish colonies. We successfully generated colonies for homozygous KO Δ/ Δ mice and KI/KI mice to study the effect of a genetic inactivation of PP. Surprisingly, with these mouse models we demonstrated that the PP antibody available in the laboratory is specific. KO Δ/ Δ mice and KI/KI mice showed a lack of PP staining in PP cells compare to WT mice. More importantly, we showed that the KI mouse model is inducible. Administration of doxycycline to the mice induced labelling of putative PP expressing cells with GFP in the periphery of pancreatic islets. We are currently assessing the specificity of our mouse model to demonstrate that with doxycycline we observe PP+GFP+ cells. We obtained 2 KI mice which show that Crispr/ Cas 9 system needs to be improved for generation of KI. With the KI mouse model, we will be able to address questions regarding the identity of PP cells during development (when do PP embryonic cells emerge? Are PP embryonic cells giving rise only to PP adult cells?) , the role of PP cells in glucose metabolism and the implication in regeneration of beta cells. Taken together, this novel tool will allow to provide new insights on pancreatic cell plasticity which potentially opens up to new therapeutic strategies

Alkenylboron cross-​coupling reactions

International audienc

Force de résistance au mouvement d'un objet dans un milieu granulaire

This thesis focuses on the force of resistance to the slow motion of an object (sphere, cylinder or disk) in a dense and dry granular medium. Experiments were conducted using two devices that permitted movement at constant velocity, with the aim of studying the influence of the object size, the grain size, the boundary conditions, and vibration of the grains. Using the first device in which the object moved vertically, we studied in detail the strong asymmetry of the resistance force during cycles of penetration/withdrawal of a horizontal cylinder and a sphere. In an attempt to understand the origin of this asymmetry, we implemented different boundary conditions: rigid and deformable walls on the sides and/or the bottom of the device, and free and quasi-rigid (loaded cover) conditions at the top. Previous work has shown that the characteristic length scale of the velocity field around a moving cylinder is the relevant length for both the lateral confinement and the deformation of the free surface, such as the formation of a crater during penetration or a mound during withdrawal. These deformation fields can be found by integrating a model of the velocity field around the object. Our use of a loaded-cover boundary condition has also revealed a variety of complex behaviors, including a force that no longer decreases with the depth of the object during the withdrawal phase. The second device allows the horizontal movement of a large hard intruder into a monolayer of small photoelastic disks which could be vibrated or not. Using this, we measured the overall force on the intruder and visualized the stress distribution in the granular medium. We were able to measure not only the large spatio-temporal velocity fluctuations, but also average values of the force on the intruder and the local stress and strain rate tensors around it, which allowed us to determine a local constitutive law for the medium. Finally, we have shown that vibration of the grains significantly changes the dependence of the force on the intruder speed, indicating a fluidization effect.Cette thèse porte sur la force de résistance au mouvement à faible vitesse d'un objet (sphère, cylindre ou disque) dans un empilement de grains dense et sec. Des expériences ont été menées sur deux dispositifs permettant un mouvement à vitesse contrôlée, en s’intéressant à l’influence des tailles des objets et des grains, des conditions aux limites de l’empilement, de la gravité, et d’une éventuelle vibration de l’empilement. Dans un premier dispositif expérimental permettant un mouvement vertical, nous avons consacré une partie importante de ce travail à l'étude de la forte asymétrie de la force lors de cycles de pénétration/extraction d’un cylindre horizontal et d’une sphère. Pour tenter de comprendre l'origine de cette asymétrie, différentes conditions aux limites ont été considérées : parois rigides ou souples sur les côtés ou au fond de l’empilement, surface libre ou surmontée d’un couvercle plus ou moins chargé en haut de l’empilement. La longueur caractéristique issue du champ de vitesse des grains autour d'un cylindre a été montrée comme la longueur pertinente à considérer pour le confinement latéral, ainsi que pour les déformations de la surface libre telles que la formation d’un cratère consécutif à la pénétration ou d’une bosse lors de l’extraction. Ces déformations peuvent être retrouvées par intégration d’un modèle de champ de vitesse autour de l’objet. La présence d'un couvercle chargé a par ailleurs permis de mettre en évidence une riche et complexe variété de comportements, notamment en extraction où la force ne diminue plus avec la profondeur de l’objet. Dans un second dispositif permettant le mouvement horizontal d’un gros disque intrus à l’intérieur d’une couche de petits disques photoélastiques vibrés ou non, nous avons mesuré la force globale sur l’intrus et visualisé les distributions de contraintes au sein du milieu granulaire. Au-delà des importantes fluctuations spatio-temporelles, des valeurs moyennes de force sur l’intrus et des tenseurs locaux de contraintes et taux de déformations autour de l’intrus ont pu être obtenus, dans la perspective d’établir une loi de comportement locale pour le milieu. La vibration de la couche de grains a été montré pouvoir changer considérablement la dépendance de la force avec la vitesse de l’intrus, avec un effet de fluidification du milieu

Resistance force on an object moving into a granular media

Cette thèse porte sur la force de résistance au mouvement à faible vitesse d'un objet (sphère, cylindre ou disque) dans un empilement de grains dense et sec. Des expériences ont été menées sur deux dispositifs permettant un mouvement à vitesse contrôlée, en s’intéressant à l’influence des tailles des objets et des grains, des conditions aux limites de l’empilement, de la gravité, et d’une éventuelle vibration de l’empilement. Dans un premier dispositif expérimental permettant un mouvement vertical, nous avons consacré une partie importante de ce travail à l'étude de la forte asymétrie de la force lors de cycles de pénétration/extraction d’un cylindre horizontal et d’une sphère. Pour tenter de comprendre l'origine de cette asymétrie, différentes conditions aux limites ont été considérées : parois rigides ou souples sur les côtés ou au fond de l’empilement, surface libre ou surmontée d’un couvercle plus ou moins chargé en haut de l’empilement. La longueur caractéristique issue du champ de vitesse des grains autour d'un cylindre a été montrée comme la longueur pertinente à considérer pour le confinement latéral, ainsi que pour les déformations de la surface libre telles que la formation d’un cratère consécutif à la pénétration ou d’une bosse lors de l’extraction. Ces déformations peuvent être retrouvées par intégration d’un modèle de champ de vitesse autour de l’objet. La présence d'un couvercle chargé a par ailleurs permis de mettre en évidence une riche et complexe variété de comportements, notamment en extraction où la force ne diminue plus avec la profondeur de l’objet. Dans un second dispositif permettant le mouvement horizontal d’un gros disque intrus à l’intérieur d’une couche de petits disques photoélastiques vibrés ou non, nous avons mesuré la force globale sur l’intrus et visualisé les distributions de contraintes au sein du milieu granulaire. Au-delà des importantes fluctuations spatio-temporelles, des valeurs moyennes de force sur l’intrus et des tenseurs locaux de contraintes et taux de déformations autour de l’intrus ont pu être obtenus, dans la perspective d’établir une loi de comportement locale pour le milieu. La vibration de la couche de grains a été montré pouvoir changer considérablement la dépendance de la force avec la vitesse de l’intrus, avec un effet de fluidification du milieu.This thesis focuses on the force of resistance to the slow motion of an object (sphere, cylinder or disk) in a dense and dry granular medium. Experiments were conducted using two devices that permitted movement at constant velocity, with the aim of studying the influence of the object size, the grain size, the boundary conditions, and vibration of the grains. Using the first device in which the object moved vertically, we studied in detail the strong asymmetry of the resistance force during cycles of penetration/withdrawal of a horizontal cylinder and a sphere. In an attempt to understand the origin of this asymmetry, we implemented different boundary conditions: rigid and deformable walls on the sides and/or the bottom of the device, and free and quasi-rigid (loaded cover) conditions at the top. Previous work has shown that the characteristic length scale of the velocity field around a moving cylinder is the relevant length for both the lateral confinement and the deformation of the free surface, such as the formation of a crater during penetration or a mound during withdrawal. These deformation fields can be found by integrating a model of the velocity field around the object. Our use of a loaded-cover boundary condition has also revealed a variety of complex behaviors, including a force that no longer decreases with the depth of the object during the withdrawal phase. The second device allows the horizontal movement of a large hard intruder into a monolayer of small photoelastic disks which could be vibrated or not. Using this, we measured the overall force on the intruder and visualized the stress distribution in the granular medium. We were able to measure not only the large spatio-temporal velocity fluctuations, but also average values of the force on the intruder and the local stress and strain rate tensors around it, which allowed us to determine a local constitutive law for the medium. Finally, we have shown that vibration of the grains significantly changes the dependence of the force on the intruder speed, indicating a fluidization effect

Mise au point de réactions tandems catalytiques incluant une étape d'isomérisation pour la synthèse de molécules naturelles

Limiter la perte d'atomes, privilégier l'usage de catalyseurs, s'abstenir de l'utilisation de réactifs toxiques et éviter les étapes de purifications sont certains des challenges de la chimie moderne. De nombreuses recherches ont donc été consacrées au développement de réactions dites ''tandems''. La réaction d'isomérisation d'alcène permet dans certains cas de générer une toute nouvelle réactivité au sein d'une molécule, en déplaçant une double liaison. Cette réaction requiert souvent un catalyseur de type hydrure avec un métal de transition. Ce mémoire décrit la mise au point de nouvelles réactions ''tandems'' dont l'une des composantes mise en jeu est une réaction isomérisation d'oléfine. Une attention toute particulière a été adressée à la synthèse de vinylboronates notamment par métathèse croisée. Outre les nombreuses applications en synthèse organique qui sont présentées dans ce mémoire, ces intermédiaires peuvent être isomérisés en allylboronates. Ces derniers peuvent réagir avec un aldéhyde pour donner des alcools homoallyliques avec une complète diastéréosélectivité. Ces alcools ont, entre autres, été utilisés en synthèse totale de plusieurs molécules naturelles complexes présentant un motif 2,3-dihydrobenzofurane.Some of the new challenges of modern synthetic chemistry are: atom economy, employment of catalytic processes, avoidance of toxic reactants and limitation of purification steps. A lot of work has been devoted to the development of tandem reactions. A new reactivity could be generated in a molecule thanks to an isomerisation (or migration) reaction of an alkene. This reaction often needs an hydride specie which comes from a transition metal catalyst. This PhD thesis is about the development of new tandem reactions in which at least one step is an isomerisation of an olefin. A great attention has been dedicated to the synthesis of vinylboronates especially with a cross-metathesis strategy. These intermediates are of great importance in organic chemistry and can be useful in a wide range of reactions. One of those reactions is the transformation of vinylboronates to allylboronates thanks to an isomerisation step. Allylboronates can then react with aldehydes to generate homoallylic alcohols with total diastereoselectivity. These new reactions have found applications in total synthesis of natural molecules with a 2,3-dihydrobenzofuran core.RENNES1-Bibl. électronique (352382106) / SudocSudocFranceF