Mussel as a Tool to Define Continental Watershed Quality

Bivalves appear as relevant sentinel species in aquatic ecotoxicology and water quality assessment. This is particularly true in marine ecosystems. In fact, several biomonitoring frameworks in the world used mollusks since several decades on the base of contaminant accumulation (Mussel Watch, ROCCH) and/or biological responses called biomarker (OSPAR) measurements. In freshwater systems, zebra and quagga mussels could represent alternative sentinels, which could be seen as the counterparts of mussel marine species. This chapter presents original studies and projects underlying the interest of these freshwater mussels for water quality monitoring based on contaminant accumulation and biomarker development measurements. These sentinel species could be used as a tool for chemical/biological monitoring of biota under the European water framework directive and for the development of effect-based monitoring tools

Loss-of-function mutations in UDP-Glucose 6-Dehydrogenase cause recessive developmental epileptic encephalopathy

AbstractDevelopmental epileptic encephalopathies are devastating disorders characterized by intractable epileptic seizures and developmental delay. Here, we report an allelic series of germline recessive mutations in UGDH in 36 cases from 25 families presenting with epileptic encephalopathy with developmental delay and hypotonia. UGDH encodes an oxidoreductase that converts UDP-glucose to UDP-glucuronic acid, a key component of specific proteoglycans and glycolipids. Consistent with being loss-of-function alleles, we show using patients’ primary fibroblasts and biochemical assays, that these mutations either impair UGDH stability, oligomerization, or enzymatic activity. In vitro, patient-derived cerebral organoids are smaller with a reduced number of proliferating neuronal progenitors while mutant ugdh zebrafish do not phenocopy the human disease. Our study defines UGDH as a key player for the production of extracellular matrix components that are essential for human brain development. Based on the incidence of variants observed, UGDH mutations are likely to be a frequent cause of recessive epileptic encephalopathy.</jats:p

Loss-of-function mutations in UDP-Glucose 6-Dehydrogenase cause recessive developmental epileptic encephalopathy

Developmental epileptic encephalopathies are devastating disorders characterized by intractable epileptic seizures and developmental delay. Here, we report an allelic series of germline recessive mutations in UGDH in 36 cases from 25 families presenting with epileptic encephalopathy with developmental delay and hypotonia. UGDH encodes an oxidoreductase that converts UDP-glucose to UDP-glucuronic acid, a key component of specific proteoglycans and glycolipids. Consistent with being loss-of-function alleles, we show using patients’ primary fibroblasts and biochemical assays, that these mutations either impair UGDH stability, oligomerization, or enzymatic activity. In vitro, patient-derived cerebral organoids are smaller with a reduced number of proliferating neuronal progenitors while mutant ugdh zebrafish do not phenocopy the human disease. Our study defines UGDH as a key player for the production of extracellular matrix components that are essential for human brain development. Based on the incidence of variants observed, UGDH mutations are likely to be a frequent cause of recessive epileptic encephalopathy

KIAA1109 Variants Are Associated with a Severe Disorder of Brain Development and Arthrogryposis.

Whole-exome and targeted sequencing of 13 individuals from 10 unrelated families with overlapping clinical manifestations identified loss-of-function and missense variants in KIAA1109 allowing delineation of an autosomal-recessive multi-system syndrome, which we suggest to name Alkuraya-Kučinskas syndrome (MIM 617822). Shared phenotypic features representing the cardinal characteristics of this syndrome combine brain atrophy with clubfoot and arthrogryposis. Affected individuals present with cerebral parenchymal underdevelopment, ranging from major cerebral parenchymal thinning with lissencephalic aspect to moderate parenchymal rarefaction, severe to mild ventriculomegaly, cerebellar hypoplasia with brainstem dysgenesis, and cardiac and ophthalmologic anomalies, such as microphthalmia and cataract. Severe loss-of-function cases were incompatible with life, whereas those individuals with milder missense variants presented with severe global developmental delay, syndactyly of 2nd and 3rd toes, and severe muscle hypotonia resulting in incapacity to stand without support. Consistent with a causative role for KIAA1109 loss-of-function/hypomorphic variants in this syndrome, knockdowns of the zebrafish orthologous gene resulted in embryos with hydrocephaly and abnormally curved notochords and overall body shape, whereas published knockouts of the fruit fly and mouse orthologous genes resulted in lethality or severe neurological defects reminiscent of the probands' features.This article is freely available via Open Access. Click on the Additional Link above to access the full-text via the publisher's site

La sensibilité auditive à l'harmonicité, en présence ou en l'absence de déficit cochléaire

The auditory system fuses into one percept simultaneous pure tones whose frequenciesare harmonically related, even if these pure tones are perfectly resolved by the cochlea.This harmonic fusion contributes to auditory scene analysis requiring segregation ofsimultaneous harmonic complex tones. Two studies reported here aimed to clarify itsmechanism in normal-hearing listeners. The first study measured the discrimination offrequency ratios close to the octave (2:1) for simultaneous or consecutive pure tones. Theresults show that the simultaneous octave is recognized by a mechanism which isinsensitive to the direction of deviations from the octave, whereas this is not the case forthe sequential octave. A second study explored this difference between the simultaneousand sequential octaves by means of subjective judgments on the degree of fusion or theperceptual affinity between pure tones presented simultaneously or sequentially. Theresults indicate that harmonic fusion and pitch affinity are not directly related phenomena.The third study measured the detection of a change in frequency ratio for simultaneouspure tones in listeners with normal hearing or mild to moderate cochlear hearing loss.The results indicate that sensitivity to harmonicity is a robust phenomenon, sometimesaltered by cochlear lesions but resistant to severe deficits in frequency discrimination.However, while inharmonicity detection is asymmetric in normal-hearing listeners, itbecomes symmetric in the presence of cochlear hearing loss, suggesting that theunderlying mechanism is different in the latter case.Le système auditif fusionne en un seul percept des sons purs simultanés dont lesfréquences sont harmoniquement liées, même si ces sons purs sont parfaitement résoluspar la cochlée. Cette fusion harmonique contribue à l’analyse des scènes auditives nécessitantla ségrégation de sons complexes harmoniques simultanés. Deux des études décrites iciont eu pour but d'en préciser le mécanisme chez les auditeurs sains. La première a mesuréla discrimination de rapports de fréquences voisins de l’octave (2:1) pour des sons purssimultanés ou consécutifs. Les résultats montrent que l’octave simultanée est reconnuepar un mécanisme insensible à la direction des écarts par rapport à l’octave, alors que teln'est pas le cas pour l'octave séquentielle. Une deuxième étude a exploré cette différenceentre octave simultanée et octave séquentielle par des jugements subjectifs du degré defusion ou de l’affinité perceptive entre sons purs présentés simultanément ouséquentiellement. Les résultats indiquent que fusion harmonique et affinité de hauteurtonale ne sont pas des phénomènes directement liés. La troisième étude a porté sur ladétection d’un changement de rapport de fréquences entre sons purs simultanés chez desauditeurs sains ou porteurs d’une surdité cochléaire légère à moyenne. Cette étude révèleque la sensibilité à l’harmonicité est un phénomène robuste, parfois altéré chez les sujetssourds mais résistant à une forte dégradation de la discrimination fréquentielle. Il apparaîtcependant que la détection d’inharmonicité, asymétrique chez les auditeurs sains, devientsymétrique en présence de lésions cochléaires, ce qui semble indiquer que le mécanismeutilisé est différent dans ce cas

Auditory sensitivity to harmonicity, in the presence or absence of cochlear deficit

Le système auditif fusionne en un seul percept des sons purs simultanés dont lesfréquences sont harmoniquement liées, même si ces sons purs sont parfaitement résoluspar la cochlée. Cette fusion harmonique contribue à l’analyse des scènes auditives nécessitantla ségrégation de sons complexes harmoniques simultanés. Deux des études décrites iciont eu pour but d'en préciser le mécanisme chez les auditeurs sains. La première a mesuréla discrimination de rapports de fréquences voisins de l’octave (2:1) pour des sons purssimultanés ou consécutifs. Les résultats montrent que l’octave simultanée est reconnuepar un mécanisme insensible à la direction des écarts par rapport à l’octave, alors que teln'est pas le cas pour l'octave séquentielle. Une deuxième étude a exploré cette différenceentre octave simultanée et octave séquentielle par des jugements subjectifs du degré defusion ou de l’affinité perceptive entre sons purs présentés simultanément ouséquentiellement. Les résultats indiquent que fusion harmonique et affinité de hauteurtonale ne sont pas des phénomènes directement liés. La troisième étude a porté sur ladétection d’un changement de rapport de fréquences entre sons purs simultanés chez desauditeurs sains ou porteurs d’une surdité cochléaire légère à moyenne. Cette étude révèleque la sensibilité à l’harmonicité est un phénomène robuste, parfois altéré chez les sujetssourds mais résistant à une forte dégradation de la discrimination fréquentielle. Il apparaîtcependant que la détection d’inharmonicité, asymétrique chez les auditeurs sains, devientsymétrique en présence de lésions cochléaires, ce qui semble indiquer que le mécanismeutilisé est différent dans ce cas.The auditory system fuses into one percept simultaneous pure tones whose frequenciesare harmonically related, even if these pure tones are perfectly resolved by the cochlea.This harmonic fusion contributes to auditory scene analysis requiring segregation ofsimultaneous harmonic complex tones. Two studies reported here aimed to clarify itsmechanism in normal-hearing listeners. The first study measured the discrimination offrequency ratios close to the octave (2:1) for simultaneous or consecutive pure tones. Theresults show that the simultaneous octave is recognized by a mechanism which isinsensitive to the direction of deviations from the octave, whereas this is not the case forthe sequential octave. A second study explored this difference between the simultaneousand sequential octaves by means of subjective judgments on the degree of fusion or theperceptual affinity between pure tones presented simultaneously or sequentially. Theresults indicate that harmonic fusion and pitch affinity are not directly related phenomena.The third study measured the detection of a change in frequency ratio for simultaneouspure tones in listeners with normal hearing or mild to moderate cochlear hearing loss.The results indicate that sensitivity to harmonicity is a robust phenomenon, sometimesaltered by cochlear lesions but resistant to severe deficits in frequency discrimination.However, while inharmonicity detection is asymmetric in normal-hearing listeners, itbecomes symmetric in the presence of cochlear hearing loss, suggesting that theunderlying mechanism is different in the latter case

Multiple activities of allosteric inhibitors of the interaction between HIV-1 Integrase and its cofactor LEDGF/p75

VIH-1, l’agent étiologique du Syndrome de l’Immunodéficience Acquise, est un rétrovirus qui infecte les cellules immunitaires et détourne leur machinerie cellulaire pour se répliquer rapidement. Lors de l’infection, le génome ARN est rétrotranscrit en ADN par la transcriptase inverse virale (RT), puis l’insertion du génome proviral dans l’ADN de la cellule hôte est une étape obligatoire du cycle viral catalysée par l’enzyme virale Intégrase (IN). L’interaction de l’IN avec son cofacteur essentiel, la protéine nucléaire LEDGF/p75, dirige l’intégration à l’intérieur de gènes dans des régions fortement exprimées de la chromatine, ce qui permet la production efficace de nouveaux virions. Les Inhibiteurs Allostériques Intégrase-LEDGF (INLAIs) sont une nouvelle classe de molécules antirétrovirales se liant à l’IN au site de liaison de LEDGF/p75. Conçus pour inhiber compétitivement l’interaction protéine-protéine IN-LEDGF/p75, ils inhibent également les activités enzymatiques de l’Intégrase et augmentent son niveau de multimérisation.Nous avons étudié plusieurs nouvelles séries d’INLAIs de la société Mutabilis, et avons pu démontrer que ces molécules inhibent l’intégration, mais ont aussi un effet antirétroviral plus puissant et indépendant de LEDGF/p75 post-intégration au cours de la maturation des virions, qui conduit à la production de virus non infectieux, ayant une morphologie excentrique caractérisée par un défaut d’encapsidation du génome viral. Lors de l’infection de cellules par ces virus, le cycle viral s’arrête à l’étape de rétrotranscription du génome viral. Nous avons montré que ces virions contiennent pourtant un génome viral stable et fonctionnel, une RT active et l’ARNtLys3 qui sert d’amorce à la rétrotranscription, et ont également conservé leur immunoréactivité pour les lymphocytes B et T. En évaluant l’impact du polymorphisme de l’IN au voisinage du site de liaison, nous avons identifié le variant polymorphe Ala125, pour lequel l’INLAI MUT-A perd concomitamment son effet sur la maturation des virions et sur la multimérisation de l’IN, tandis qu’il inhibe aussi bien l’intégration et l’interaction IN-LEDGF, prouvant que l’effet tardif des INLAIs est associé à l’induction de la multimérisation de l’IN. Nous avons pu associer la multimérisation de l’IN à une déstabilisation du dimère par les INLAIs en analysant les co-structures de MUT-A avec les intégrases polymorphes. Les INLAIs, outre leur intérêt thérapeutique sont de remarquables réactifs qui ont permis de démontrer le rôle essentiel de l’intégrase à trois étapes clés du cycle viral du VIH-1 : la rétrotranscription, l’intégration et la maturation des virions.HIV-1, the causative agent of AIDS, is a retrovirus that infects immune cells and hijacks their cell machinery to achieve rapid replication. In the course of infection, the RNA genome is reverse transcribed into DNA by the viral Reverse Transcriptase (RT) before the obligatory insertion of the proviral genome into the host cell DNA catalyzed by the viral enzyme Integrase (IN). The interaction of IN with its essential cofactor, the nuclear protein LEDGF/p75, targets integration within gene introns in highly transcribed chromatine regions, which allows efficient production of new virions. IN-LEDGF Allosteric Inhibitors (INLAIs) are a novel class of antiretroviral molecules binding IN at the LEDGF/p75-binding site. Designed to competitively inhibit IN-LEDGF/p75 protein-protein interaction, they are also capable of inhibiting IN enzymatic activities and raising the IN multimerization level.We studied several new INLAI series from the company Mutabilis. We could demonstrate that these molecules inhibit integration, but also have a more potent, LEDGF-independent, antiretroviral effect during virion maturation, resulting in the production of non-infectious virions. Virions produced upon INLAI treatment have an eccentric morphology characterized by an encapsidation defect of the viral genome, and lead to an infection block at reverse transcription. Yet, we showed that these virions package a stable and functional viral genome, an active RT and the tRNALys3 primer for reverse transcription, and also keep their immunoreactivity towards B- and T-cell lymphocytes. When evaluating the influence of polymorphism at the edge of the binding site, we identified the IN Ala125 polymorphic variant which causes the concomitant loss of MUT-A effect on virion maturation and IN multimerization, whereas inhibition of integration and IN-LEDGF interaction are maintained. This proves that INLAIs exert their late stage effect through induction of IN multimerization. We could associate IN multimerization to INLAI-induced dimer destabilization by analyzing MUT-A co-structures with polymorphic integrases. Beside their therapeutic interest INLAIs are highly valuable reagents that allowed to demonstrate the essential role of integrase at three key steps of the HIV-1 replication cycle, reverse transcription, integration and virus maturation

La perception de l'harmonicité des sons en présence ou en l'absence de surdité neurosensorielle

Le système auditif central d'un sujet normo-entendant fusionne perceptivement les composantes spectrales des sons complexes harmoniques, bien que ces composantes soient initialement séparées par la cochlée. Cette fusion harmonique joue un rôle important dans l'analyse des scènes acoustiques multi-sources, situations dans lesquelles la gêne auditive des patients atteints de surdité neurosensorielle est généralement exacerbée. L'objectif de cette thèse était d'une part de clarifier les mécanismes de la fusion harmonique chez les auditeurs sains, et d'autre part d'étudier l'impact des surdités neurosensorielles sur la sensibilité à l'harmonicité. Une première expérience, menée sur des auditeurs sains, a porté sur la reconnaissance auditive de l'octave harmonique, formée par des sons purs simultanés dont le rapport fréquentiel est égal à 2. L'expérience montre que le mécanisme permettant cette reconnaissance est insensible à la direction d'un écart par rapport à l'octave. Il apparaît par contre que, pour des sons purs présentés consécutivement, l'octave ne représente plus une singularité du point de vue de la discrimination perceptive. Une seconde expérience, incluant des sujets atteints de surdité neurosensorielle légère à moyenne, montre que l'effet de ces surdités sur la sensibilité absolue à l'harmonicité est très variable d'un individu à l'autre, et semble refléter avant tout le niveau d'altération de la discrimination fréquentielle. Cependant, l'expérience fait apparaître chez tous les sujets testés la conservation d'une sensibilité relative à l'harmonicité : le seuil de détection d'une inharmonicité par rapport à l'octave s'avère toujours meilleur que le seuil de détection d'une différence entre des rapports de fréquences inharmoniques, même en présence de pertes tonales moyennes supérieures à 45 dB entre 500 et 4000 Hz.BORDEAUX1-Bib.electronique (335229901) / SudocSudocFranceF