Mechanistic Studies on the Photochemical Formation and Cleavage of Oxetanes Derived from Pyrimidine Bases

[ES] La luz solar puede producir daños en el ADN por absorción directa de luz UVB, o por fotosensibilización tras la absorción de luz UVA por parte de fármacos, que pueden actuar como fotosensibilizadores (PS). La benzofenona (BP), presente en la estructura química de una amplia variedad de fármacos, tiene el potencial de fotosensibilizar daño al ADN, especialmente hacia la base de timina (Thy). Este daño puede dar lugar a dímeros de pirimidina de tipo ciclobutano (CPD) y a fotoproductos (6-4) pirimidina-pirimidona ((6-4)PPs), los cuales pueden causar mutaciones graves, melanomas o incluso la muerte celular. En algunos organismos, los (6-4)PPs pueden repararse de manera eficiente por las fotoliasas, en lo que se podría entender como una reacción Paternò-Büchi (PB) inversa a través de un intermedio de oxetano altamente inestable. Con el fin de profundizar en la fotorreactividad de los derivados BP-Thy y en la ruptura fotoinducida de oxetanos, se sintetizaron por primera vez una variedad de diadas en las que Thy y BP están covalentemente unidas por un espaciador lineal de diferente longitud y naturaleza. La fotorreactividad de los diferentes derivados se investigó por fotólisis de destello láser (LFP) y espectroscopía de absorción transitoria a escala de femtosegundo; además, se aislaron y caracterizaron los principales fotoproductos (PPs) derivados de la irradiación en estado estacionario. Los resultados mostraron un alto grado de quimioselectividad en la longitud y conformación del espaciador. En cuanto a la reactividad fotoquímica, se formaron PPs derivados de la PB y de la abstracción formal de hidrógeno; así, las diadas con el espaciador más largo dieron lugar a la formación de oxetanos y de PPs de abstracción de hidrógeno. Por el contrario, las diadas con espaciadores más cortos formaron un fotoproducto de abstracción formal de hidrógeno y/o polimerización. Por tanto, la fotorreactividad se vio influida por la longitud del espaciador, correlacionándose bien con los tiempos de 3BP*, observándose los tiempos más cortos para las diadas de espaciadores largos. En relación con la fotoapertura de oxetanos, la irradiación de los diferentes regio- y estereoisoméros condujo a la formación de la típica banda de absorción triplete-triplete de BP; por tanto, dicho proceso opera de forma adiabática. La fotólisis del oxetano que resulta de la irradiación de la diada con el espaciador más largo mostró una banda de absorción transitoria sobre 400 nm, atribuida a la formación del exciplejo triplete entre BP y Thy covalentemente unidos. Por otro lado, se investigó la reacción PB y la cicloreversión de oxetanos que surgen de la interacción entre Thy o derivados de uracilo (Ura) y BP. Así, se sintetizó una amplia gama de oxetanos Thy-BP y Ura-BP con diferentes sustituyentes en las posiciones 1 y 5 de la nucleobase, incluyéndose los regioisómeros cabeza-cabeza (HH) y cabeza-cola (HT). Los estudios espectroscópicos (absorción transitoria ultrarrápida y LFP), junto con el análisis teórico, coinciden en que la cicloreversión fotoinducida para los isómeros HH y HT implica la formación de un exciplejo en el estado excitado triplete antes de la ruptura. Generalmente, se observó que la reacción fue completamente adiabática para los regioisómeros HH. En el caso del oxetano HH que surge de la interacción entre 1,3-dimetiltimina (DMT) y BP, se observó la formación de una banda ~400 nm, que se atribuyó al exciplejo triplete 3[DMT···BP]*. Su formación fue altamente regioselectiva, siendo más rápida y eficiente para el isómero HH que para HT. Estos resultados fueron confirmados por análisis computacional. En general, se observó adiabaticidad en el proceso de fotorreversión para todos los oxetanos investigados, con un alto grado de regioselectividad y con la participación de exciplejos triplete.[CA] La llum solar pot produir danys a l'ADN per absorció directa de llum UVB, o per fotosensibilització després de l'absorció de llum UVA per part de fàrmacs, que poden actuar com fotosensibilitzadors (PS). La benzofenona (BP), present en l'estructura química d'una àmplia varietat de fàrmacs, té el potencial de fotosensibilitzar dany a l'ADN, especialment a la base de timina (Thy). Aquest dany pot donar lloc a dímers de pirimidina de tipus ciclobutà (CPD) i a fotoproductes (6-4) pirimidina-pirimidona ((6-4)PPs), els quals poden causar mutacions greus, melanomes o fins i tot la mort cel·lular. En alguns organismes, els (6-4)PPs poden reparar-se de manera eficient per les fotoliases, en el que es podria entendre com una reacció Paternò-Büchi (PB) inversa a través d'un intermedi d'oxetà altament inestable. Amb la finalitat d'aprofundir en la fotoreactivitat dels derivats BP-Thy i en la ruptura fotoinduïda d'oxetans, es van sintetitzar per primera vegada una varietat de diades en les quals Thy i BP estan covalentment unides per un espaiador lineal de diferent longitud i naturalesa. La fotoreactivitat dels diferents derivats es va investigar per fotòlisi de centelleig làser (LFP) i espectroscopía d'absorció transitòria a escala de femtosegons; a més, es van aïllar i caracteritzar els principals fotoproductes (PPs) derivats de la irradiació en estat estacionari. Els resultats van mostrar un alt grau de quimioselectivitat en la longitud i conformació de l'espaiador. Quant a la reactivitat fotoquímica, es van formar PPs derivats de la PB i de l'abstracció formal d'hidrogen; així, les diades amb l'espaiador més llarg van donar lloc a la formació d'oxetans i de PPs d'abstracció d'hidrogen. Per contra, les diades amb espaiadors més curts van formar un fotoproducte d'abstracció formal d'hidrogen i/o polimerització. Per tant, la fotoreactivitat es va veure influïda per la longitud de l'espaiador, correlacionant-se bé amb els temps de 3BP*, observant-se els temps més curts per a les diades amb espaiadors llargs. En relació amb la fotoapertura d'oxetans, la irradiació dels diferents regi- i estereoisòmers va conduir a la formació de la típica banda d'absorció triplet-triplet de BP; per tant, aquest procés opera de manera adiabàtica. La fotòlisi de l'oxetà que resulta de la irradiació de la diada amb l'espaiador més llarg va mostrar una banda d'absorció transitòria sobre 400 nm, atribuïda a la formació de l'exciplex triplet entre BP i Thy covalentment units. D'altra banda, es va investigar la reacció PB i la cicloreversió d'oxetans que sorgeixen de la interacció entre Thy o derivats d'uracil (Ura) i BP. Així, es va sintetitzar una àmplia gamma d'oxetans Thy-BP i Ura-BP amb diferents substituents en les posicions 1 i 5 de la nucleobase, incloent-se els regioisòmers cap-cap (HH) i cap-cua (HT). Els estudis espectroscòpics (absorció transitòria ultraràpida i LFP), juntament amb l'anàlisi teòric, coincideixen en que la cicloreversió fotoinduïda per als isòmers HH i HT implica la formació d'un exciplex en l'estat excitat triplet abans de la ruptura. Generalment, es va observar que la reacció va ser completament adiabàtica per als regioisòmers HH. En el cas de l'oxetà HH que sorgeix de la interacció entre 1,3-dimetiltimina (DMT) i BP, es va observar la formació d'una banda ~400 nm, que es va atribuir a l'exciplex triplet 3[DMT···BP]*. La seua formació va ser altament regioselectiva, sent més ràpida i eficient per a l'isòmer HH que per a HT. Aquests resultats van ser confirmats per anàlisi computacional. En general, es va observar adiabaticitat en el procés de fotoreversió per a tots els oxetans investigats, amb un alt grau de regioselectivitat i amb la participació d'exciplexes triplet.[EN] Sunlight light can produce damage to DNA through direct absorption of UVB or, more commonly, by photosensitization upon absorption of UVA light by drugs, that act as a photosensitizer (PS). Benzophenone (BP) as a building-block is present in a wide variety of drugs, and have the potential to photosensitize damage to DNA, specially towards the thymine (Thy) nucleobase. The resulting DNA damage can give rise to bulky dimers, i.e. cyclobutane pyrimidine dimers (CPDs) and pyrimidine-pyrimidone (6-4) photoproducts ((6-4)PPs), which can cause severe mutations, melanomas, or even be fatal for the cell. In some organisms, (6-4)PP can be efficiently repaired by photolyase enzymes, in what could be a reverse Paternò-Büchi (PB) reaction through an unstable oxetane intermediate. With the aim of getting deeper insight into the photoreactivity of BP-Thy derivatives and in the photoinduced cleavage of oxetanes, a variety of dyads where Thy and BP are covalently linked by a linear spacer of different lengths and nature were first synthesized. The photochemical reactivity and the photophysical properties of the different derivatives were investigated by means of laser flash photolysis (LFP) and femtosecond transient absorption spectroscopy; besides, the main photoproducts (PPs) arising from steady-state irradiation were also isolated and characterized. The results showed a high degree of chemoselectivity on the linking bridge length and conformation. Concerning the photochemical reactivity, PPs arising from the PB and from formal hydrogen abstraction were formed. In this context, the PB reaction took place for the dyads with the longest spacer with complete regio- and stereoselectivity, along with a hydrogen abstraction process. Finally, the dyads with shorter spacers gave rise to a formal hydrogen abstraction photoproduct and/or polymerization. Accordingly, the overall photoreactivity was proportional to the spacer length and was well correlated with the 3BP* lifetimes, the longer spacers giving rise to shorter lifetimes. In connection to the oxetane photocleavage, irradiation of the different regio- and stereoisomeric oxetanes led to the formation of the typical triplet-triplet absorption band of BP. Accordingly, the photoinduced cycloreversion also operates as an adiabatic process. Photolysis of the oxetane that results from irradiation of the dyad with the longest spacer showed a transient absorption at ~400 nm, which is ascribed to formation of the purported triplet exciplex between BP and Thy covalently linked. Additionally, the PB reaction and the cycloreversion of oxetanes arising from the interaction between Thy or uracil (Ura) derivatives and BP were also investigated. Thus, a wide range of Thy-BP and Ura-BP oxetanes with varying substituents at positions 1 and 5 of the nucleobase were synthesized, including both the head-to-head (HH) and head-to-tail (HT) regioisomers. Spectroscopic studies, including femtosecond transient absorption and LFP results, as well as theoretical multiconfigurational quantum chemistry analysis, agree that the photoinduced cycloreversion for the HH and HT isomers involved the formation of a triplet excited exciplex before the cleavage takes place. Generally, the photochemical reaction was fully adiabatic for the HH regioisomers. In the case of the HH-oxetane arising from the interaction between 1,3-dimethylthymine (DMT) and BP, an absorption band at ca. 400 nm was formed, and was attributed to the triplet exciplex 3[DMT···BP]*. Its formation was highly regioselective towards the HH regioisomer, being faster and more efficient than for the HT isomer. These results were confirmed by computational analysis. In general, adiabaticity was observed in the photoreversion process for all oxetanes, with a high degree of regioselectivity, which falls in line with the theory of the involvement of a triplet exciplex in the process.Thanks to the Generalitat Valenciana for the finantial support through the Santiago Grisolía grant.Blasco Brusola, A. (2021). Mechanistic Studies on the Photochemical Formation and Cleavage of Oxetanes Derived from Pyrimidine Bases [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/165256TESI

Indicadores de valoración de los recursos sociales que trabajan con la discapacidad intelectual en Zaragooza. Un instrumento para su mejora

A modo de síntesis, esta investigación busca obtener indicadores de valoración para los recursos sociales que están focalizados en la intervención con usuarios con discapacidad intelectual en los grados leve y moderado en Zaragoza capital. Se van a obtener con el uso de la metodología Delphi. Dicha metodología precisa de la colaboración de un panel de expertos en la materia, quienes a través de su experiencia, van a generar conocimiento que mejorará los propios recursos y, por lo tanto, van a incidir directamente, en la mejora de la calidad de vida de los usuarios y sus familias. El trabajo ofrece un análisis de las puntuaciones y nivel de consenso alcanzado por los panelistas expertos y concluye con la aportación de los propios indicadores

Desarrollo de formulaciones galénicas de Azitromicina y Loperamida

Este trabajo propone el diseño, desarrollo, elaboración y evaluación de un nuevo comprimido bucodispersable de Loperamida hidrocloruro (CBD-LH), con especial énfasis en los estudios de disgregación y disolución. El objetivo principal es facilitar la adherencia al tratamiento sintomático de la diarrea aguda inespecífica que puede sufrir el combatiente en diversos entornos hostiles, en combinación con un antibiótico, la Azitromicina (AZM). Para ello se prepararon CBD-LH mediante el método de compresión directa, desde el desarrollo galénico hasta su escalado industrial, gracias a acciones estratégicas y de soporte entre el Laboratorio Farmacéutico de las Fuerzas Armadas Españolas y el Departamento de Ciencias Biomédicas de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Alcalá, con la propuesta última de un sistema de gestión basado en «Lean manufacturing» para mantener y mejorar la línea de fabricación industrial. Los CBD-LH seleccionados, «fórmula propuesta nº14 y nº15», cumplieron con las pautas exigidas en la Farmacopea en cuanto a dureza, variación de peso, espesor, friabilidad, contenido de fármaco, tiempo de humectación, porcentaje de absorción de agua, tiempo de desintegración y perfil de disolución in vitro, con la garantía de estudios de estabilidad de más de 20 meses. Destacó la «fórmula propuesta nº15» como la opción más idónea, al obtener mejores resultados en su caracterización físico-química. Por su parte, la compatibilidad del fármaco con los excipientes seleccionados se comprobó mediante estudios por calorimetría diferencial de barrido (DSC), espectrofotometría infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) y microscopía electrónica de barrido (SEM), lo que consigue garantizar la calidad, seguridad y eficacia del medicamento obtenido. Así mismo, se desarrollaron y validaron dos métodos mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), siendo en ambos casos aplicados a medicamentos civiles. El primero de ellos para los CBD-LH desarrollados representando una herramienta para el aseguramiento de su calidad y seguridad en las distintas etapas de su desarrollo, y en el producto intermedio, incluido el estudio de estabilidad del producto terminado. El segundo de ellos Espec.cód. UNESCO 320901/390902/320903/320908 para comprimidos de AZM militares como herramienta para el control en producto terminado

Propuesta de intervención en psicólogos clínicos e internos residentes con sintomatología ansiógena a través de terapias de tercera generación

Los estudios sobre la salud mental en el personal sanitario y, concretamente, en psicólogos internos residentes y psicólogos clínicos de los hospitales públicos muestran la vulnerabilidad a la que se exponen por las limitaciones laborales (sobrecarga de pacientes, tiempo limitado, escasez de recursos, etc.). Las dificultades psicológicas más frecuentes en esta población es la ansiedad, siendo el trastorno de ansiedad generalizada la más frecuente. Ante esta premisa, se diseña una propuesta de intervención basado en terapias de tercera generación dirigido a los psicólogos de hospitales públicos. El objetivo principal de la propuesta de intervención es la reducción de la sintomatología ansiógena a partir de la capacitación y aprendizaje de técnicas de tercera generación (mindfulness, aceptación y compromiso, autocompasión, gratitud). El programa de intervención consta de 7 sesiones de 2 horas cada una y el grupo estará compuesto por 10 psicólogos. Los instrumentos seleccionados para conocer la sintomatología ansiógena de los psicólogos y, por consiguiente, la eficacia del programa es el STAI y DASS-21. Por otro lado, se han seleccionado el FFMQ, AAQ-II, WAAQ, SCS y GQ-6 para evaluar el progreso en habilidades de tercera generación. Para ello, se llevaría a cabo un estudio “pre-post” utilizando la prueba estadística t de Student para muestras relacionadas con el fin de conocer los posibles cambios. Tras la cumplimentación del programa, se espera que los participantes hayan adquirido las técnicas de tercera generación consiguiendo, consecuentemente, una reducción en la sintomatología ansiógena.Studies on mental health in health personnel and, specifically, in resident internal psychologists and clinical psychologists in public hospitals show the vulnerability to which they are exposed due to work limitations (overload of patients, limited time, scarcity of resources, etc.). The most frequent psychological difficulties in this population is anxiety, with generalized anxiety disorder being the most frequent. Given this premise, an intervention proposal based on third generation therapies aimed at psychologists from public hospitals is designed. The main objective of the intervention proposal is the reduction of anxiety symptoms from the training and learning of third generation techniques (mindfulness, acceptance and commitment, self-compassion, gratitude). The intervention program consists of 7 sessions of 2 hours each and the group will be made up of 10 psychologists. The instruments selected to know the anxiety symptoms of psychologists and, consequently, the effectiveness of the program is the STAI and DASS-21. On the other hand, the FFMQ, AAQ-II, WAAQ, SCS and GQ-6 have been selected to assess progress in third generation skills. For this, a "pre-post" study would be carried out using the Student's t statistical test for related samples to know the possible changes. Finally, it is expected that the participants have acquired the third generation techniques, consequently achieving a reduction in anxiety symptoms.Máster Universitario en Psicología General Sanitaria (M169

Enredando Personas, Tejiendo Comunidad

“Getting people involved, knitting up a Community” is a project aiming at creating a volunteering network in the town of Borja (Zaragoza). It consists in a group of volunteers to carry out leisure time activities with elderly people in both residences in the municipality, all of it taking advantage of the current social network already made up by the neighbourhood.The starting point of the project is to plan a schedule of activities, from September 2020 until June 2021, in the two residences, to be accomplished by different associations, institutions and schools.The main proposal is to develop within the neighbourhood a feeling of belonging to a community, usefulness, personal growth and the acquisition of roles of commitment and responsibility. This project is to be included in the Master on Leadership and Management of Social Services of the University of Zaragoza. This master starts with an introduction where the development, motivations, objectives and main hypotheses of the project are explained. Next, the methodology of the investigation is clarified. The conceptual and legal framework include topics such as volunteering and unwanted loneliness among elderly people, whereas the analysis of the context shows an increasingly ageing society, as much as an analysis of institutions and volunteering projects. It also includes a reference to the influence of the coronavirus pandemic in the residential field. After that, the results of the research are detailed and the TFM proposal is developed. This proposal includes a definition, objectives, schedule, resources, funding, communication, training and evaluation, together with the point of view of social responsibility. Finally, the main drawbacks and final conclusions are reflected.<br /

Regioselectivity in the adiabatic photocleavage of DNA-based oxetanes

[EN] Direct absorption of UVB light by DNA may induce formation of cyclobutane pyrimidine dimers and pyrimidine-pyrimidone (6-4) photoproducts. The latter arise from the rearrangement of unstable oxetane intermediates, which have also been proposed to be the electron acceptor species in the photoenzymatic repair of this type of DNA damage. In the present work, direct photolysis of oxetanes composed of substituted uracil (Ura) or thymine (Thy) derivatives and benzophenone (BP) have been investigated by means of transient absorption spectroscopy from the femtosecond to the microsecond time-scales. The results showed that photoinduced oxetane cleavage takes place through an adiabatic process leading to the triplet excited BP and the ground state nucleobase. This process was markedly affected by the oxetane regiochemistry (head-to-head, HH, vs. head-to-tail, HT) and by the nucleobase substitution; it was nearly quantitative for all investigated HH-oxetanes while it became strongly influenced by the substitution at positions 1 and 5 for the HT-isomers. The obtained results clearly confirm the generality of the adiabatic photoinduced cleavage of BP/Ura or Thy oxetanes, as well as its dependence on the regiochemistry, supporting the involvement of triplet exciplexes. As a matter of fact, when formation of this species was favored by keeping together the Thy and BP units after splitting by means of a linear linker, a transient absorption at similar to 400 nm, ascribed to the exciplex, was detected.Financial support from the Spanish Government (RYC-2015-17737 and CTQ2017-89416-R) and from the Conselleria d'Educacio Cultura i Esport (PROMETEO/2017/075 and GRISOLIAP/2017/005) is gratefully acknowledged.Blasco-Brusola, A.; Vayá Pérez, I.; Miranda Alonso, MÁ. (2020). Regioselectivity in the adiabatic photocleavage of DNA-based oxetanes. Organic & Biomolecular Chemistry. 18(44):9117-9123. https://doi.org/10.1039/D0OB01974GS91179123184

Evolution of the port cities during the Late Antiquity: the example of the Flegreos Fields

Las transformaciones que las ciudades vivieron durante el periodo de la Antigüedad Tardía determinaron la continuidad y supervivencia de las mismas. En este proceso, las ciudades portuarias tuvieron un desarrollo particular ligado, en muchos casos, a su función comercial o militar. Los Campos Flegreos reúnen en poco espacio puertos de distinta naturaleza, por ese motivo hemos tomado los ejemplos de Pozzuoli, Baia y Miseno para comprobar, si fuese posible, qué factores serán determinantes en esta evolución que encaminará a las ciudades hacia la Edad Media.The transformations that the cities lived during the period of the Late Antiquity determined their continuity and survival. Port cities were one of the most remarkable examples in this process because of their particular development, in many cases, due to his commercial or military function. The Phlegrean Fields assemble in little space ports of different nature, for this reason we have taken the cases of Pozzuoli, Baia and Miseno to verify, if it is possible, what kind of factors could be determinant in this evolution that will direct them to the Middle Ages

Del pasado romano al Pirî Reis: puertos y ciudades hispanas del Mediterráneo antiguo y medieval

Los puertos históricos de la costa mediterránea de la Península Ibérica son en la actualidad puertos y ciudades portuarias habitadas y en uso, lo que provoca que, en muchos casos, solo poseamos información arqueológica escasa y circunstancial. Es necesario, por tanto, que completemos los datos arqueológicos con las fuentes documentales. Por fortuna, para la costa mediterránea, y en consecuencia también para los puertos peninsulares que nos ocupan, contamos con el excepcional portulano de Piri Reis en su edición de 1526.Piri Reis –almirante de la armada turca– presenta los principales puertos y fondeaderos con gran detalle, convirtiéndose de este modo en la base documental de este estudio. Un estudio que, además, se completa con el trabajo de análisis de los datos arqueológicos obtenidos en los últimos años y la documentación histórica disponible sobre la evolución de los puertos hispanos del Mediterráneo