5 research outputs found
Endogenous neurogenesis in the adult hippocampus and substantia nigra in the mouse model for Parkinson's disease and multiple sclerosis
Viele Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) gehen mit einem Untergang
von Nervenzellen einher. Bisher gibt es fĂĽr diese Erkrankungen nur
symptomatische Therapien. Da im adulten Gehirn neuronale Stammzellen
existieren, die Neurogenese betreiben und in funktionellen reifen Neuronen
resultieren, wäre eine Kenntnis um die Beeinflussbarkeit der adulten
Neurogenese ein möglicher zukünftiger Therapieansatz um den Zellverlust durch
endogene Neurogenese ausgleichen zu können. Eine intakte endogene hippocampale
Neurogenese spielt eine wesentliche Rolle fĂĽr neuropsychologische Funktionen
wie das Gedächtnis und den Affekt. Sowohl beim idiopathischen Parkinsonsyndrom
als auch bei der Multiplen Sklerose ist im Krankheitsverlauf eine gestörte
hippocampale Neurogenese zu beobachten. Folglich treten in beiden
Krankheitsbildern regelmäßig kognitive Defizite und depressive Symptome auf.
Von verschiedenen Neurotransmittern und Wachstumsfaktoren ist bereits gezeigt
worden, dass sie an der Regulation der hippocampalen Neurogenese beteiligt
sind, doch auch andere Faktoren wie das Immunsystem und körperliche Aktivität
beeinflussen sie wesentlich. Ziel dieser Arbeit ist es die Pathomechanismen
einer gestörten hippocampalen Neurogenese an Tiermodellen für das
idiopathische Parkinsonsyndrom und Multiple Sklerose zu untersuchen. Wir
konnten zeigen, dass in unserem Modell eine Dopamindepletion zu einer
reaktiven Proliferation hippocampaler Vorläuferzellen führt. Ein endogener
Reparaturmechanismus, der durch eine medikamentöse Steigerung des Serotonins
weiter unterstĂĽtzt wird. Allerdings ist die Interaktion der beiden
Neurotransmittersysteme nicht ausreichend, um degenerierte Neuronen zu
ersetzen, da sie nicht in einer erhöhten Anzahl neugenerierter reifer Neurone
resultierte. In der Substantia Nigra, dem Ort der Dopamindepletion beim
idiopathischen Parkinsonsyndrom, zeigte sich eine Proliferation
oligodendrozytärer Vorläuferzellen, die in Abhängigkeit von Dopamin durch
freiwillige körperliche Aktivität gesteigert werden kann. Die
aktivitätsinduzierte Proliferation war durch eine Dopamindepletion unterdrückt
und konnte durch Levodopa wieder gesteigert werden. Da oligodendrozytäre
Vorläuferzellen neuroprotektive und neuroregenerative Kapazitäten besitzen,
könnte eine aktivitätsinduzierte Proliferationssteigerung einen möglichen
additiven Therapieansatz beim idiopathischen Parkinsonsyndrom darstellen.
Infolge einer ZNS-spezifischen, autoimmunen Neuroinflammation fanden wir eine
gesteigerte Proliferation und ein gesteigertes Ăśberleben neuronaler
Vorläuferzellen, deren Ausdifferenzierung zu reifen Neuronen jedoch gestört
war. Auf molekularer Ebene fanden wir Veränderungen in für die Neurogenese
relevanten Signalwegen, als möglicher zugrunde liegender molekularer
Mechanismus. Unsere Daten liefern eine Erweiterung der Kenntnisse ĂĽber die
Pathomechanismen einer gestörten adulten hippocampalen Neurogenese und
mögliche Angriffspunkte für zukünftige Therapieformen.Many diseases of the central nervous system (CNS) are associated with a loss
of neurons. So far, only symptomatic therapies of these diseases exist. On the
other hand, neural stem cells in the adult brain exist, which have the
capacity to differentiate into mature integrated neurons. The knowledge about
the controllability of the adult neurogenesis could possibly open new
therapeutic approaches to compensate cell loss after neurodegeneration.
Deficits in the hippocampal neurogenesis seem to be a key mechanism of
neuropsychiatric deficits in memory and mood. In both, Parkinson’s disease and
multiple sclerosis, an impaired hippocampal neurogenesis has been observed.
Consequently in both diseases cognitive decline as well as mood disorders
appear frequently. Many factors such as neurotransmitters and growth factors
as well as the immune system and voluntary physical activity have been shown
to influence the hippocampal neurogenesis. In this work we aimed to
investigate the changes in hippocampal neurogenesis in the context of
Parkinson’s disease and multiple sclerosis and possible underlying
pathomechanisms. In our model for Parkinson’s disease we found a hippocampal
precursor proliferation following dopamine depletion as an endogenous
regenerative mechanism, which is further increased by the stimulation of
serotonin. However, the interaction between both neurotransmitter systems is
not sufficient to replace degenerating neurons, as net neurogenesis remained
unaffected. In the substantia nigra, the area of dopamin depletion in
Parkinson's disease, the proliferation oligodendrocytic precursors can be
enhanced by physical activity. The effects of physiological stimuli are
suppressed by dopamine depletion and can be re-activated by levodopa. As
oligodendrocytic precursors have been reported to bear neuroprotective and
neuroregenerative capacities, microenvironmental changes in the substantia
nigra following activity might be a potential therapeutic approach in
parkinson’s disease. Due to a CNS -specific, autoimmune neuroinflammation, we
observed an enhanced generation and survival of immature neurons. However, the
capacity of these cells to differentiate into mature neurons was reduced. On a
molecular level, these effects were associated with dysbalance of signaling
pathways, relevant for adult hippocampal neurogenesis. Our data provide an
extension of our knowledge about pathogenic mechanisms of impaired adult
hippocampal neurogenesis and potential targets for future therapies
Physical activity and environmental enrichment regulate the generation of neural precursors in the adult mouse substantia nigra in a dopamine-dependent manner
<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Parkinson’s disease is characterized by a continuous loss of neurons within the substantia nigra (SN) leading to a depletion of dopamine. Within the adult SN as a non-neurogenic region, cells with mainly oligodendrocytic precursor characteristics, expressing the neuro-glial antigen-2 (NG2) are continuously generated. Proliferation of these cells is altered in animal models of Parkinson’s disease (PD). Exercise and environmental enrichment re-increase proliferation of NG2<sup>+</sup> cells in PD models, however, a possible mechanistic role of dopamine for this increase is not completely understood. NG2<sup>+</sup> cells can differentiate into oligodendrocytes but also into microglia and neurons as observed <it>in vitro</it> suggesting a possible hint for endogenous regenerative capacity of the SN. We investigated the role of dopamine in NG2-generation and differentiation in the adult SN stimulated by physical activity and environmental enrichment.</p> <p>Results</p> <p>We used the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-model for dopamine depletion and analysed newborn cells in the SN at different maturation stages and time points depending on voluntary physical activity, enriched environment and levodopa-treatment. We describe an activity- induced increase of new NG2-positive cells and also mature oligodendrocytes in the SN of healthy mice. Running and enriched environment refused to stimulate NG2-generation and oligodendrogenesis in MPTP-mice, an effect which could be reversed by pharmacological levodopa-induced rescue.</p> <p>Conclusion</p> <p>We suggest dopamine being a key regulator for activity-induced generation of NG2-cells and oliogodendrocytes in the SN as a potentially relevant mechanism in endogenous nigral cellular plasticity.</p