Endogenous neurogenesis in the adult hippocampus and substantia nigra in the mouse model for Parkinson's disease and multiple sclerosis

Viele Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) gehen mit einem Untergang von Nervenzellen einher. Bisher gibt es für diese Erkrankungen nur symptomatische Therapien. Da im adulten Gehirn neuronale Stammzellen existieren, die Neurogenese betreiben und in funktionellen reifen Neuronen resultieren, wäre eine Kenntnis um die Beeinflussbarkeit der adulten Neurogenese ein möglicher zukünftiger Therapieansatz um den Zellverlust durch endogene Neurogenese ausgleichen zu können. Eine intakte endogene hippocampale Neurogenese spielt eine wesentliche Rolle für neuropsychologische Funktionen wie das Gedächtnis und den Affekt. Sowohl beim idiopathischen Parkinsonsyndrom als auch bei der Multiplen Sklerose ist im Krankheitsverlauf eine gestörte hippocampale Neurogenese zu beobachten. Folglich treten in beiden Krankheitsbildern regelmäßig kognitive Defizite und depressive Symptome auf. Von verschiedenen Neurotransmittern und Wachstumsfaktoren ist bereits gezeigt worden, dass sie an der Regulation der hippocampalen Neurogenese beteiligt sind, doch auch andere Faktoren wie das Immunsystem und körperliche Aktivität beeinflussen sie wesentlich. Ziel dieser Arbeit ist es die Pathomechanismen einer gestörten hippocampalen Neurogenese an Tiermodellen für das idiopathische Parkinsonsyndrom und Multiple Sklerose zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass in unserem Modell eine Dopamindepletion zu einer reaktiven Proliferation hippocampaler Vorläuferzellen führt. Ein endogener Reparaturmechanismus, der durch eine medikamentöse Steigerung des Serotonins weiter unterstützt wird. Allerdings ist die Interaktion der beiden Neurotransmittersysteme nicht ausreichend, um degenerierte Neuronen zu ersetzen, da sie nicht in einer erhöhten Anzahl neugenerierter reifer Neurone resultierte. In der Substantia Nigra, dem Ort der Dopamindepletion beim idiopathischen Parkinsonsyndrom, zeigte sich eine Proliferation oligodendrozytärer Vorläuferzellen, die in Abhängigkeit von Dopamin durch freiwillige körperliche Aktivität gesteigert werden kann. Die aktivitätsinduzierte Proliferation war durch eine Dopamindepletion unterdrückt und konnte durch Levodopa wieder gesteigert werden. Da oligodendrozytäre Vorläuferzellen neuroprotektive und neuroregenerative Kapazitäten besitzen, könnte eine aktivitätsinduzierte Proliferationssteigerung einen möglichen additiven Therapieansatz beim idiopathischen Parkinsonsyndrom darstellen. Infolge einer ZNS-spezifischen, autoimmunen Neuroinflammation fanden wir eine gesteigerte Proliferation und ein gesteigertes Überleben neuronaler Vorläuferzellen, deren Ausdifferenzierung zu reifen Neuronen jedoch gestört war. Auf molekularer Ebene fanden wir Veränderungen in für die Neurogenese relevanten Signalwegen, als möglicher zugrunde liegender molekularer Mechanismus. Unsere Daten liefern eine Erweiterung der Kenntnisse über die Pathomechanismen einer gestörten adulten hippocampalen Neurogenese und mögliche Angriffspunkte für zukünftige Therapieformen.Many diseases of the central nervous system (CNS) are associated with a loss of neurons. So far, only symptomatic therapies of these diseases exist. On the other hand, neural stem cells in the adult brain exist, which have the capacity to differentiate into mature integrated neurons. The knowledge about the controllability of the adult neurogenesis could possibly open new therapeutic approaches to compensate cell loss after neurodegeneration. Deficits in the hippocampal neurogenesis seem to be a key mechanism of neuropsychiatric deficits in memory and mood. In both, Parkinson’s disease and multiple sclerosis, an impaired hippocampal neurogenesis has been observed. Consequently in both diseases cognitive decline as well as mood disorders appear frequently. Many factors such as neurotransmitters and growth factors as well as the immune system and voluntary physical activity have been shown to influence the hippocampal neurogenesis. In this work we aimed to investigate the changes in hippocampal neurogenesis in the context of Parkinson’s disease and multiple sclerosis and possible underlying pathomechanisms. In our model for Parkinson’s disease we found a hippocampal precursor proliferation following dopamine depletion as an endogenous regenerative mechanism, which is further increased by the stimulation of serotonin. However, the interaction between both neurotransmitter systems is not sufficient to replace degenerating neurons, as net neurogenesis remained unaffected. In the substantia nigra, the area of dopamin depletion in Parkinson's disease, the proliferation oligodendrocytic precursors can be enhanced by physical activity. The effects of physiological stimuli are suppressed by dopamine depletion and can be re-activated by levodopa. As oligodendrocytic precursors have been reported to bear neuroprotective and neuroregenerative capacities, microenvironmental changes in the substantia nigra following activity might be a potential therapeutic approach in parkinson’s disease. Due to a CNS -specific, autoimmune neuroinflammation, we observed an enhanced generation and survival of immature neurons. However, the capacity of these cells to differentiate into mature neurons was reduced. On a molecular level, these effects were associated with dysbalance of signaling pathways, relevant for adult hippocampal neurogenesis. Our data provide an extension of our knowledge about pathogenic mechanisms of impaired adult hippocampal neurogenesis and potential targets for future therapies

Physical activity and environmental enrichment regulate the generation of neural precursors in the adult mouse substantia nigra in a dopamine-dependent manner

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Parkinson’s disease is characterized by a continuous loss of neurons within the substantia nigra (SN) leading to a depletion of dopamine. Within the adult SN as a non-neurogenic region, cells with mainly oligodendrocytic precursor characteristics, expressing the neuro-glial antigen-2 (NG2) are continuously generated. Proliferation of these cells is altered in animal models of Parkinson’s disease (PD). Exercise and environmental enrichment re-increase proliferation of NG2⁺ cells in PD models, however, a possible mechanistic role of dopamine for this increase is not completely understood. NG2⁺ cells can differentiate into oligodendrocytes but also into microglia and neurons as observed <it>in vitro</it> suggesting a possible hint for endogenous regenerative capacity of the SN. We investigated the role of dopamine in NG2-generation and differentiation in the adult SN stimulated by physical activity and environmental enrichment.</p> <p>Results</p> <p>We used the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-model for dopamine depletion and analysed newborn cells in the SN at different maturation stages and time points depending on voluntary physical activity, enriched environment and levodopa-treatment. We describe an activity- induced increase of new NG2-positive cells and also mature oligodendrocytes in the SN of healthy mice. Running and enriched environment refused to stimulate NG2-generation and oligodendrogenesis in MPTP-mice, an effect which could be reversed by pharmacological levodopa-induced rescue.</p> <p>Conclusion</p> <p>We suggest dopamine being a key regulator for activity-induced generation of NG2-cells and oliogodendrocytes in the SN as a potentially relevant mechanism in endogenous nigral cellular plasticity.</p