A proportional hazards model for time-to-event data with epidemiological bias

In hepatitis C virus (HCV) epidemiological studies, the estimation of progression to cirrhosis and prognostic effects of associated risk factors is of particular importance when projecting national disease burden. However, the progression estimates obtained from conventional methods could be distorted due to a referral bias (Fu et al., 2007). In recent years, several approaches have been developed to handle this epidemiological bias in analyzing time-to-event data. This paper proposes a new estimation approach for this problem under a semiparametric proportional hazards framework. The new method uses a martingale approach based on the mean rate function, rather than the traditional hazard rate function, and develops an iterative algorithm to estimate the Cox regression parameter and baseline hazard rate simultaneously. The consistency and asymptotic properties of the proposed estimators are derived theoretically and evaluated via simulation studies. The new method is also applied to a real HCV cohort study

Interval-censored semi-competing risks data: a novel approach for modelling bladder cancer

Aquesta tesi tracta sobre tècniques d'anàlisi de supervivència en situacions amb múltiples esdeveniments i patrons complexes de censura. Proposem una nova metodologia per tractar la situació de riscos semi-competitius quan les dades estan censurades en un interval. La motivació del treball neix de la nostra col·laboració amb l'Estudi Espanyol del Càncer de Bufeta (SBC/EPICURO), el més gran estudi sobre càncer de bufeta realitzat fins ara a l'Estat Espanyol. La nostra contribució en el projecte es centra en la modelització i identificació de factors pronòstics de l'evolució de la malaltia.L'evolució de malalties complexes, com el càncer o la infecció VIH, es caracteritza per la ocurrència de múltiples esdeveniments en el mateix pacient: per exemple, la recaiguda de la malaltia o la mort. Aquests esdeveniments poden ser finals, quan el seguiment del pacient s'atura després de l'esdeveniment, o bé intermedis, quan l'individu continua sota observació. La presència d'esdeveniments finals complica l'anàlisi dels intermedis ja que n'impedeix la seva completa observació, induint una possible censura depenent.En aquest context, es requereixen metodologies apropiades. Els següents mètodes són emprats: riscos competitius, models multiestat i riscos semi-competitius. A resultes de l'aplicació de mètodes per riscos competitius i models multi-estat, proposem dues aportacions rellevants al coneixement de la malaltia: (1) la caracterització dels pacients amb un alt risc de progressió com a primer esdeveniment després de la diagnosi, i (2) la construcció d'un model pronòstic dinàmic per al risc de progressió.La situació de riscos competitius es dóna quan volem descriure el temps fins al primer entre K possibles esdeveniments, juntament amb un indicador del tipus d'esdeveniment observat. En l'estudi EPICURO, és rellevant estudiar el temps fins al primer entre recidiva, progressió o mort. La caracterització d'aquest primer esdeveniment permetria seleccionar el millor tractament d'acord amb el perfil de risc basal del pacient.Els models multi-estat descriuen les diferents evolucions que la malaltia pot seguir, establint relacions entre els esdeveniments d'interès: per exemple, un pacient pot experimentar una recidiva del tumor primari, i després morir, o bé pot morir sense haver tingut cap recaiguda de la malaltia. Una característica interessant d'aquests models és que permeten fer prediccions del risc de futurs esdeveniments per a un pacient, d'acord amb la història que hagi pogut tenir fins aquell moment. En el cas de càncer de bufeta podrem avaluar la influència que té en el risc de progressar haver patit o no una recidiva prèvia.Un cas especial de model multi-estat és aquell que conté un esdeveniment intermedi E1, i un esdeveniment final, E2. Siguin T1 i T2 els temps fins aquests esdeveniments, respectivament. Ni l'anàlisi de riscos competitius ni els models multi-estat permeten adreçar l'estudi de la distribució marginal de T1. En efecte, l'anàlisi de riscos competitius tracta amb la distribució del mínim entre els dostemps, T=min(T1,T2), mentre que els models multi-estat es centren en la distribució condicional de T2|T1, és a dir, en com la ocurrència de E1 modifica el risc de E2. En aquest cas, la distribució de T1 no és identificable a partir de les dades observades. La situació abans descrita, on la ocurrència d'un esdeveniment final impedeix l'observació de l'esdeveniment intermedi és coneguda com a riscos semi-competitius (Fine et al., 2001). L'estratègia d'aquests autors passà per assumir un model per a la distribució conjunta (T1, T2), i aleshores recuperar la distribució marginal de T1 derivada d'aquest model.Proposem una nova metodologia per tractar amb riscos semi-competitius quan el temps fins l'esdeveniment intermedi, T1, està censurat en un interval. En molts estudis mèdics longitudinals, la ocurrència de l'esdeveniment d'interès s'avalua en visites periòdiques del pacient, i per tant, T1 és desconegut, però es sap que pertany al interval comprès entre els temps de dues visites consecutives. Els mètodes per riscos semi-competitius en el context usual de censura per la dreta no són vàlids en aquest cas i és necessària una nova aproximació. En aquest treball ampliem la metodología semi-paramètrica proposada per Fine et al. (2001), que assumeix un model de còpula de Clayton (1978) per a descriure la dependència entre T1 i T2. Assumint el mateix model, desenvolupem un algoritme iteratiu que estima conjuntament el paràmetre d'associació del model de còpula, així com la funció de supervivència del temps intermedi T1.Fine, J. P.; Jiang, H. & Chappell, R. (2001), 'On Semi-Competing Risks Data', Biometrika 88(4), 907--919.Clayton, D. G. (1978), 'A Model for Association in Bivariate Life Tables and Its Application in Epidemiological Studies of Familial. Tendency in Chronic Disease Incidence', Biometrika 65(1), 141--151.La presente tesis trata sobre técnicas de análisis de supervivencia en situaciones con múltiples eventos y patrones complejos de censura. Proponemos una nueva metodología para tratar el problema de riesgos semi-competitivos cuando los datos están censurados en un intervalo. La motivación de este trabajo nace de nuestra colaboración con el estudio Español de Cáncer de Vejiga (SBC/EPICURO), el más grande estudio sobre cáncer de vejiga realizado en España hasta el momento. Nuestra participación en el mismo se centra en la modelización e identificación de factores pronósticos en el curso de la enfermedad.El curso de enfermedades complejas tales como el cáncer o la infección por VIH, se caracteriza por la ocurrencia de múltiples eventos en el mismo paciente, como por ejemplo la recaída o la muerte. Estos eventos pueden ser finales, cuando el seguimiento del paciente termina con el evento, o bien intermedios, cuando el individuo sigue bajo observación. La presencia de eventos finales complica el análisis de los eventos intermedios, ya que impiden su completa observación, induciendo una posible censura dependiente.En este contexto, se requieren metodologías apropiadas. Se utilizan los siguientes métodos: riesgos competitivos, modelos multiestado y riesgos semi-competitivos. De la aplicación de métodos para riesgos competitivos y modelos multi-estado resultan dos aportaciones relevantes sobre el conocimiento de la enfermedad: (1) la caracterización de los pacientes con un alto riesgo de progresión como primer evento después del diagnóstico, y (2) la construcción de un modelo pronóstico y dinámico para el riesgo de progresión.El problema de riesgos competitivos aparece cuando queremos describir el tiempo hasta el primero de K posibles eventos, junto con un indicador del tipo de evento observado. En el estudio SBC/EPICURO es relevante estudiar el tiempo hasta el primero entre recidiva, progresión o muerte. La caracterización de este primer evento permitiría seleccionar el tratamiento más adecuado de acuerdo con el perfil de riesgo basal del paciente.Los modelos multi-estado describen las diferentes tipologías que el curso de la enfermedad puede seguir, estableciendo relaciones entre los eventos de interés. Por ejemplo, un paciente puede experimentar una recidiva y después morir, o bien puede morir sin haber tenido recaída alguna. El potencial interesante de los modelos multi-estado es que permiten realizar predicciones sobre el riesgo de futuros eventos dada la historia del paciente hasta ese momento. En el caso del cáncer de vejiga, podremos evaluar la influencia que tiene en el riesgo de progresar el haber tenido o no una recidiva previa.Un caso especial de modelo multi-estado es el que contiene un evento intermedio E1 y uno final, E2. Sean T1 y T2 los tiempos hasta tales eventos, respectivamente. Ni el análisis de riesgos competitivos ni los modelos multi-estado permiten estudiar la distribución marginal de T1. En efecto, el análisis de riesgos competitivos trata con la distribución del mínimo entre los dos tiempos, T=min(T1,T2), mientras que los modelos multi-estado se centran en la distribución condicional de T2 dado T1, T2|T1, en cómo la ocurrencia de E1 modifica el riesgo de E2. En ambos casos, la distribución de T1 no es identificable a partir de los datos observados.La situación anteriormente descrita donde un evento final impide la observación de un evento intermedio se conoce como riesgos semi-competitivos (Fine et al. 2001). La estrategia de estos autores asume un modelo para la distribución conjunta (T1,T2) para así recuperar la distribución de T1 derivada de ese modelo.Proponemos una nueva metodología para tratar con riesgos semi-competitivos cuando el tiempo hasta el evento intermedio, T1, esta censurado en un intervalo. En muchos estudios médicos longitudinales, la ocurrencia del evento de interés se evalúa en visitas periódicas al paciente, por lo que T1 es desconocido, aunque se conoce que pertenece al intervalo comprendido entre los tiempos de dos visitas consecutivas. Los métodos para riesgos semi-competitivos en el contexto usual de censura por la derecha no son válidos en este caso y se requiere una nueva aproximación. En este trabajo ampliamos la metodología semi-paramétrica propuesta por Fine et al. (2001), que asume una cópula de Clayton (1978) para describir la dependencia entre T1 y T2. Bajo el mismo modelo de asociación, desarrollamos un algoritmo iterativo que estima conjuntamente el parámetro de asociación del modelo de cópula, así como la función de supervivencia del tiempo al evento intermedio T1.Fine, J. P.; Jiang, H. & Chappell, R. (2001), 'On Semi-Competing Risks Data', Biometrika 88(4), 907--919. Clayton, D. G. (1978), 'A Model for Association in Bivariate Life Tables and Its Application in Epidemiological Studies of Familial. Tendency in Chronic Disease Incidence', Biometrika 65(1), 141--151

Flexible Models for Competing Risks and Weighted Analyses of Composite Endpoints

In many clinical studies the occurrence of different types of disease events over time is of interest. For example, in cardiovascular studies, disease events such as death, stroke or myocardial infarction are of interest. As another example, in central nervous system infections such as cryptococcal meningitis, unfavourable events such as death or neurological events and favourable events such as coma or fungal clearance are relevant. In statistical terminology, competing risks refer to data where the time and type of the first disease event are analysed. Such data arise naturally if a nonfatal disease event is of interest but is precluded by death in a substantial proportion of subjects. Competing risks are the topic of the first four chapters of this thesis. An alternative approach used in many randomized controlled clinical trials is to combine different harmful events to a single composite endpoint. The analysis of trials with a composite endpoints is the topic of the fifth chapter. This thesis is organised as follows: Chapters 1 and 2 are introductory chapters and provide an overview of statistical approaches to competing risks and semi-nonparametric (SNP) density estimation. Two concepts that form the basis for the work in Chapters 3 and 4 are introduced here: the cumulative incidence function (CIF) and SNP densities. For competing risks data, the CIF describes the absolute risk of different event types depending on time and is the most important quantity for data description, prognostic modelling, and medical decision making. SNP densities are densities that can be expressed as the product of a squared polynomial (of variable degree) and a base density which is chosen as the standard normal or the exponential density in this work. Chapter 3 presents a novel approach to CIF-estimation. The underlying statistical model is specified via a mixture factorization of the joint distribution of the event type and time and the time to event distributions conditional on the event type are modelled using SNP densities. One key strength of the approach is that it can handle arbitrary censoring and truncation. A stepwise forward algorithm for model estimation and adaptive selection of SNP polynomial degrees is presented, implemented in the statistical software R, evaluated in a sequence of simulation studies, and applied to data sets from clinical trials in central nervous system infections. The simulations demonstrate that the SNP approach frequently outperforms both parametric and nonparametric alternatives. They also support the use of “ad hoc” asymptotic inference to derive confidence intervals despite a lack of a formal mathematical verification for the relevant asymptotic properties. Chapter 4 extends the work of Chapter 3 to regression modelling, i.e. the quantification of cov-ariate effects on the CIF. A careful discussion of interpretational and identifiability issues which are intrinsic to models based on the mixture factorization is provided and the usage of the model is only recommended in settings with sufficient follow-up relative to the timing of the events. A simulation study demonstrates that the proposed approach is competitive compared to common statistical models for competing risks in terms of accuracy of parameter estimates and predictions. However, it also shows that “ad hoc” asymptotic inference is only valid if sample size is large. The chapter also provides a suggestion for model diagnostics of the proposed model, an area that has been somewhat neglected for competing risks data. Chapter 5 discusses the analysis of composite endpoints. A common critique of traditional analyses of composite endpoints is that all disease events are equally weighted whereas their clinical relevance may differ substantially. This chapter addresses this by introducing a framework for the weighted analysis of composite endpoints that handles both binary and time-to-event data. To address the difficulty in selecting an exact set of weights, it proposes a method for constructing simultaneous confidence intervals and tests that protect the familywise type I error in the strong sense across families of weights which satisfy flexible inequality and order constraints based on the theory of χ-2-distributions. It is then demonstrated in several simulation scenarios as well as applications that the proposed method achieves the nominal simultaneous overall coverage rate with lower efficiency loss compared to the standard Scheffe’s procedure. Final remarks are given in Chapter 6 together with an outlook for potential future research directions

The analysis of competing risks data with a focus on estimation of cause-specific and subdistribution hazard ratios from a mixture model

Treatment efficacy in clinical trials is often assessed by time from treatment initiation to occurrence of a certain critical or beneficial event. In most cases the event of interest cannot be observed for all patients, as patients are only followed for a limited time or contact to patients is lost during their follow-up time. Therefore, certain methods were developed in the framework of the so called time-to-event or survival analysis, in order to obtain valid and consistent estimates in the presence of these "censored observations", using all available information. In classical event time analysis only one endpoint exists, as the death of a patient. As patients can die from different causes, in some clinical trials time to one out of two or more mutually exclusive types of event may be of interest. In many oncological studies, for example, time to cancer-specific death is considered as primary endpoint with deaths from other causes acting as so called competing risks. Different methods for data analysis in the competing risks framework were developed in recent years, which either focus on modelling the cause-specific or the subdistribution hazard rate or split the joint distribution of event times and event types into quantities, that can be estimated from observable data. In this work the analysis of event time data in the presence of competing risks is described, including the presentation and discussion of different regression approaches. A major topic of this work is the estimation of cause-specific and subdistribution hazard rates from a mixture model and a new approach using penalized B-splines (P-splines) for estimation of conditional hazard rates in a mixture model is proposed. In order to evaluate the behaviour of the new approach, a simulation study was conducted, using simulation techniques for competing risks data, which are described in detail in this work. The presented regression models were applied to data from a clinical cohort study investigating a risk stratification for cardiac mortality in patients, that survived a myocardial infarction. Finally, the use of the presented methods for event time analysis in the presence of competing risks and results obtained from the simulation study and the data analysis are discussed.Zur Beurteilung der Wirksamkeit von Behandlungen in klinischen Studien wird häufig die Zeit vom Beginn einer Behandlung bis zum Eintreten eines bestimmten kritischen oder erwünschten Ereignisses als Zielgröße verwendet. Da in vielen Fällen das entsprechende Ereignis nicht bei allen Patienten beobachtet werden kann, da z.B. Patienten nur für einen gewissen Zeitraum nachverfolgt werden können oder der Patientenkontakt in der Nachbeobachtungszeit abbricht, wurden im Rahmen der so genannten Ereigniszeit- bzw. Überlebenszeitanalyse Verfahren entwickelt, die bei Vorliegen dieser "zensierten Beobachtungen" konsistente Schätzer liefern und dabei die gesamte verfügbare Information verwenden. In der klassischen Ereigniszeitanalyse existiert nur ein möglicher Endpunkt, wie der Tod eines Patienten. Da Patienten jedoch an verschiedenen Ursachen versterben können, ist in manchen klinischen Studien die Zeit bis zu einem von zwei oder mehreren sich gegenseitig ausschließenden Ereignistypen von Interesse. So fungiert z.B. in vielen onkologischen Studien die Zeit bis zum tumor-bedingten Tod als primärer Endpunkt, wobei andere Todesursachen sogenannte konkurrierende Risiken ("Competing Risks") darstellen. In den letzten Jahren wurden mehrere Verfahren zur Datenanalyse bei Vorliegen konkurrierender Risiken entwickelt, bei denen entweder die ereignis-spezifische oder die Subdistribution-Hazardrate modelliert wird, oder bei denen die gemeinsame Verteilung von Ereigniszeiten und Ereignistypen als Produkt von Größen abgebildet wird, die aus den beobachtbaren Daten geschätzt werden können. In dieser Arbeit werden Methoden zur Analyse von Competing-Risks-Daten, einschließlich verschiedener Regressionsansätze, vorgestellt. Besonderes Augenmerk liegt auf der Schätzung der ereignis-spezifischen und Subdistribution-Hazardraten aus einem sogenannten Mixture Model. Diesbezüglich wird auch ein neuer Ansatz zur Schätzung der konditionalen Hazardraten in einem Mixture Model unter Verwendung penalisierter B-Spline-Funktionen (P-Splines) vorgestellt. Um die Eigenschaften des neuen Ansatzes zu untersuchen, wurde eine Simulationsstudie unter Einsatz verschiedener Simulationsstrategien für Competing-Risks-Daten, die in dieser Arbeit im Detail beschrieben werden, durchgeführt. Die Regressionsmodelle wurden auf Daten einer klinischen Kohortenstudie zur Evaluation einer Risikostratifizierung für Patienten, die einen Myokardinfarkt überlebt haben, angewandt. Abschließend werden die vorgestellten Methoden zur Analyse von Ereigniszeitdaten bei Vorliegen konkurrierender Risiken sowie die Ergebnisse der Simulationsstudie und der Datenanalyse diskutiert

Joint modeling of bivariate time to event data with semi-competing risk

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI)Survival analysis often encounters the situations of correlated multiple events including the same type of event observed from siblings or multiple events experienced by the same individual. In this dissertation, we focus on the joint modeling of bivariate time to event data with the estimation of the association parameters and also in the situation of a semi-competing risk. This dissertation contains three related topics on bivariate time to event mod els. The first topic is on estimating the cross ratio which is an association parameter between bivariate survival functions. One advantage of using cross-ratio as a depen dence measure is that it has an attractive hazard ratio interpretation by comparing two groups of interest. We compare the parametric, a two-stage semiparametric and a nonparametric approaches in simulation studies to evaluate the estimation perfor mance among the three estimation approaches. The second part is on semiparametric models of univariate time to event with a semi-competing risk. The third part is on semiparametric models of bivariate time to event with semi-competing risks. A frailty-based model framework was used to accommodate potential correlations among the multiple event times. We propose two estimation approaches. The first approach is a two stage semiparametric method where cumulative baseline hazards were estimated by nonparametric methods first and used in the likelihood function. The second approach is a penalized partial likelihood approach. Simulation studies were conducted to compare the estimation accuracy between the proposed approaches. Data from an elderly cohort were used to examine factors associated with times to multiple diseases and considering death as a semi-competing risk