A High Prevalence of Gastrointestinal Manifestations in Common Variable Immunodeficiency

OBJECTIVES: Common variable immunodeficiency (CVID) is associated with a spectrum of autoimmune complications. We studied the prevalence of gastrointestinal (GI) manifestations and infections in patients with CVID. METHODS: Complete clinical data of 132 Finnish patients with CVID (106 probable and 26 possible CVID) followed up between 2007 and 2016 were collected to a structured database. Data on endoscopies, histology, and laboratory studies were retrieved from patient files. RESULTS: Most common referral indications were diarrhea and/or weight loss (47%-67%). Patients with probable CVID had higher fecal calprotectin and a1-antitrypsin and lower blood vitamin B12 than patients with possible CVID. Gastroscopy and colonoscopy were done to 71 (67%) and 63 (59%) patients with probable CVID, respectively. Endoscopies showed that 15% of them had chronic active gastritis and 17% atrophic gastritis and 3% had gastric adenocarcinoma. A celiac sprue-like condition was found in 7 patients (10%), of whom 3 responded to a gluten-free diet. Colonoscopies demonstrated unspecific colitis (14%), ulcerative colitis (8%), microscopic colitis (10%), and Crohn's disease (2%). Colonic polyps were noted in30% of patients, and3% had lower GI malignancies. Thirty-five patients with CVID had bacterial or parasitic gastroenteritis; chronic norovirus was detected in 4 patients with probable CVID. Patients with GI inflammation had higher levels of fecal calprotectin and blood CD81 T lymphocytes but lower counts of CD191CD271 memory B cells and/or CD191 B cells. Immunophenotype with low B-cell counts was associated with higher fecal calprotectin levels. DISCUSSION: Patients with CVID had a high prevalence of GI manifestations and infections of the GI tract. GI inflammation was associated with a distinct immunophenotype and elevated fecal calprotectin.Peer reviewe

Biotalousskenaarioiden mukaisten hakkuiden vaikutukset metsien monimuotoisuudelle tärkeisiin rakennepiirteisiin

Tässä raportissa tarkastellaan mallilaskelmiin perustuen Suomen metsien keskeisten rakennepiirteiden kehitystä vuoteen 2055 mennessä kolmen vaihtoehtoisen hakkuuskenaarion toteutuessa. Perusskenaariossa kotimaisen runkopuun hakkuukertymä nousee nykytasosta noin 65 miljoonasta kuutiometristä 73 miljoonaan kuutiometriin vuodessa. Politiikkaskenaariossa runkopuun hakkuukertymä nousee lähes 80 miljoonaan kuutiometriin vuoteen 2035 mennessä. Kolmantena vaihtoehtona tarkastellaan puuntuotannollisesti suurinta kestävää hakkuukertymää, jossa runkopuun kertymä olisi 88 miljoonaa kuutiometriä vuodessa. Eri hakkuuskenaarioiden monimuotoisuusvaikutuksia tarkastellaan metsien keskeisten rakennepiirteiden muutosten osalta. Näistä puuston rakenteen, metsien ikärakenteen ja kuolleen puun määrän kehitykselle laskettiin eri hakkuuskenaarioiden mukaiset malliperustaiset arviot. Mallinnuksessa käytettiin Metsäntutkimuslaitoksessa (nykyisin Luonnonvarakeskus) kehitettyä MELA ohjelmistoa. Politiikka- ja suurin kestävä -skenaarioissa vanhojen järeiden puiden tilavuus laski ensin uudistamisen johdosta, mutta kääntyi myöhemmin nousuun. Perusskenaariossa vanhojen, järeiden puiden tilavuus kasvoi koko tarkastelujakson ajan. Erot skenaarioiden välillä olivat suurimmat Etelä Suomen havupuiden osalta. Huomattava osa vanhojen puiden tilavuuden kasvusta selittyy säästöpuilla. Vanhojen järeiden puiden lisääntyminen olisi toteutuessaan monimuotoisuuden kannalta myönteinen kehityssuunta. Hakkuiden lisääminen puuntuotannollisesti suurimman kestävän hakkuumahdollisuuden tasolle johtaisi etenkin Etelä Suomen metsien nuorentumiseen, millä olisi negatiivisia monimuotoisuusvaikutuksia. Perus- ja politiikkaskenaarioiden mukaisilla hakkuiden tasoilla metsien ikärakenne ei Etelä-Suomessa merkittävästi muuttuisi, mutta Pohjois Suomessa vanhojen, yli 120-vuotiaiden metsien osuus kasvaisi. Näillä hakkuutasoilla vanhojen metsien ja muiden arvokkaiden elinympäristöjen määrää ja laatua voitaisiin kohentaa nykyisestä ohjauskeinojen ja metsätalouden toimintatapojen muutoksen avulla. Kaikilla tarkastelun hakkuutasoilla metsien kuolleen puuston lisääminen nykytasosta olisi mahdollista, mikäli kuollutta puuta pystyttäisiin säästämään hakkuissa. Arvokkaiden luontokohteiden jättäminen kokonaan metsätaloustoimien ulkopuolelle olisi lisäksi tehokas tapa lisätä niissä olevan kuolleen ja järeän vanhan puuston määrää. Laskelmissa ei pystytty tarkastelemaan kaikkia toimintamalleja. Esimerkiksi metsien käsittely eri ikäisrakenteisen metsänkasvatuksen mallin mukaisesti tai puuntuotannon tehostaminen metsien lannoituksella eivät olleet tarkasteluissa mukana. Keskeisiksi ohjauskeinoiksi ja metsätalouden toimintatapojen kehittämiskohteiksi tunnistettiin kuolleen puuston säästäminen hakkuissa nykyistä paremmin, vanhojen metsien ja arvokkaiden luontokohteiden suojelun edistäminen esimerkiksi METSO-ohjelman tarkoituksenmukaisella resursoinnilla, puun korjuun välttäminen arvokkailta luontokohteilta, järeiden elävien säästöpuiden lisääminen uudistushakkuissa ja luonnonhoidollinen kulotus, Raportin keskeinen päätelmä on, että kaikkia näitä monimuotoisuuden edistämiskeinoja tulisi tehostaa biotalouden ekologisen kestävyyden varmistamiseksi.201

Genetic risk factors in Finnish patients with Parkinson's disease

Introduction Variation contributing to the risk of Parkinson's disease (PD) has been identified in several genes and at several loci including GBA, SMPD1, LRRK2, POLG1, CHCHD10 and MAPT, but the frequencies of risk variants seem to vary according to ethnic background. Our aim was to analyze how variation in these genes contributes to PD in the Finnish population. Methods The subjects consisted of 527 Finnish patients with early-onset PD, 325 patients with late-onset PD and 403 population controls. We screened for known genetic risk variants in GBA, SMPD1, LRRK2, POLG1, CHCHD10 and MAPT. In addition, DNA from 225 patients with early-onset Parkinson's disease was subjected to whole exome sequencing (WES). Results We detected a significant difference in the length variation of the CAG repeat in POLG1 between patients with early-onset PD compared to controls. The p.N370S and p.L444P variants in GBA contributed to a relative risk of 3.8 in early-onset PD and 2.5 in late-onset PD. WES revealed five variants in LRRK2 and SMPD1 that were found in the patients but not in the Finnish ExAC sequences. These are possible risk variants that require further confirmation. The p.G2019S variant in LRRK2, common in North African Arabs and Ashkenazi Jews, was not detected in any of the 849 PD patients. Conclusions The POLG1 CAG repeat length variation and the GBA p.L444P variant are associated with PD in the Finnish population.Peer reviewe

Finding genetically-supported drug targets for Parkinson's disease using Mendelian randomization of the druggable genome

There is currently no disease-modifying treatment for Parkinson's disease, a common neurodegenerative disorder. Here, the authors use genetic variation associated with gene and protein expression to find putative drug targets for Parkinson's disease using Mendelian randomization of the druggable genome. Parkinson's disease is a neurodegenerative movement disorder that currently has no disease-modifying treatment, partly owing to inefficiencies in drug target identification and validation. We use Mendelian randomization to investigate over 3,000 genes that encode druggable proteins and predict their efficacy as drug targets for Parkinson's disease. We use expression and protein quantitative trait loci to mimic exposure to medications, and we examine the causal effect on Parkinson's disease risk (in two large cohorts), age at onset and progression. We propose 23 drug-targeting mechanisms for Parkinson's disease, including four possible drug repurposing opportunities and two drugs which may increase Parkinson's disease risk. Of these, we put forward six drug targets with the strongest Mendelian randomization evidence. There is remarkably little overlap between our drug targets to reduce Parkinson's disease risk versus progression, suggesting different molecular mechanisms. Drugs with genetic support are considerably more likely to succeed in clinical trials, and we provide compelling genetic evidence and an analysis pipeline to prioritise Parkinson's disease drug development.Peer reviewe

Finding genetically-supported drug targets for Parkinson's disease using Mendelian randomization of the druggable genome

There is currently no disease-modifying treatment for Parkinson's disease, a common neurodegenerative disorder. Here, the authors use genetic variation associated with gene and protein expression to find putative drug targets for Parkinson's disease using Mendelian randomization of the druggable genome. Parkinson's disease is a neurodegenerative movement disorder that currently has no disease-modifying treatment, partly owing to inefficiencies in drug target identification and validation. We use Mendelian randomization to investigate over 3,000 genes that encode druggable proteins and predict their efficacy as drug targets for Parkinson's disease. We use expression and protein quantitative trait loci to mimic exposure to medications, and we examine the causal effect on Parkinson's disease risk (in two large cohorts), age at onset and progression. We propose 23 drug-targeting mechanisms for Parkinson's disease, including four possible drug repurposing opportunities and two drugs which may increase Parkinson's disease risk. Of these, we put forward six drug targets with the strongest Mendelian randomization evidence. There is remarkably little overlap between our drug targets to reduce Parkinson's disease risk versus progression, suggesting different molecular mechanisms. Drugs with genetic support are considerably more likely to succeed in clinical trials, and we provide compelling genetic evidence and an analysis pipeline to prioritise Parkinson's disease drug development.Peer reviewe

Finnish Parkinson's disease study integrating protein-protein interaction network data with exome sequencing analysis

Variants associated with Parkinson's disease (PD) have generally a small effect size and, therefore, large sample sizes or targeted analyses are required to detect significant associations in a whole exome sequencing (WES) study. Here, we used protein-protein interaction (PPI) information on 36 genes with established or suggested associations with PD to target the analysis of the WES data. We performed an association analysis on WES data from 439 Finnish PD subjects and 855 controls, and included a Finnish population cohort as the replication dataset with 60 PD subjects and 8214 controls. Single variant association (SVA) test in the discovery dataset yielded 11 candidate variants in seven genes, but the associations were not significant in the replication cohort after correction for multiple testing. Polygenic risk score using variants rs2230288 and rs2291312, however, was associated to PD with odds ratio of 2.7 (95% confidence interval 1.4-5.2; p < 2.56e-03). Furthermore, an analysis of the PPI network revealed enriched clusters of biological processes among established and candidate genes, and these functional networks were visualized in the study. We identified novel candidate variants for PD using a gene prioritization based on PPI information, and described why these variants may be involved in the pathogenesis of PD

Association of biallelic RFC1 expansion with early-onset Parkinson's disease

Background and Purpose: The biallelic repeat expansion (AAGGG)exp in the replication factor C subunit 1 gene (RFC1) is a frequent cause of cerebellar ataxia, neuropathy and vestibular areflexia syndrome (CANVAS) as well as late-onset ataxia. The clinical spectrum of RFC1 disease has expanded since the first identification of biallelic (AAGGG)exp and includes now various nonclassical phenotypes. Biallelic (AAGGG)exp in RFC1 in patients with clinically confirmed Parkinson's disease (PD) has recently been found. Methods: A nationwide cohort of 273 Finnish patients with early-onset PD was examined for the biallelic intronic expansion in RFC1. The expansion (AAGGG)exp was first screened using extra long polymerase chain reactions (Extra Large-PCRs) and flanking multiplex PCR. The presence of biallelic (AAGGG)exp was then confirmed by repeat-primed PCR and, finally, the repeat length was determined by long-read sequencing. Results: Three patients were found with the biallelic (AAGGG)exp in RFC1 giving a frequency of 1.10% (0.23%–3.18%; 95% confidence interval). The three patients fulfilled the diagnostic criteria of PD, none of them had ataxia or neuropathy, and only one patient had a mild vestibular dysfunction. The age at onset of PD symptoms was 40–48 years and their disease course had been unremarkable apart from the early onset. Conclusions: Our results suggest that (AAGGG)exp in RFC1 is a rare cause of early-onset PD. Other populations should be examined in order to determine whether our findings are specific to the Finnish population.publishedVersionPeer reviewe

Novel Microbiological and Spatial Statistical Methods to Improve Strength of Epidemiological Evidence in a Community-Wide Waterborne Outbreak

Peer reviewe

Metsätuhot vuonna 2022

Luonnonvarakeskus tuottaa vuosittaista Metsätuhot - raporttisarjaa. Raporteissa käydään läpi mitä metsissä, taimitarhoilla sekä puisto- että pihapuilla menneenä vuonna tapahtui eri tuhonaiheuttajien osalta. Lisäksi raportissa käydään läpi muitakin metsien mielenkiintoisiä ilmiöitä, vaikkeivat ne varsinaisia tuhoja olisivatkaan olleet. Vuosi 2022 oli tältä osin mielenkiintoinen, sillä helteisen kesän 2021 jäljet näkyivät osin vasta tällöin. Vuonna 2022 kirjanpainajan (Ips typographus) takia hakattiin metsiä metsäkeskuksen keräämien ilmoitusten perusteella enemmän kuin kertaakaan tilastointihistoriassa (2 834 ha). Laji myös parveili aiempaa runsaampana Luken feromoniseurannan pohjoisimmilla alueilla. Kirjanpainajan lisäksi myös toinen havupuiden kaarnakuoriainen, kuusentähtikirjaaja, aiheutti näkyviä latvakuolemia kuuselle eri puolilla Suomea. Molempien ilmiöiden takana vaikutti paitsi kuoriaisille kohtuullinen kesä 2022, niin ennen kaikkea helteinen ja lämmin kesä 2021. Ilmiö konkretisoikin omalla tavallaan ilmaston lämpenemisen mahdollisia vaikutuksia metsissämme. Helteiden tuhoja lisäävät vaikutukset eivät kuitenkaan näkyneet valtakunnan metsien inventoinnissa (VMI) samalla tavalla. VMI:ssä havaitut kirjanpainajatuhot jopa laskivat (-14 %) hieman vuoden takaisesta. Tässä on kuitenkin muistettava, että VMI otanta ei ole ajallisesti eikä spatiaaliselta tarkkuudeltaan soveltuva useimpien hyönteis- ja sienituhojen seurantaan. Merkittävimpinä tuhonaiheuttajina VMI:ssä olivat aiempien vuosien tapaan lumi, tuuli ja hirvieläimet – eli tuhot, joita voidaan yleisesti havaita maastossa inventointiajankohdasta riippumatta. Lämpenevään ilmastoon reagoivat hyönteisten lisäksi useat muutkin kotoperäiset taudinaiheuttajat. Ne hyötyvät ilmastonmuutoksesta mm. laajentamalla esiintymisaluettaan sekä aiheuttamalla puissa enemmän vaurioita, etenkin kun säät muuttuvat suopeimmaksi niille, mutta huonommiksi niiden isäntäpuille. Kuusenjuurikääpää eteläisempi männynjuurikääpä (Heterobasidion annosum s.s.) raportoitiinkin vuonna 2022 Pohjois-Pohjanmaalta saakka. Juurikääpätuhot myös lisääntyivät noin 30 % vuonna 2022 edellisvuoteen verrattuna. Lämpimät ja kuivat kesät ovat myös edesauttaneet tulokaslaji havuparikkaan (Diplodia sapinea) aiheuttaman taudin etelänversosurman puhkeamista. Havuparikkaan levinneisyysaluetta kartoitettiin vuonna 2022 kansalaistieteen avulla, ja sienen esiintyminen olikin ennakoitua laajempi. Myös tulokaslaji havununna (Lymantria monacha) tavattiin hieman aiempaa runsaampana lajin pohjoisemmilla esiintymisalueilla. Vuonna 2022 päätään nostivat valitettavasti myös ilmastosta riippumattomat uhkatekijät: kansainvälisen kasvikaupan ja turismin mukana leviävät haitalliset vieraslajit. Uusia vierasperäisiä tuhonaiheuttajia löydettiin niin taimitarhoilta, kuin puistopuistakin. Koivuilla todettiin Discula betulina-sienen aiheuttamaa versolaikkua, pihdoilta taas löydettiin pihtanäppyä (Neonectria macrospora). Haitallisten vieraslajien leviäminen on kansainvälinen ongelma, jolta pohjoinen Suomikaan ei ole turvassa. Luken tutkijat julkaisivat vuonna 2022 suomenkielisen artikkelisarjan mikä sisälsi tietoa useiden eri vieraslajien uhasta. Katsaus muistuttaa, ettei metsiemme valtapuilla useinkaan ole vastustuskykyä näitä uusia tuholaisia vastaan, mikä tekee niistä merkittävän uhan metsien terveydelle. Haitallisten vieraslajien leviämisen estäminen on siis erityisen tärkeää niin nyt kuin tulevaisuudessakin. Tässä kansainvälinen kasvikauppa on pahin uhkatekijä. Metsien ja puutarhojen osalta ulkomaisten taimien ja koristekasvien tuonti muodostaa tehokkaan haitallisten vieraslajien leviämisväylän. Kotimainen taimituotanto taasen tuottaa paitsi terveitä, niin myös alkuperältään tunnettuja ja laadultaan varmistettuja taimia. Näitä taimia jokaisen tulisi suosia niin metsänuudistamisessa kuin kotipihoilla, sillä olemassa oleva lainsäädäntö ei kansainvälistä kasvikauppaa hillitse. Luke kerää ja koosta myös kansalaisten tekemiä ilmoituksia havaituista puustotuhoista tai muista metsien ilmiöstä. Vuonna 2022 okakaarnakuoriaisten (Ips acuminatus) takia tehdyt tuhoilmoitukset jatkoivat kasvuaan vuodelta 2021. Ilmoituksissa ja niiden perusteella tehdyissä maastotarkastuksissa mäntyjen todettiin kuolevan etenkin lounaisrannikolla, missä okakaarnakuoriaiset tuntuivat viihtyvän hyvin yhdessä havuparikkaan kanssa. Selvitys näiden kahden tuholaisen mahdollisesta yhteisvaikutuksesta äkillisesti kuivuneiden mäntyjen kuolemiin jatkuu Lukessa. Tämän vuoden raporttiin omaksi tarinakseen nostettiin myös ilmoituksia kerännyt lehtikuoriaisten runsas esiintyminen, missä etenkin lepillä esiintyvä idänlehtikuoriainen (Agelastica alni) oli näkyvässä roolissa. Vaikka vuoden 2022 perusteella tilanne Suomen metsissä on tuhojen suhteen pääosin hyvä, vuosi muistutti meitä konkreettisesti sekä muuttuvan ilmaston että kansainvälisen kasvikaupan meille tuomista uhkista. Sekä vieras- että tulokaslajien aiheuttamat riskit tulevat kasvamaan lämpenevässä ilmastossa, sillä sen ansiosta nämä lajit pystyvät todennäköisemmin vakiinnuttamaan asemansa uudella alueellaan. Meillä jo ongelmia aiheuttavien lajien kuten juurikäävän tai kirjanpainajan osalta lämpenevä ilmasto ei niin ikään lupaa missään määrin hyvää metsillemme. Ollaksemme varautuneita mahdolliseen tuhojen äkilliseen lisääntymiseen tarvitsemme paitsi aktiivista seurantaa, niin myös perus- ja soveltavaa tutkimusta. sekä tarkempaa analyysiä siitä miten eri tuhonaiheuttajien uhat voivat meillä tulevaisuudessa realisoitua