Cerebral energetic metabolism and epilepsy: glucidic metabolism maturation – anti-epileptic and anti-epileptogenic properties of ketogenic diet.

Le métabolisme énergétique est intimement lié aux mécanismes qui sous-tendent l’épilepsie. D'une part, lors des crises épileptiques, la genèse de décharges neuronales soutenues de potentiels implique une dépense énergétique considérablement accrue dans les structures impliquées. Cet apport énergétique est sous la dépendance du métabolisme du glucose chez l'animal adulte, au contraire du cerveau des animaux immatures qui utilisent principalement les composés cétoniques. D'autre part, les voies de synthèse des principaux neuromédiateurs excitateurs et inhibiteurs, glutamate et GABA, utilisent les produits du cycle des acides tricarboxyliques. Notre objectif est d'étudier les inter-relations entre métabolisme énergétique cérébral et épilepsies: L'épileptogénèse modifie-t-elle la maturation du métabolisme glucidique? L'utilisation d'un régime cétogène, qui contraint le parenchyme cérébral d’animaux matures à utiliser les corps cétoniques comme substrat énergétique, a-t-elle un potentiel anti-épileptique et/ou anti-épiletogène? Nous avons utilisé deux modèles animaux chez le rat. Le modèle de crises pharmaco-induites par injection intraveineuse continue de pentylènetetrazol (PTZ-IV). Il offre la possibilité de quantifier précisément le seuil épileptogène en fonction du statut métabolique de l'animal. Le modèle d'épilepsie secondaire à un état de mal pharmaco-induit par Lithium-Pilocarpine (Li-Pilo) qui présente une grande homologie avec l'épilepsie mésiale temporale chez l'homme. Ce modèle est particulièrement intéressant pour l'étude des inter-relations entre métabolisme énergétique et épileptogénèse: les lésions histologiques ainsi que la survenue de crises récurrentes sont fonction de l'âge, et donc potentiellement du statut métabolique maturatif des animaux au moment de l'état de mal. L’alimentation des animaux était contrôlée : glucidique ou cétogène, normo ou hypocalorique. L'étude sur 35 régions anatomiques cérébrales et sept structures hippocampiques des profils maturatifs des activités de deux enzymes clefs des voies métaboliques aéro (cytochrome oxydase : CO) et anaérobies (lactate deshydrogénase : LDH) du glucose a confirmé l'augmentation rapide du potentiel oxydatif entre P10 et P21. Ce changement est contemporain du sevrage du rat de l'alimentation lactée au profit d'un régime glucidique. Les activités enzymatiques CO et LDH et leurs maturations ont été peu modifiées par un état de mal survenant précocement à P10, alors que l'alimentation des animaux était proche d'un régime cétogène. Pour les animaux plus âgés, soumis à un régime glucidique, les modifications ont concerné essentiellement l'activité CO. Cette activité est élevée à la phase aigue de l'état de mal, puis diminuée à la phase de latence, dans les structures les plus lésées. En parallèle, l'activité CO était augmentée dans les structures impliquées dans le circuit de contrôle des crises à la fin de la période de latence. Chez le jeune animal adulte, nous avons montré l'efficacité d'un régime cétogène hypocalorique pour augmenter le seuil de survenue des différents patterns de crises induits par PTZ-IV. Ce régime, ainsi qu'un régime cétogène normocalorique ou glucidique hypocalorique, ont permit également d'obtenir une neuroprotection dans les structures hippocampiques habituellement lésées dans le modèle Li-Pilo, sans cependant empêcher ni retarder l'épileptogénèse.Cerebral energetic metabolism and mechanisms underlying epileptic seizures are linked. On one side, during epileptic seizures, the sustained neuronal activity generated, require an acute increase of energetic supply in the related structures. In mature animals, this energetic supply depends on aerobic glycolysis. In immature animals it depends on anaerobic glucose metabolism and ketone bodies. On the other side, the synthesis pathways of glutamate and GABA, the essential excitatory and inhibitory neurotransmitors in brain, are supported by tricarboxylic acid cycle intermediate products. The aim of our study was to evaluate the relationships between brain energetic metabolism and epilepsies: does epileptogenesis modify glucose metabolism enzyme equipment maturation? Does Ketogenic diet enhance ketone bodies utilization as brain energetic substrate in mature animals, does it exhibit anti-epileptic or anti epileptogenic properties? We used two rat models. Pharmaco-induced seizures by intraveinous pentylene-tetrazol (PTZ-iv) led to determine precisely epileptic thresholds according to animal metabolic state. Lithium-Pilocarpine (Li-Pilo) model reproducing the pathophysiological features of the human mesial temporal lobe epilepsy in rats represent a chronic epilepsy model particularly interesting for metabolic and developmental aspects: epilepsy and histological damages are related to age at time of the induced Li-Pilo initial epileptic status. Animal intakes were strictly controlled: standard carbohydrate or ketogenic diets, normo or hypocaloric diets. The maturation of the two key enzymes of glucose metabolism, lactate deshydrogenase (LDH) for anaerobic pathway and cytochrome oxidase (CO) for aerobic pathway, were studied in 35 brain regions of interest and 7 hippocampal structures. Data confirmed that the aerobic pathway becomes predominant between P10 and P21, when the rats were weaned from high lipidic mothermilk and given high carbohydrate chow. The enzyme maturation was slightly affected by an early status epilepticus occuring in P10 suckling rat. In elder animals fed carbohydrate diet, the main modifications concerned CO activity. In the structure exhibiting severe histological lesions, we observed an increase in CO activity at the acute stage of status epilepticus, followed by a decrease activity during the latent phase of epileptogenesis. Following this phase, CO activity was enhanced in the structure involoved in the seizures control circuit. In young adults, we demonstrate an increased epileptic threshold with hypocaloric- ketogenic diet for all PTZ-iv seizures patterns. Hypocaloric-ketogenic, normocaloric-ketogenic and hypocaloric-carbohydrate diets exhibited a neuroprotective effect in hippocampal structures usually altered in the Li-Pilo model, without any modification of epileptogenesis

Cerebral energetic metabolism and epilepsy,glucidic metabolism maturation, anti-epileptic and anti-epileptogenic properties of ketogenic diet

Le métabolisme énergétique est intimement lié aux mécanismes qui sous-tendent l'épilepsie. D'une part, lors des crises épileptiques, la genèse de décharges neuronales soutenues de potentiels implique une dépense énergétique considérablement accrue dans les structures impliquées. Cet apport énergétique est sous la dépendance du métabolisme du glucose chez l'animal adulte, au contraire du cerveau des animaux immatures qui utilisent principalement les composés cétoniques. D'autre part, les voies de synthèse des principaux neuromédiateurs excitateurs et inhibiteurs, glutamate et GABA, utilisent les produits du cycle des acides tricarboxyliques. Notre objectif est d'étudier les inter-relations entre métabolisme énergétique cérébral et épilepsies: L'épileptogénèse modifie-t-elle la maturation du métabolisme glucidique? L'utilisation d'un régime cétogène, qui contraint le parenchyme cérébral d'animaux matures à utiliser les corps cétoniques comme substrat énergétique, a-t-elle un potentiel anti-épileptique et/ou anti-épiletogène? Nous avons utilisé deux modèles animaux chez le rat. Le modèle de crises pharmaco-induites par injection intraveineuse continue de pentylènetetrazol (PTZ-IV). Il offr la possibilité de quantifier précisément le seuil épileptogène en fonction du statut métabolique de l'animal. Le modèle d'épilepsie secondaire à un état de mal pharmaco-induit par Lithium-Pilocarpine (Li-Pilo) qui présente une grande homologie avec l'épilepsie mésiale temporale chez l'homme. Ce modèle est particulièrement intéressant pour l'étude des inter-relations entre métabolisme énergétique et épileptogénèse: les lésions histologiques ainsi que la survenue de crises récurrentes sont fonction de l'âge, et donc potentiellement du statut métabolique maturatif des animaux au moment de l'état de mal. L'alimentation des animaux était contrôlée : glucidique ou cétogène, normo ou hypocalorique. L'étude sur 35 régions anatomiques cérébrales et sept structures hippocampiques des profils maturatifs des activités de deux enzymes clefs des voies métaboliques aéro (cytochrome oxydase : CO) et anaérobies (lactate deshydrogénase : LDH) du glucose a confirmé l'augmentation rapide du potentiel oxydatif entre P10 et P21. Ce changement est contemporain du sevrage du rat de l'alimentation lactée au profit d'un régime glucidique. Les activités enzymatiques CO et LDH et leurs maturations ont été peu modifiées par un état de mal survenant précocement à P10, alors que l'alimentation des animaux était proche d'un régime cétogène. Pour les animaux plus âgés, soumis à un régime glucidique, les modifications ont concerné essentiellement l'activité CO. Cette activité est élevée à la phase aigue de l'état de mal, puis diminuée à la phase de latence, dans les structures les plus lésées. En parallèle, l'activité CO était augmentée dans les structures impliquées dans le circuit de contrôle des crises à la fin de la période de latence. Chez le jeune animal adulte, nous avons montré l'efficacité d'un régime cétogène hypocalorique pour augmenter le seuil de survenue des différents patterns de crises induits par PTZ-IV. Ce régime, ainsi qu'un régime cétogène normocalorique ou glucidique hypocalorique, ont permit également d'obtenir une neuroprotection dans les structures hippocampiques habituellement lésées dans le modèle Li-Pilo, sans cependant empêcher ni retarder l'épileptogénèse.Cerebral energetic metabolism and mechanisms underlying epileptic seizures are linked. On one side, during epileptic seizures, the sustained neuronal activity generated, require an acute increase of energetic supply in the related structures. In mature animals, this energetic supply depends on aerobic glycolysis. In immature animals it depends on anaerobic glucose metabolism and ketone bodies. On the other side, the synthesis pathways of glutamate and GABA, the essential excitatory and inhibitory neurotransmitors in brain, are supported by tricarboxylic acid cycle intermediate products. The aim of our study was to evaluate the relationships between brain energetic metabolism and epilepsies: does epileptogenesis modify glucose metabolism enzyme equipment maturation? Does Ketogenic diet enhance ketone bodies utilization as brain energetic substrate in mature animals, does it exhibit anti-epileptic or anti epileptogenic properties? We used two rat models. Pharmaco-induced seizures by intraveinous pentylene-tetrazol (PTZ-iv) led to determine precisely epileptic thresholds according to animal metabolic state. Lithium-Pilocarpine (Li-Pilo) model reproducing the pathophysiological features of the human mesial temporal lobe epilepsy in rats represent a chronic epilepsy model particularly interesting for metabolic and developmental aspects: epilepsy and histological damages are related to age at time of the induced Li-Pilo initial epileptic status. Animal intakes were strictly controlled: standard carbohydrate or ketogenic diets, normo or hypocaloric diets. The maturation of the two key enzymes of glucose metabolism, lactate deshydrogenase (LDH) for anaerobic pathway and cytochrome oxidase (CO) for aerobic pathway, were studied in 35 brain regions of interest and 7 hippocampal structures. Data confirmed that the aerobic pathway becomes predominant between P10 and P21, when the rats were weaned from high lipidic mothermilk and given high carbohydrate chow. The enzyme maturation was slightly affected by an early status epilepticus occuring in P10 suckling rat. In elder animals fed carbohydrate diet, the main modifications concerned CO activity. In the structure exhibiting severe histological lesions, we observed an increase in CO activity at the acute stage of status epilepticus, followed by a decrease activity during the latent phase of epileptogenesis. Following this phase, CO activity was enhanced in the structure involoved in the seizures control circuit. In young adults, we demonstrate an increased epileptic threshold with hypocaloric- ketogenic diet for all PTZ-iv seizures patterns. Hypocaloric-ketogenic, normocaloric-ketogenic and hypocaloric-carbohydrate diets exhibited a neuroprotective effect in hippocampal structures usually altered in the Li-Pilo model, without any modification of epileptogenesis

Métabolisme énergétique cérébral et épilepsie (Maturation du métabolisme glucidique et propriétés anti-épileptiques et anti-épileptogènes d'un régime cétogène)

Le métabolisme énergétique est intimement lié aux mécanismes qui sous-tendent l épilepsie. D'une part, lors des crises épileptiques, la genèse de décharges neuronales soutenues de potentiels implique une dépense énergétique considérablement accrue dans les structures impliquées. Cet apport énergétique est sous la dépendance du métabolisme du glucose chez l'animal adulte, au contraire du cerveau des animaux immatures qui utilisent principalement les composés cétoniques. D'autre part, les voies de synthèse des principaux neuromédiateurs excitateurs et inhibiteurs, glutamate et GABA, utilisent les produits du cycle des acides tricarboxyliques. Notre objectif est d'étudier les inter-relations entre métabolisme énergétique cérébral et épilepsies: L'épileptogénèse modifie-t-elle la maturation du métabolisme glucidique? L'utilisation d'un régime cétogène, qui contraint le parenchyme cérébral d animaux matures à utiliser les corps cétoniques comme substrat énergétique, a-t-elle un potentiel anti-épileptique et/ou anti-épiletogène? Nous avons utilisé deux modèles animaux chez le rat. Le modèle de crises pharmaco-induites par injection intraveineuse continue de pentylènetetrazol (PTZ-IV). Il offre la possibilité de quantifier précisément le seuil épileptogène en fonction du statut métabolique de l'animal. Le modèle d'épilepsie secondaire à un état de mal pharmaco-induit par Lithium-Pilocarpine (Li-Pilo) qui présente une grande homologie avec l'épilepsie mésiale temporale chez l'homme. Ce modèle est particulièrement intéressant pour l'étude des inter-relations entre métabolisme énergétique et épileptogénèse: les lésions histologiques ainsi que la survenue de crises récurrentes sont fonction de l'âge, et donc potentiellement du statut métabolique maturatif des animaux au moment de l'état de mal. L alimentation des animaux était contrôlée : glucidique ou cétogène, normo ou hypocalorique. L'étude sur 35 régions anatomiques cérébrales et sept structures hippocampiques des profils maturatifs des activités de deux enzymes clefs des voies métaboliques aéro (cytochrome oxydase : CO) et anaérobies (lactate deshydrogénase : LDH) du glucose a confirmé l'augmentation rapide du potentiel oxydatif entre P10 et P21. Ce changement est contemporain du sevrage du rat de l'alimentation lactée au profit d'un régime glucidique. Les activités enzymatiques CO et LDH et leurs maturations ont été peu modifiées par un état de mal survenant précocement à P10, alors que l'alimentation des animaux était proche d'un régime cétogène. Pour les animaux plus âgés, soumis à un régime glucidique, les modifications ont concerné essentiellement l'activité CO. Cette activité est élevée à la phase aigue de l'état de mal, puis diminuée à la phase de latence, dans les structures les plus lésées. En parallèle, l'activité CO était augmentée dans les structures impliquées dans le circuit de contrôle des crises à la fin de la période de latence. Chez le jeune animal adulte, nous avons montré l'efficacité d'un régime cétogène hypocalorique pour augmenter le seuil de survenue des différents patterns de crises induits par PTZ-IV. Ce régime, ainsi qu'un régime cétogène normocalorique ou glucidique hypocalorique, ont permit également d'obtenir une neuroprotection dans les structures hippocampiques habituellement lésées dans le modèle Li-Pilo, sans cependant empêcher ni retarder l'épileptogénèse.Cerebral energetic metabolism and mechanisms underlying epileptic seizures are linked. On one side, during epileptic seizures, the sustained neuronal activity generated, require an acute increase of energetic supply in the related structures. In mature animals, this energetic supply depends on aerobic glycolysis. In immature animals it depends on anaerobic glucose metabolism and ketone bodies. On the other side, the synthesis pathways of glutamate and GABA, the essential excitatory and inhibitory neurotransmitors in brain, are supported by tricarboxylic acid cycle intermediate products. The aim of our study was to evaluate the relationships between brain energetic metabolism and epilepsies: does epileptogenesis modify glucose metabolism enzyme equipment maturation? Does Ketogenic diet enhance ketone bodies utilization as brain energetic substrate in mature animals, does it exhibit anti-epileptic or anti epileptogenic properties? We used two rat models. Pharmaco-induced seizures by intraveinous pentylene-tetrazol (PTZ-iv) led to determine precisely epileptic thresholds according to animal metabolic state. Lithium-Pilocarpine (Li-Pilo) model reproducing the pathophysiological features of the human mesial temporal lobe epilepsy in rats represent a chronic epilepsy model particularly interesting for metabolic and developmental aspects: epilepsy and histological damages are related to age at time of the induced Li-Pilo initial epileptic status. Animal intakes were strictly controlled: standard carbohydrate or ketogenic diets, normo or hypocaloric diets. The maturation of the two key enzymes of glucose metabolism, lactate deshydrogenase (LDH) for anaerobic pathway and cytochrome oxidase (CO) for aerobic pathway, were studied in 35 brain regions of interest and 7 hippocampal structures. Data confirmed that the aerobic pathway becomes predominant between P10 and P21, when the rats were weaned from high lipidic mothermilk and given high carbohydrate chow. The enzyme maturation was slightly affected by an early status epilepticus occuring in P10 suckling rat. In elder animals fed carbohydrate diet, the main modifications concerned CO activity. In the structure exhibiting severe histological lesions, we observed an increase in CO activity at the acute stage of status epilepticus, followed by a decrease activity during the latent phase of epileptogenesis. Following this phase, CO activity was enhanced in the structure involoved in the seizures control circuit. In young adults, we demonstrate an increased epileptic threshold with hypocaloric- ketogenic diet for all PTZ-iv seizures patterns. Hypocaloric-ketogenic, normocaloric-ketogenic and hypocaloric-carbohydrate diets exhibited a neuroprotective effect in hippocampal structures usually altered in the Li-Pilo model, without any modification of epileptogenesis.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

La diète cétogène dans le traitement de l'épilepsie des enfants

L indication de la diète cétogène chez un enfant est posée par un médecin spécialiste neurologue ou neuropédiatre, et son introduction se fait toujours en milieu spécialisé.Ce régime est utilisé chez les enfants dont les crises d épilepsie échappent au traitement médical : on parle d épilepsie réfractaire. En effet, malgré l apparition des nouveaux antiépileptiques, 25 à 30% des épilepsies ne répondent pas aux médicaments.La diète cétogène est un régime thérapeutique strict dont la composition et l apport calorique sont calculés. Il s agit d une alimentation riche en graisses et pauvre en sucres avec un apport en protéines suffisant pour assurer la croissance de l enfant. Le calcul de la ration cétogène est déterminé selon des critères définis (poids, taille, besoins énergétiques ).Le régime permet une réduction des crises d épilepsie avec progressivement une diminution de la posologie et du nombre d antiépileptiques. Il est efficace pour un large éventail d épilepsies.Le succès de cette thérapie est dû à l implication de plusieurs professionnels de santé (médecins, diététiciens et infirmières travaillent ensemble) et il dépend aussi de la ténacité et de l engagement de toute la famille.Comme tout traitement, la diète cétogène présente des effets secondaires, mais la plupart des complications sont transitoires et une surveillance étroite permet de les éviter.Compte tenu de la rigidité du régime, les calories apportées par les médicaments doivent être considérées. Le calcul de la ration cétogène est alors ajusté car, si le contenu en glucides des médicaments est négligé, un retour des crises peut survenir.En collaboration avec les laboratoires pharmaceutiques, la valeur calorique totale et la valeur calorique en glucides des médicaments utilisés par les enfants ont été recherchées.Cet outil va servir aux prescripteurs, diététiciens et infirmières dans leur pratique de tous les jours.NANCY1-SCD Pharmacie-Odontologie (543952101) / SudocNANCY1-Bib. numérique (543959902) / SudocSudocFranceF

Whole-body MR imaging in suspected physical child abuse: comparison with skeletal survey and bone scintigraphy findings from the PEDIMA prospective multicentre study

International audienceObjectives: To assess the contribution of whole-body magnetic resonance imaging (WBMRI) and bone scintigraphy (BS) in addition to skeletal survey (SS) in detecting traumatic bone lesions and soft-tissue injuries in suspected child abuse.Methods: In this prospective, multicentre, diagnostic accuracy study, children less than 3 years of age with suspected physical abuse were recruited. Each child underwent SS, BS and WBMRI. A blinded first review was performed in consensus by five paediatric radiologists and three nuclear medicine physicians. A second review investigated discrepancies reported between the modalities using a consensus result of all modalities as the reference standard. We calculated the sensitivity, specificity and corresponding 95% confidence interval for each imaging modality (SS, WBMRI and BS) and for the combinations [SS + WBMRI] and [SS + BS].Results: One hundred seventy children were included of which sixty-four had at least one lesion. In total, 146 lesions were included. The sensitivity and specificity of each examination were, respectively, as follows: 88.4% [95% CI, 82.0-93.1] and 99.7% [95% CI, 99.5-99.8] for the SS, 69.9% [95% CI, 61.7-77.2] and 99.5% [95% CI, 99.2-99.7] for WBMRI and 54.8% [95% CI, 46.4-63.0] and 99.7% [95% CI, 99.5-99.9] for BS. Sensitivity and specificity were, respectively, 95.9% [95% CI, 91.3-98.5] and 99.2% [95% CI, 98.9-99.4] for the combination SS + WBMRI and 95.2% [95% CI, 90.4-98.1] and 99.4% [95% CI, 99.2-99.6] for the combination SS + BS, with no statistically significant difference between them.Conclusion: SS was the most sensitive independent imaging modality; however, the additional combination of either WBMRI or BS examinations offered an increased accuracy.Key points: • SS in suspected infant abuse was the most sensitive independent imaging modality in this study, especially for detecting metaphyseal and rib lesions, and remains essential for evaluation. • The combination of either SS + BS or SS + WBMRI provides greater accuracy in diagnosing occult and equivocal bone injuries in the difficult setting of child abuse. • WBMRI is a free-radiation technique that allows additional diagnosis of soft-tissue and visceral injuries

A Survey of Empirical Results on Program Slicing

International audienceBACKGROUND:Patients with peripheral artery disease have an increased risk of cardiovascular morbidity and mortality. Antiplatelet agents are widely used to reduce these complications.METHODS:This was a multicentre, double-blind, randomised placebo-controlled trial for which patients were recruited at 602 hospitals, clinics, or community practices from 33 countries across six continents. Eligible patients had a history of peripheral artery disease of the lower extremities (previous peripheral bypass surgery or angioplasty, limb or foot amputation, intermittent claudication with objective evidence of peripheral artery disease), of the carotid arteries (previous carotid artery revascularisation or asymptomatic carotid artery stenosis of at least 50%), or coronary artery disease with an ankle-brachial index of less than 0·90. After a 30-day run-in period, patients were randomly assigned (1:1:1) to receive oral rivaroxaban (2·5 mg twice a day) plus aspirin (100 mg once a day), rivaroxaban twice a day (5 mg with aspirin placebo once a day), or to aspirin once a day (100 mg and rivaroxaban placebo twice a day). Randomisation was computer generated. Each treatment group was double dummy, and the patient, investigators, and central study staff were masked to treatment allocation. The primary outcome was cardiovascular death, myocardial infarction or stroke; the primary peripheral artery disease outcome was major adverse limb events including major amputation. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01776424, and is closed to new participants.FINDINGS:Between March 12, 2013, and May 10, 2016, we enrolled 7470 patients with peripheral artery disease from 558 centres. The combination of rivaroxaban plus aspirin compared with aspirin alone reduced the composite endpoint of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke (126 [5%] of 2492 vs 174 [7%] of 2504; hazard ratio [HR] 0·72, 95% CI 0·57-0·90, p=0·0047), and major adverse limb events including major amputation (32 [1%] vs 60 [2%]; HR 0·54 95% CI 0·35-0·82, p=0·0037). Rivaroxaban 5 mg twice a day compared with aspirin alone did not significantly reduce the composite endpoint (149 [6%] of 2474 vs 174 [7%] of 2504; HR 0·86, 95% CI 0·69-1·08, p=0·19), but reduced major adverse limb events including major amputation (40 [2%] vs 60 [2%]; HR 0·67, 95% CI 0·45-1·00, p=0·05). The median duration of treatment was 21 months. The use of the rivaroxaban plus aspirin combination increased major bleeding compared with the aspirin alone group (77 [3%] of 2492 vs 48 [2%] of 2504; HR 1·61, 95% CI 1·12-2·31, p=0·0089), which was mainly gastrointestinal. Similarly, major bleeding occurred in 79 (3%) of 2474 patients with rivaroxaban 5 mg, and in 48 (2%) of 2504 in the aspirin alone group (HR 1·68, 95% CI 1·17-2·40; p=0·0043).INTERPRETATION:Low-dose rivaroxaban taken twice a day plus aspirin once a day reduced major adverse cardiovascular and limb events when compared with aspirin alone. Although major bleeding was increased, fatal or critical organ bleeding was not. This combination therapy represents an important advance in the management of patients with peripheral artery disease. Rivaroxaban alone did not significantly reduce major adverse cardiovascular events compared with asprin alone, but reduced major adverse limb events and increased major bleeding

Correction to: Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antagonists for atrial fibrillation in clinical practice: GLORIA-AF Registry

International audienceIn this article, the name of the GLORIA-AF investigator Anastasios Kollias was given incorrectly as Athanasios Kollias in the Acknowledgements. The original article has been corrected

Patterns of oral anticoagulant use and outcomes in Asian patients with atrial fibrillation: a post-hoc analysis from the GLORIA-AF Registry

Background: Previous studies suggested potential ethnic differences in the management and outcomes of atrial fibrillation (AF). We aim to analyse oral anticoagulant (OAC) prescription, discontinuation, and risk of adverse outcomes in Asian patients with AF, using data from a global prospective cohort study. Methods: From the GLORIA-AF Registry Phase II-III (November 2011-December 2014 for Phase II, and January 2014-December 2016 for Phase III), we analysed patients according to their self-reported ethnicity (Asian vs. non-Asian), as well as according to Asian subgroups (Chinese, Japanese, Korean and other Asian). Logistic regression was used to analyse OAC prescription, while the risk of OAC discontinuation and adverse outcomes were analysed through Cox-regression model. Our primary outcome was the composite of all-cause death and major adverse cardiovascular events (MACE). The original studies were registered with ClinicalTrials.gov, NCT01468701, NCT01671007, and NCT01937377. Findings: 34,421 patients were included (70.0 ± 10.5 years, 45.1% females, 6900 (20.0%) Asian: 3829 (55.5%) Chinese, 814 (11.8%) Japanese, 1964 (28.5%) Korean and 293 (4.2%) other Asian). Most of the Asian patients were recruited in Asia (n = 6701, 97.1%), while non-Asian patients were mainly recruited in Europe (n = 15,449, 56.1%) and North America (n = 8378, 30.4%). Compared to non-Asian individuals, prescription of OAC and non-vitamin K antagonist oral anticoagulant (NOAC) was lower in Asian patients (Odds Ratio [OR] and 95% Confidence Intervals (CI): 0.23 [0.22-0.25] and 0.66 [0.61-0.71], respectively), but higher in the Japanese subgroup. Asian ethnicity was also associated with higher risk of OAC discontinuation (Hazard Ratio [HR] and [95% CI]: 1.79 [1.67-1.92]), and lower risk of the primary composite outcome (HR [95% CI]: 0.86 [0.76-0.96]). Among the exploratory secondary outcomes, Asian ethnicity was associated with higher risks of thromboembolism and intracranial haemorrhage, and lower risk of major bleeding. Interpretation: Our results showed that Asian patients with AF showed suboptimal thromboembolic risk management and a specific risk profile of adverse outcomes; these differences may also reflect differences in country-specific factors. Ensuring integrated and appropriate treatment of these patients is crucial to improve their prognosis. Funding: The GLORIA-AF Registry was funded by Boehringer Ingelheim GmbH

Ticagrelor in patients with diabetes and stable coronary artery disease with a history of previous percutaneous coronary intervention (THEMIS-PCI) : a phase 3, placebo-controlled, randomised trial

Background: Patients with stable coronary artery disease and diabetes with previous percutaneous coronary intervention (PCI), particularly those with previous stenting, are at high risk of ischaemic events. These patients are generally treated with aspirin. In this trial, we aimed to investigate if these patients would benefit from treatment with aspirin plus ticagrelor. Methods: The Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in diabEtes Mellitus patients Intervention Study (THEMIS) was a phase 3 randomised, double-blinded, placebo-controlled trial, done in 1315 sites in 42 countries. Patients were eligible if 50 years or older, with type 2 diabetes, receiving anti-hyperglycaemic drugs for at least 6 months, with stable coronary artery disease, and one of three other mutually non-exclusive criteria: a history of previous PCI or of coronary artery bypass grafting, or documentation of angiographic stenosis of 50% or more in at least one coronary artery. Eligible patients were randomly assigned (1:1) to either ticagrelor or placebo, by use of an interactive voice-response or web-response system. The THEMIS-PCI trial comprised a prespecified subgroup of patients with previous PCI. The primary efficacy outcome was a composite of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke (measured in the intention-to-treat population). Findings: Between Feb 17, 2014, and May 24, 2016, 11 154 patients (58% of the overall THEMIS trial) with a history of previous PCI were enrolled in the THEMIS-PCI trial. Median follow-up was 3·3 years (IQR 2·8–3·8). In the previous PCI group, fewer patients receiving ticagrelor had a primary efficacy outcome event than in the placebo group (404 [7·3%] of 5558 vs 480 [8·6%] of 5596; HR 0·85 [95% CI 0·74–0·97], p=0·013). The same effect was not observed in patients without PCI (p=0·76, p interaction=0·16). The proportion of patients with cardiovascular death was similar in both treatment groups (174 [3·1%] with ticagrelor vs 183 (3·3%) with placebo; HR 0·96 [95% CI 0·78–1·18], p=0·68), as well as all-cause death (282 [5·1%] vs 323 [5·8%]; 0·88 [0·75–1·03], p=0·11). TIMI major bleeding occurred in 111 (2·0%) of 5536 patients receiving ticagrelor and 62 (1·1%) of 5564 patients receiving placebo (HR 2·03 [95% CI 1·48–2·76], p<0·0001), and fatal bleeding in 6 (0·1%) of 5536 patients with ticagrelor and 6 (0·1%) of 5564 with placebo (1·13 [0·36–3·50], p=0·83). Intracranial haemorrhage occurred in 33 (0·6%) and 31 (0·6%) patients (1·21 [0·74–1·97], p=0·45). Ticagrelor improved net clinical benefit: 519/5558 (9·3%) versus 617/5596 (11·0%), HR=0·85, 95% CI 0·75–0·95, p=0·005, in contrast to patients without PCI where it did not, p interaction=0·012. Benefit was present irrespective of time from most recent PCI. Interpretation: In patients with diabetes, stable coronary artery disease, and previous PCI, ticagrelor added to aspirin reduced cardiovascular death, myocardial infarction, and stroke, although with increased major bleeding. In that large, easily identified population, ticagrelor provided a favourable net clinical benefit (more than in patients without history of PCI). This effect shows that long-term therapy with ticagrelor in addition to aspirin should be considered in patients with diabetes and a history of PCI who have tolerated antiplatelet therapy, have high ischaemic risk, and low bleeding risk