Infección por Citomegalovirus en Receptores de Trasplante de Órgano Sólido y efecto terapéutico de la adquisición de respuesta inmune específica

Motivación: A pesar de las mejoras de tratamiento, la infección por CMV es la principal causa de morbimortalidad en los pacientes con  trasplante de órgano sólido (TOS) con una incidencia de enfermedad tardía (>3 meses post-trasplante) por CMV que varía entre 6-30% (1).  La respuesta inmune mediada por células T capaces de secretar IFN-gamma tras la estimulación con CMV constituye la principal defensa frente a la infección viral (2) y juega un papel crucial en el control de las infecciones post-trasplante. Los pacientes seronegativos para CMV que reciben un trasplante de un donante seropositivo (D+/R-), son considerados de alto riesgo de desarrollar infección por CMV tras el trasplante ya que no presentan inmunidad previa.  El tratamiento anticipado con ganciclovir frente a CMV iniciado cuando la carga viral  alcanza un umbral determinado (3), no está recomendado en pacientes de alto riesgo, los cuales reciben profilaxis continua durante 100 días post-trasplante. Nuestra hipótesis fue que la administración de tratamiento anticipado en pacientes D+/R- podría permitir la exposición controlada al CMV que promoviera el desarrollo de inmunidad específica.Métodos: Se incluyeron pacientes D+/R- y se recogieron muestras de seguimiento durante 18 meses tras el trasplante. Se determinó la carga viral de CMV por PCR en tiempo real. Para determinar la respuesta inmune de células T la sangre completa fue estimulada con péptidos específicos de CMV (pp65 y IE-1), se llevó a cabo la tinción con anticuerpos de moléculas de superficie (CD8, CD4, CD69), y citoquinas intracelulares implicadas en la respuesta celular (IL2,IL4 e IFN-g), y se análizó mediante citometría de flujo. Además se está determinando los títulos de anticuerpos neutralizantes para bloquear la infección de células epiteliales y fibroblastos.Resultados: Los 21 pacientes estudiados desarrollaron episodios de replicación con una mediana de 4 semanas tras el trasplante, y una respuesta inmune específica con una mediana de 12 semanas. La incidencia de los episodios de replicación estuvo inversamente relacionada con la adquisición de la respuesta inmune. Tras la adquisición de la respuesta inmune todos los episodios de replicación fueron aclarados sin necesidad de tratamiento, ninguno de ellos desarrolló enfermedad tardía por CMV ni episodios de rechazo.Conclusiones: El tratamiento anticipado es eficaz para prevenir la infección por CMV en paciente D+/R- y promueve la respuesta inmune específica protectora

No differences of immune activation and microbial translocation among HIV-infected children receiving combined antiretroviral therapy or protease inhibitor monotherapy.

This is a cross-sectional study of 15 aviremic chronic HIV-infected children revealing no differences in immune activation (IA; HLA-DRCD38 CD4 and CD8 T cells, and sCD14) and microbial translocation (MT; lipopolysaccharides (LPS) and 16S rDNA) among HIV-infected patients under combined antiretroviral treatment (cART; n = 10) or ritonavir-boosted protease inhibitor monotherapy (mtPI/rtv; n = 5). In both cases, IA and MT were lower in healthy control children (n = 32). This observational study suggests that ritonavir boosted protease inhibitor monotherapy (mtPI/rtv) is not associated with an increased state of IA or MT as compared with children receiving cART

Darunavir/cobicistat showing similar effectiveness as darunavir/ritonavir monotherapy despite lower trough concentrations

When darunavir (DRV) 800 mg is boosted with 150 mg cobicistat (DRVcobi ), DRV trough concentration (Ctrough ) is about 30% lower as compared to 100 mg ritonavir (DRVrtv ). DRVcobi shows similar virological efficacy as DRVrtv when combined with two nucleos(t)ide analogue reverse-transcriptase inhibitors, but it is unknown whether a lower DRV Ctrough would undermine the effectiveness of DRVcobi when given as monotherapy (mtDRVcobi ). Prospective observational study on virologically suppressed HIV-infected subjects who switched to mtDRVcobi . Virological failure was defined as two consecutive HIV-RNA >200 copies/mL. Efficacy was evaluated by intention-to-treat (ITT) and on-treatment (OT) analyses, and compared with data from a previous cohort of subjects on mtDRVrtv conducted at our centre. Plasma DRV Ctrough was measured using LC-MS/MS. A total of 234 subjects were enrolled. At week 96, the efficacy rates were 67.8% (CI95 , 61.8 to 73.7) by ITT and 86.9% (CI95 , 78.0 to 87.7) by OT analyses. The corresponding rates in our historical DRVrtv controls were 67.6% (CI95 , 60.0 to 75.2) and 83.6% (CI95 : 77.2 to 90.0). A total of 135 DRV determinations were performed in 83 subjects throughout the follow-up period, with a median plasma DRV Ctrough of 1305 ng/mL (range, 150 to 5895) compared with 1710 ng/mL (range, 200 to 3838) in subjects on monotherapy with DRVrtv (p = 0.05). DRV Ctrough was lower in HIV-infected subjects receiving DRVcobi than with DRVrtv . However, this did not appear to influence the efficacy of DRVcobi , when administered as monotherapy

P24 y recuentos de CD4 durante el tratamiento con inhibidores de la proteasa potenciados en monoterapia

[EN] Background: Plasma HIV p24 is considered a significant predictor of CD4+ T cell decline and progression to AIDS in HIV-infected patients. We evaluated the p24 levels in patients on triple therapy and after switching to ritonavir-boosted protease inhibitor monotherapy (mtPI/rtv), as well as the relationships with virological and immunological evolution. Materials and methods: Plasma samples from patients participating in two studies of simplification to mtPI/rtv were analysed for presence of p24, using a boosted enzyme-linked immunosorbent assay specific for mature p24. Only patients with available samples at baseline (on triple therapy) and during a follow-up of at least 12 months after switching to mtPI/rtv were included. Results: A total of 233 samples from 51 patients were analysed. After switching to mtPI/rtv and a median follow-up of 24 months, 14 patients maintained continuous undetectable viraemia, and 37 patients experienced a total of 49 transient viraemic episodes. Unexpectedly, the evolutionary p24 patterns were uniform for most patients, both before and after switching to mtPI/rtv, independently of the virological behaviour, fitting into one of three categories: persistent undetectable p24 levels, positive p24, matching only with the viraemic episodes, and persistent detectable p24 levels. The last group showed lower CD4+ T cell counts and percentages, as well as lower CD4+/CD8+ T cell ratios after 12 and 24 months of follow up. Conclusion: Treatment simplification to mtPI/rtv does not influence the behaviour of p24 in plasma. Patients with continuous positive p24, despite undetectable viraemia, showed worse immunological evolution.[EN] Introducción: El antígeno p24 se considera un buen predictor de caída de los recuentos de linfocitos T CD4+ y de progresión a sida en pacientes infectados por el VIH. En este estudio hemos evaluado la presencia de p24 en plasma y su relación con la evolución virológica e inmunológica durante la monoterapia con inhibidores de la proteasa potenciados (mtPI/rtv). Material y métodos: Se analizaron muestras de pacientes que participaron en 2 estudios de simplificación con mtPI/rtv. Las concentraciones de p24 se midieron mediante un ELISA potenciado específico para p24 madura. Solo se incluyeron los pacientes con muestras disponibles basalmente (en triple terapia) y durante ≥ 12 meses de seguimiento con mtPI/rtv. Resultados: Se analizaron un total de 233 muestras de 51 pacientes. Tras la simplificación y una mediana de seguimiento de 24 meses, 14 pacientes mantuvieron una viremia indetectable de forma continuada, mientras que se observaron 49 episodios de viremia transitoria en los 37 restantes. Las determinaciones de p24 fueron estables en la mayoría de los pacientes, tanto antes como después del cambio a mtIP/rtv, independientemente del comportamiento virológico, incluyéndose en una de las siguientes categorías: p24 indetectable persistentemente, p24 positiva coincidiendo solo con los episodios de viremia transitoria, y p24 detectable en todas las determinaciones. Este último grupo mostró recuentos y porcentajes de linfocitos T CD4+ más bajos, así como cocientes CD4+/CD8+ inferiores tras 12 y 24 meses de seguimiento. Conclusión: La simplificación a mtPI/r no modifica el comportamiento de la p24 en plasma. Los pacientes con detección persistente de p24 en plasma a pesar de una viremia indetectable muestran una peor evolución inmunológica.Peer reviewe

Pharmacokinetic interactions between cobicistat-boosted elvitegravir and darunavir in HIV-infected patients

[Objectives] To evaluate if there are significant drug–drug interactions between cobicistat-boosted elvitegravir and 800 mg darunavir once daily taken simultaneously, as has been suggested previously.[Methods] The study population consisted of three groups of unselected volunteers taking a regimen of elvitegravir, cobicistat, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate (150, 150, 200 and 300 mg, respectively) co-formulated in a single tablet plus 800 mg darunavir (group A); only co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate (group B); and cobicistat-boosted darunavir (800 mg darunavir + 150 mg cobicistat) plus two nucleos(t)ide analogues (group C). Elvitegravir, cobicistat and darunavir concentrations at the end of the dosing interval (C24) were quantified using a validated LC with tandem MS method.[Results] A total of 170 samples were obtained from 24, 32 and 32 patients in groups A, B and C, respectively. In group A, the elvitegravir C24 were similar to those in group B (233.67 versus 250.39 ng/mL) (P = 0.406) and the darunavir C24 were similar to those in group C (1293.54 versus 1319.34 ng/mL) (P = 0.908). The cobicistat C24 were comparable in groups A and B (20.2 versus 20.9 ng/mL) and slightly higher in group C (27.7 ng/mL) (P = 0.059).[Conclusions] The results provide evidence of similar elvitegravir and darunavir C24 concentrations when these drugs are co-administered as co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate plus 800 mg darunavir or dosed separately.This work was supported by Fundación Pública Andaluza para la Gestión de la Investigación en Salud de SevillaPeer reviewe