Entwicklung metallorganischer Verbindungen für die Verwendung in der Krebstherapie

Rhenium(I)-Komplexe für die Photodynamische Therapie Die photodynamische Therapie (PDT) ist eine vielversprechende Methode für die Behandlung von Krebs. Hierbei wird ein Photosensibilisator (PS) in Anwesenheit von Sauerstoff belichtet, um verschiedene reaktive Sauerstoff-Spezies (ROS), wie 1O2, zu produzieren, die im Anschluss den Zelltod induzieren. Bis jetzt beruhen viele der etablierten PS auf einem rein organischen Grundgerüst, wie Porphyrine, Chlorine, Phthalocyanine oder Porphycene. Bei Metallkomplexen handelt es sich aber um eine attraktive Verbindungsklasse für die PDT aufgrund ihrer Eigenschaft Singulett-Sauerstoff deutlich effektiver zu produzieren. Außerdem weisen sie eine größere strukturelle Vielfalt oder ungewöhnliche Reaktivitäten auf. Diese Dissertation beschäftigt sich mit der Entwicklung von Rhenium(I)-Komplexen für die photoaktiverte Krebstherapie. Um die Stabilität bzw. die Anregungswellenlänge dieser Verbindungen mit Pyridocarbazol-Ligand zu optimieren, wurde das Grundgerüst modifiziert. Durch den Austausch des monodentaten Liganden durch einen starken sigma-Donor, wie Trimethylphosphin oder Imidazol, konnte die Stabilität deutlich erhöht werden. Die Einführung eines pi-Donors am Indolring und eines sigma-Akzeptors am Pyridinring des Pyridocarbazol-Liganden führt zu einem bathochromen Shift der Absorptionsbande. Dadurch war es möglich, eine Rhenium(I)-Verbindung darzustellen, die sogar bei einer Wellenlänge > 620 nm den Zelltod in HeLa-Zellen induziert. Um einen Eindruck davon zu bekommen, welche Mechanismen innerhalb der Zelle ablaufen, wurden weitere Experimente durchgeführt. In diesem Zusammenhang konnte ein biotinylierter Komplex dargestellt werden, der in HeLa-Zellen lokalisiert wurde. Diese Rhenium(I)-Verbindung scheint sich in verschiedenen Membranen der Zelle anzulagern und dort den Mechanismus der Lipidperoxidation zu starten. Metallverbindungen mit einem Pyridocarbazol-Liganden sind sehr bekannte Proteinkinase-Inhibitoren. Aus diesem Grund wurden die Rhenium(I)-Komplexe ebenfalls auf ihre inhibitorischen Eigenschaften untersucht, was sich in IC50-Werten im nanomolaren Bereich für die Proteinkinase Pim1 bei einer ATP-Konzentration von 10 µM widerspiegelt. Diese Verbindungen zeigen also eine duale Funktionalität, da sie photozytotoxische Eigenschaften besitzen und Proteinkinasen inhibieren. Phenanthrolin-Komplexe als Proteinkinase-Inhibitoren Ein Teilgebiet der Arbeitsgruppe Meggers beschäftigt sich mit der Darstellung von Metallverbindungen als selektive und potente Proteinkinase-Inhibitoren. Die Komplexe basieren auf einem Pyridocarbazol-Liganden, der Wasserstoffbrücken-Bindungen zu der Scharnierregion der aktiven Tasche einer Kinase ausbilden kann. Ein großer Nachteil dieses Systems ist die aufwendige Synthese, die zu Problemen bei der Durchführung in größeren Maßstäben führt. Außerdem besitzt der Pyridocarbazol-Ligand eine Präferenz für einige Proteinkinasen. Diese Arbeit beschreibt die Darstellung eines neuen Pharmakophor-Liganden, der auf einem Phenanthrolin-Grundgerüst beruht. Der synthetisierte Ruthenium(II)-Komplex ist ein micromolarer Inhibitor für die Proteinkinasen DYRK1A, Pim1 und Pim2 bei einer ATP-Konzentration von 1 µM. Eine Co-Kristallstruktur der Verbindung mit Pim1 zeigt, dass der Komplex keine Wasserstoffbrücken-Bindungen mit der Scharnierregion der aktiven Tasche ausbildet. Stattdessen wechselwirkt er mit Aminosäure-Seitenketten, die auf der gegenüberliegenden Seite lokalisiert sind. Diese Organometallverbindung könnte also eine vielversprechende Leitstruktur für die Entwicklung potenter und selektiver Proteinkinase-Inhibitoren sein, die nicht mit der Scharnierregion wechselwirken

"Erfahrungen der Besten". Die unikale Sammlung Pädagogischer Lesungen der DDR – ein Werkstattbericht

Gegenstand des Beitrags ist die Beschreibung einer rund 9.000 Titel umfassenden Sammlung aller zentral in der DDR prämierten Pädagogischen Lesungen der Jahre 1961 bis 1989. Neben der historischen Spezifität und heterogenen Zusammensetzung des unikalen Bestandes kommen die Funktion und der Gebrauch der Pädagogischen Lesungen im Rahmen des zentralen Weiterbildungssystems für Lehrkräfte der DDR zur Sprache. Der in der bisherigen Forschung weitgehend unbeachtet gebliebene Quellenbestand ist Teil der Sondersammlungen der BBF | Bibliothek für Bildungsgeschichtliche Forschung, Abteilung des DIPF | Leibniz-Institut für Bildungsforschung und Bildungsinformation in Berlin. Aus bildungs- und zeithistorischer Perspektive ist die wissenschaftliche Bearbeitung des Bestandes außerordentlich gewinnbringend. Darüber hinaus bietet er auch für Wissenschaftlerinnen und Wissenschafter anderer Fachbereiche und Disziplinen – etwa Sprach- und Kulturwissenschaften, Geschichts- und Politikwissenschaften, Informations- und Medienwissenschaften sowie Fachdidaktiken – vielfältige Forschungszugänge und umfassendes Quellenmaterial. [1

Ferrocenes in medicinal chemistry; a personal perspective

We present a short review of some of our recent work mainly targeting cancer-related oncoproteins through the development of primarily novel air- and water- stable iron-based organometallic agents. This work was presented at the recent ISBOMC19 conference at York as an invited lecture

Effects of lipid-modification on the isolated membrane of catecholamine storage vesicles

The ATPase activity of isolated membranes of catecholamine storage vesicles from adrenal medulla remains unimpaired on hydrolysis of phospholipids by phospholipase A as long as the products of lipolysis—fatty acids and lysophosphatidyl derivatives—remain in contact with the protein. Washing the phospholipase A-digested preparation with bovine serum albumin preferentially removes the fatty acids, inhibits the specific activity of the ATPase by 10% and reduces the rate of the net uptake of catecholamine. After treatment with phospholipase A about 50% of the sedimentable membrane protein is lost. The supernatant does not display any ATPase activity indicating that dissolution of the membrane structure by lipid deprivation causes the function to cease. Oleic acid slightly increases the ATPase activity of native isolated membranes and more markedly that of membranes previously partially deprived of phospholipids by treatment with phospholipase A and subsequent washing with serum albumin. The net uptake of catecholamine is inhibited completely by oleic acid. Lysolecithin leaves the ATPase activity of isolated membranes unimpaired, but it antagonizes the stimulant effect of oleic acid on the ATPase activity of the membrane preparation partially deprived of phospholipids

Effects of lipid-modification on catecholamine fluxes and ATPase activity in storage vesicles from the adrenal medulla

The effects of modifying the lipids of catecholamine storage vesicles have been studied. The lipids of the storage vesicles are unequally distributed between the water-insoluble membrane fraction and the water-soluble moiety; protein:lipid ratios were 0.8 and 4.0, respectively. Digestion of the vesicles with phospholipase A enhanced the adenosine triphosphatase activity three-fold, liberated 90% of the stored catecholamine and nearly abolished the catecholamine influx. Similar results were obtained when the products of phospholipolysis—fatty acids and lysolecithin—were added to the vesicular preparation. Phospholipase A, however, had no stimulant effect on the membrane-bound adenosine triphosphatase activity, when the vesicular structure had been destroyed previously by sonication or by hypo-osmotic shock. While vesicles disrupted by sonication hydrolysed ATP with the same rate as intact vesicles did, the rate of ATP hydrolysis of vesicles subjected to hypo-osmotic medium was enhanced two- to three-fold, irrespective of whether phospholipase A was present or not. The vesicular membrane, when isolated from the water-soluble protein, did not respond to phospholipase A treatment or to hypo-osmotic media with a stimulation of the adenosine triphosphatase activity. The stimulant effect of hypo-osmotic media on the adenosine triphosphatase activity was not restored by the recombination of the membrane protein with the water-soluble protein fraction