Tumorangiogenese und Immunsuppression: Strategische Angriffspunkte für neue Therapieansätze beim Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle (HNSCC)

Zusammenfassung: Hintergrund: Die Tumorangiogenese und tumorassoziierte Immunsuppression sind Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche Tumorevolution. Unsere bisherigen Analysen zeigen, dass Mundhöhlenkarzinomzellen über eine Produktion von TGF-β1 ("transforming growth factor-beta1") und MCP-1 ("monocyte chemoattractant protein-1") die Makrophageninfiltration in den Tumor stimulieren. Die angelockten Makrophagen produzieren den angiogenetischen sowie immunsupprimierenden Wachstumsfaktor VEGF ("vascular endothelial growth factor") und induzieren zudem die Produktion dieses Faktors über Interleukin (IL)-1α in den Tumorzellen. Neuere In-vitro-Studien zeigen, dass Retinsäure (VitaminA) die TGF-β1- und MCP-1-Produktion der Tumorzellen hemmt. Deshalb wurde in der vorliegenden Studie der Einfluss von Retinsäure auf die Makrophageninfiltration und VEGF-Produktion im Mausmodell analysiert. Material und Methoden: Mäusen der AJ-Linie (10Mäuse pro Gruppe) wurden Polyethylenschwämme (5×2mm3) mit humanen HNSCC-Zellen (450.000-150.0000/10μl RPMI) subkutan eingepflanzt. Mäuse mit Tumoren von mindestens 0,7-1 cm3 Durchmesser wurden täglich mit Retinsäure (160µg/kg) i.p. behandelt. Nach 21Tagen wurden die Schwämme entnommen und immunhistologisch nach VEGF-A, MCP-1, CD68 und CD31 untersucht. Die Bestimmung der Serumwerte von VEGF-A und MCP-1 erfolgte mit dem ELISA. Die Organe wurden entnommen und nach Makro- und- Mikrometastasen untersucht. Ergebnisse: Bei allen mit Retinsäure behandelten Tieren kam es zur vollständigen Tumorregression. Die Mäuse wiesen keinen Metastasenbefall auf (p=0,00) und die Makrophageninfiltration in den Tumor konnte blockiert werden (p=0,007). Alle behandelten Tiere regulierten die MCP-1- (0pg/ml) und VEGF-A-Serumwerte (12pg/ml) herunter (p=0,001). Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass die Blockierung der Makrophageninfiltration in den Tumor mit VitaminA ein möglicher Therapieansatz ist, um die Induktion der zwei wichtigsten Überlebensstrategien des Tumors, Immunsuppression und Angiogenese, zu hemme

Tumorangiogenese und Immunsuppression

Hintergrund: Die Tumorangiogenese und tumorassoziierte Immunsuppression sind Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche Tumorevolution. Unsere bisherigen Analysen zeigen, dass Mundhöhlenkarzinomzellen über eine Produktion von TGF-β1 ("transforming growth factor-beta1") und MCP-1 ("monocyte chemoattractant protein-1") die Makrophageninfiltration in den Tumor stimulieren. Die angelockten Makrophagen produzieren den angiogenetischen sowie immunsupprimierenden Wachstumsfaktor VEGF ("vascular endothelial growth factor") und induzieren zudem die Produktion dieses Faktors über Interleukin (IL)-1α in den Tumorzellen. Neuere In-vitro-Studien zeigen, dass Retinsäure (VitaminA) die TGF-β1- und MCP-1-Produktion der Tumorzellen hemmt. Deshalb wurde in der vorliegenden Studie der Einfluss von Retinsäure auf die Makrophageninfiltration und VEGF-Produktion im Mausmodell analysiert. Material und Methoden: Mäusen der AJ-Linie (10Mäuse pro Gruppe) wurden Polyethylenschwämme (5×2mm3) mit humanen HNSCC-Zellen (450.000-150.0000/10μl RPMI) subkutan eingepflanzt. Mäuse mit Tumoren von mindestens 0,7-1 cm3 Durchmesser wurden täglich mit Retinsäure (160µg/kg) i.p. behandelt. Nach 21Tagen wurden die Schwämme entnommen und immunhistologisch nach VEGF-A, MCP-1, CD68 und CD31 untersucht. Die Bestimmung der Serumwerte von VEGF-A und MCP-1 erfolgte mit dem ELISA. Die Organe wurden entnommen und nach Makro- und- Mikrometastasen untersucht. Ergebnisse: Bei allen mit Retinsäure behandelten Tieren kam es zur vollständigen Tumorregression. Die Mäuse wiesen keinen Metastasenbefall auf (p=0,00) und die Makrophageninfiltration in den Tumor konnte blockiert werden (p=0,007). Alle behandelten Tiere regulierten die MCP-1- (0pg/ml) und VEGF-A-Serumwerte (12pg/ml) herunter (p=0,001). Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass die Blockierung der Makrophageninfiltration in den Tumor mit VitaminA ein möglicher Therapieansatz ist, um die Induktion der zwei wichtigsten Überlebensstrategien des Tumors, Immunsuppression und Angiogenese, zu hemme

Significance Tests for Periodogram Peaks

We discuss methods currently in use for determining the significance of peaks in the periodograms of time series. We discuss some general methods for constructing significance tests, false alarm probability functions, and the role played in these by independent random variables and by empirical and theoretical cumulative distribution functions. We also discuss the concept of "independent frequencies" in periodogram analysis. We propose a practical method for estimating the significance of periodogram peaks, applicable to all time series irrespective of the spacing of the data. This method, based on Monte Carlo simulations, produces significance tests that are tailor-made for any given astronomical time series.Comment: 22 pages, 11 Encapsulated Postscript figures, AAS LaTeX v5.2 Submitted to Ap

Three-dimensional organization of nascent rod outer segment disk membranes

The vertebrate photoreceptor cell contains an elaborate cilium that includes a stack of phototransductive membrane disks. The disk membranes are continually renewed, but how new disks are formed remains poorly understood. Here we used electron microscope tomography to obtain 3D visualization of the nascent disks of rod photoreceptors in three mammalian species, to gain insight into the process of disk morphogenesis. We observed that nascent disks are invariably continuous with the ciliary plasma membrane, although, owing to partial enclosure, they can appear to be internal in 2D profiles. Tomographic analyses of the basal-most region of the outer segment show changes in shape of the ciliary plasma membrane indicating an invagination, which is likely a first step in disk formation. The invagination flattens to create the proximal surface of an evaginating lamella, as well as membrane protrusions that extend between adjacent lamellae, thereby initiating a disk rim. Immediately distal to this initiation site, lamellae of increasing diameter are evident, indicating growth outward from the cilium. In agreement with a previous model, our data indicate that mature disks are formed once lamellae reach full diameter, and the growth of a rim encloses the space between adjacent surfaces of two lamellae. This study provides 3D data of nascent and mature rod photoreceptor disk membranes at unprecedented z-axis depth and resolution, and provides a basis for addressing fundamental questions, ranging from protein sorting in the photoreceptor cilium to photoreceptor electrophysiology