Evolution of modularity in biological signalling networks

Tese de mestrado, Bioquímica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2015The concept of modularity associated to signalling and gene expression regulatory networks has been a field of study for the past 20 years. There are a few theories that try to explain the origin of this architecture in biological networks but there is no agreement on which factors contribute more and are actually responsible for modularity to arise as a predominant topology. One of the ideas that is most accepted in the scientific community is that if a population of organisms is exposed between every few generations to new environmental challenges, as long as they have common sub-problems, that should be enough for modularity to be selected as the preferred network architecture type. In this work, we try to approach this problem in a different fashion, where our digital organisms population is represented by a set of directed graphs and they were exposed to different environments during their lifetime. Our objective is to prove that this condition alone is enough for modularity to arise on the population's signalling networks. Also we evaluate the influences of mutational parameters and their individual contributions, as well as the impact in terms of number of environments and how similar they are on the evolution towards modular networks. Our results show that it is possible to have an evolution towards modular networks just by exposing organisms to different environmental challenges through their life time, and not necessarily with environments with common sub-problems. Additionally, faster gene duplication rates and a slower gene interactions mutation rates are important in this process. Gene elimination does not seem to have any impact. This work also shows that fitness and modularity are not directly correlated, even if modularity may represent an evolutionary advantage, their evolution patterns can be different. Notably, the same simulation conditions that makes possible for modularity to arise, can also produce high fit populations that are not modular.A modularidade é um conceito abstrato que é usado para descrever um tipo de arquitetura em grafos genéricos que pode ser aplicado a redes de sinalização e regulação da expressão genética. Um grafo é modular quando é possível dividir os seus vértices em grupos (clusters) com um grande número de ligações entre os vértices que constituem esse cluster e um baixo número de ligações entre vértices que pertencem a clusters diferentes. Em redes biológicas é geralmente associado à ideia de que proteínas ou genes com funções relacionadas têm muitas ligações entre si, por exemplo, mecanismos regulatórios comuns. Pelo contrário, proteínas com funções distintas tendem a ter poucas ligações entre si. Este conceito associado a redes de sinalização e regulação da expressão genética tem sido uma área de estudo durante os últimos 20 anos, e existem várias teorias que tentam explicar os motivos que estão na base da origem deste tipo de arquitetura em redes biológicas. Umas defendem que a modularidade interfere diretamente com a capacidade de sobrevivência do organismo e assumem que desta forma, a seleção natural seja o fator decisivo. Outros assumem que não existe este tipo de pressão seletiva e que, por exemplo, a duplicação de nós é o principal fator, enquanto outros defendem que é o ambiente que faz com que os organismos desenvolvam redes modulares. No entanto, não existe um consenso de quais são os fatores que são efetivamente responsáveis pelo aparecimento desta organização. Uma das propostas mais aceites na comunidade científica é a de que uma população de organismos, entre gerações, sendo exposta a novos desafios ambientais, desde que estes tenham objetivos e estímulos parcialmente semelhantes, acaba por selecionar a modularidade como o tipo de arquitetura de redes preferencial. É assumida, neste trabalho, a hipótese de que a modularidade é consequência de variações ambientais. No entanto, o problema é abordado de uma maneira diferente. Neste trabalho simulamos populações de organismos em que cada indivíduo, no seu tempo de vida, é exposto a múltiplos ambientes. De modo a alcançar os objetivos, foram feitas várias simulações de evolução com populações de organismos artificiais durante 10000 gerações. O tamanho de população foi fixado para 1000 indivíduos por geração e sua reprodução foi sincronizada. Cada indivíduo é representado por um grafo dirigido, que modela uma rede booleana de sinalização e regulação da expressão genética, ou seja, cada vértices só tem dois estados: 0 (inativo) e 1 (ativo). Estes vértices foram classificados como vértices de estímulo, vértices intermédios e vértices de resposta. Os vértices de estímulo mimetizam proteínas que têm um papel sensorial para com o ambiente, como recetores de membrana. Estes só podem ter ligações saída para vértices intermédios. É impossível para os nós de estímulo terem qualquer tipo de ligação com vértices de resposta, ou outros vértices de estímulo. Cada organismo tem um número fixo de dezoito vértices de estímulo que não podem ser duplicados nem eliminados por nenhum tipo de evento mutacional. Cada ambiente é definido por uma lista de nós de estímulo que são ativados num indivíduo quando é exposto a este e o estado dos nós de estímulo é imutável num dado ambiente. Os vértices intermédios mimetizam proteínas que regulam a atividade de outras proteínas ou interferem, na expressão genética, tais como cinases em vias de sinalização ou fatores de transcrição. Estes só podem ter ligação de entrada a partir de outros vértices intermédios e dos vértices de estímulo e podem ter ligações de saída que visam outros vértices intermédios ou vértices de resposta. É impossível formarem ligações de entrada a partir de vértices de estímulo e ligações de saída para vértices de estímulo. O número deste tipo de vértices pode variar a cada geração por eventos mutacionais de duplicação e eliminação de vértices e também podem diferir entre organismos da mesma geração, excetuando a primeira, em que o número inicial para todos os organismos é definido para um vértice intermedio desligado de todos os outros vértices da rede. Os vértices de resposta mimetizam proteínas com uma variedade de funções celulares, tais como enzimas, proteínas estruturais ou transportadores. Estes só podem formar ligações de entrada a partir de vértices intermédios e não podem ter quaisquer ligações de saída. É impossível um vértice de resposta estar ligado a um vértice de estímulo. Cada organismo tem um número fixo de dezoito vértices de resposta que, tal como os vértices de estímulo, não podem ser duplicados nem eliminados por nenhum evento mutacional. Para cada ambiente é definida uma lista de nós de resposta que devem estar ativos para que o organismo tenha um nível de adaptação ótimo a esse mesmo ambiente. Toda a população é, então, exposta aos diferentes ambiente para determinar os que melhor se adaptam e em seguida é feito um sorteio dos indivíduos que figurarão na geração seguinte, sendo que os mais adaptados têm maior probabilidade de aparecer em maior proporção. São, ainda, aplicados processos de duplicação de vértices, adição ou remoção (mutação) das interações entre vértices e eliminação de vértices. O número de ambientes a que os organismos foram expostos, dependendo do ensaio, foram de 2, 4 e 8, sendo que ainda podiam ter sobreposição de estímulo e objetivos, ou não. O objetivo é o de provar que a exposição dos organismos a diferentes ambientes durante o seu tempo de vida _e suficiente para que se observe modularidade nas redes de sinalização da população. Os resultados recolhidos suportam esta ideia. Para além disso, foram feitos estudos, variando individualmente cada um dos parâmetros mutacionais, mostrando que estes têm impacto quer da adaptabilidade de um indivíduo, quer na modularidade de sua rede de sinalização, bem como na quantidade de vértices e interações que apresentavam. Uma taxa de duplicação mais rápida será importante para adquirir maior adaptabilidade e maior modularidade no caso de organismos enfrentarem um problema ambiental mais complexo (mais sobreposição entre ambientes e maior número dos mesmos), uma vez que serão necessários mais vértices para o resolver. A taxa de eliminação de vértices da rede não apresentou ter algum efeito. Já a taxa de mutação de interações, observou-se que, sendo mais lenta, pode contribuir para uma maior adaptabilidade aos ambiente e também à arquitetura modular das redes; nunca poderá ser demasiado rápida de modo a que as redes consigam evoluir sem perder todas as suas características entre gerações. Quanto ao impacto da mudança de ambientes na evolução das redes de sinalização, observa-se que quanto maior é o numero de ambientes e mais sobrepostos eles estão, mais gerações leva até que os indivíduos se comecem a adaptar ao meio e a ter, de forma mais clara, uma rede mais modular. Também é possível observar que nestes cenários ambientais complexos, existe um desacoplamento entre a evolução da adaptabilidade e modularidade, já que evoluem de forma e em alturas diferentes. Uma descoberta interessante é a de que as redes de indivíduos extremamente adaptados não apresentam, obrigatoriamente, uma arquitetura modular. É ainda possível chegar a redes de sinalização com arquiteturas diferentes da modular, e altamente adaptados aos ambientes, em que os parâmetros mutacionais utlizados foram idênticos, bem como o tipo de exposição ambiental. Isto é uma prova de que a modularidade não está diretamente relacionada com a adaptabilidade de um indivíduo ao meio, mas este tipo de arquitetura, pode, efetivamente, contribuir para um melhor pefil de adaptação. Todos os modelos e processos biológicos foram computados utilizando a linguagem de programação Python 2.7 e a análise estatística foi feito na linguagem R

Evolución del impacto medioambiental de los retrovisores de vehículos. Evaluación mediante análisis del ciclo de vida

Ponencia presentada en el XII Congreso Internacional de Ingeniería de Proyectos celebrado en Zaragoza en el año 2008The latest European Commission directives on air pollution due to road vehicles demand that CO2 emissions be reduced, given their contribution to global warming. Thus, car manufacturers are adopting new strategies based on vehicle weight reduction through the use of lighter, stronger materials. The effectivity of this attitudinal change of the vehicle industry is assessed in our study, which focuses on the assessment of the environmental impact of a vehicle part: the rear-view mirror. By means of the Life Cycle Assessment methodology, the environmental impact of seven different rear-view mirrors from the past 20 years was quantified. In the 1980s, plastic materials were introduced to rear-view mirrors. In the early 1990s, aerodynamic considerations increased the volume of their structure, as light materials continued to gain ground. In the years to come, the trend towards better aerodynamism and new, lighter and stronger materials should be coupled with design for disassembly principles to favour the recycling of such materials. The results illustrate the possibilities of reducing environmental impacts through the introduction of these lightweight and recyclable materials.Las directivas recientes de la Comisión Europea referidas a la contaminación atmosférica causada por los vehículos a motor obligan a reducir las emisiones de CO2 por su contribución al calentamiento global. Por ello, los fabricantes están adoptando estrategias basadas en la reducción del peso del vehículo mediante el uso de materiales más ligeros a la vez que resistentes. Para valorar la efectividad del cambio de actitud en la industria del automóvil, nuestro estudio se centra en la evaluación del impacto ambiental de una parte del vehículo: el retrovisor. Mediante la metodología del Análisis del Ciclo de Vida se ha conseguido cuantificar el impacto ambiental de siete retrovisores fabricados durante los últimos 20 años. En los años 80, se introducen materiales plásticos en los retrovisores. Entrada la década de los 90, los criterios aerodinámicos aumentan el volumen de su estructura y se afianzan los materiales ligeros. En los próximos años la tendencia aerodinámica y la introducción de nuevos materiales mucho más ligeros y resistentes debería acompañarse por el diseño para el desensamblaje, para favorecer el reciclado de estos materiales. Los resultados muestran las posibilidades para la reducción del impacto medioambiental aprovechando la utilización de estos materiales ligeros y reciclables

Disseny d'una incubadora de baix cost amb atenció continuada de cadells d'animals domèstics

El present Treball de Final de Grau té com a objectiu principal el disseny e implementació d’una incubadora de baix cost, per a nounats d’animals domèstics. El disseny proposat busca complir amb una supervisió correcta dels cadells vius, quan estiguin dins la incubadora. La seva finalitat es ser destinada per associacions sense ànim de lucre, o protectores d’animals, que necessiten de sistemes avançats per cuidar dels animals que troben, o quan els hi arriben cadells nounats d'animals domèstics, que requereixen d'atencions continuades. Els objectius de disseny han estat, amb materials accessibles, tecnologia de baix cost i fàcil d'adquirir, construir un sistema que preservi una temperatura i humitat constant, ventilació adequada, captura d'imatge i el màxim de constants vitals. Ajudant amb avisos sonors o visuals a decidir a actuar, en els moments que es requereixi, en els animals de l’interior. Com a punt de partida, aquesta incubadora es destinada per cadells canins o felins. Els mètodes escollits per l’obtenció dels paràmetres d’interès han estat mitjançant l’implementació de sensors analògics, compatibles amb una placa amb microcontrolador digital Arduino Uno i el seu software oficial de programació Arduino IDE. Aquesta Memòria Técnica detalla el funcionament, esquemàtics i pseudocodi programats per a una correcte implementació de tot el sistema. L’estudi de les variables obtingudes en el temps pels sensors han informat que s’arriba a una estabilització ideal de la temperatura i la humitat a dins cap els 10 minuts desprès de l’activació, els quals es mantenen estables entre aquests valors ideals en el temps, abans d’introduir els animals a dins.El presente Trabajo de Final de Grado tiene como objetivo principal el diseño e implementación de una incubadora de bajo coste, para recién nacidos de animales domésticos. El diseño propuesto busca cumplir con una supervisión correcta de los cachorros vivos, cuando estén en la incubadora. Su finalidad es ser destinada por asociaciones sin ánimo de lucro, o protectoras de animales, que necesitan de sistemas avanzados para cuidar de los animales que encuentran, o cuando les llegan cachorros recién nacidos de animales domésticos, que requieren atenciones continuadas. Los objetivos de diseño han sido, con materiales accessibles,tecnología de bajo coste y fácil de adquirir, construir un sistema que preserve una temperatura y humedad constante, ventilación adecuada, captura de imagen y el máximo de constantes vitales. Ayudando con avisos sonoros o visuales a decidir a actuar, en los momentos requeridos, en los animales del interior. Como punto de partida, esta incubadora está destinada para cachorros caninos o felinos. Los métodos escogidos por la obtención de los parámetros de interés han sido mediante la implementación de sensores analógicos, compatibles con una placa con microcontrolador digital Arduino Uno y su software oficial de programación Arduino IDE. Esta Memoria Técnica detalla el funcionamiento, esquemáticos y pseudocódigo programados para una correcta implementación de todo el sistema. El estudio de las variables obtenidas en el tiempo por los sensores han informado de que se llega a una estabilización ideal de la temperatura y la humedad dentro de los 10 minutos después de la activación, los cuales se mantienen estables entre estos valores ideales en el tiempo, antes de introducir a los animales dentroThe main objective of this Final Degree Project is the design and implementation of a low-cost incubator for newborn pets. The proposed design seeks to comply with proper supervision of live puppies, when they are inside the incubator. Its purpose is to be used by non-profit associations, or animal protectors, who need advanced systems to care for the animals they find, or when newborn puppies of pets arrive, which require continuous care. The design goals have been, with low-cost technology and easy-to-acquire materials, to build a system that preserves a constant temperature and humidity, adequate ventilation, image capture and the maximum of vital constants. Helping with sound effects or visual warnings to decide to act, in the moments that are required, on the animals of the interior. As a starting point, this incubator is intended for canine or feline newborns. The methods chosen to obtain the parameters of interest have been through the implementation of analog sensors, compatible with an Arduino Uno digital microcontroller board and its official Arduino IDE programming software. This Technical Report details the operation, schematics and pseudocode programmed for a correct implementation of the whole system. The study of the variables obtained over time by the sensors has reported that an ideal stabilization of temperature and humidity is reached within 10 minutes after activation, which remain stable between these ideal values in time, before introducing the animals inside

Psychological research about Social Responsibility factors: An Iberoamerican Study in colleges

La Responsabilidad Social ha sido estudiada por el análisis de modelos de dirección en organizaciones. De una perspectiva psicológica, el estudio sobre qué variables humanas son importantes en el desarrollo de un comportamiento social responsable tiene que ser explorado. Nuestra investigación propone que ser social responsable pudiera ser mediado por valores humanos y capacidades enpáticas, y con el objetivo de conocimiento que se mejora sobre la responsabilidad social hemos desarrollado un estudio en estudiantes de colegio de España, Chile, Colombia y Perú, hemos enfocado la evaluación sobre como los valores y la empatía influyen en el comportamiento social responsable. La metodología aplicado ha sido el empleo de una plataforma virtual donde recibieron cuestionarios y respondidos por 861 estudiantes. Los datos han sido analizados por la estadística descriptivaSocial Responsibility has been studied through the analysis of management models in organizations. From a psychologist perspective, the study about which human variables are important in the development of a social responsible behaviour needs to be explored. Our research proposes that being social responsible could be mediated by human values and empathetic abilities, and with the aim of improving knowledge about social responsibility we have developed a study in college students from Spain, Chile, Colombia and Peru, focused on the evaluation about how values and empathy are influencing social responsible behavior. The methodology applied has been the use of a virtual platform where questionnaires were hosted and responded by 861 students. Data has been analyzed by descriptive statistics and correlations. This study supposes an approach to an evaluation model of social responsibility in education. Results and future research proposals are discussed

T-duality equivalences beyond string theory

We examine a two parameter family of gravitational actions which contains higher-derivative terms. These are such that the entire action is invariant under corrected T-duality rules, which we derive explicitly. Generically this action does not describe low energy string backgrounds except for isolated choices for the parameters. Nevertheless, we demonstrate that in this theory the entropy and the temperature of generic non-extremal black hole solutions are T-duality invariant. This further supports the idea put forward in our previous work that T-duality might provide physical equivalences beyond the realm of string theoryWe are grateful to Ted Jacobson, Eric Lescano, Diego Marqués, Sudipta Sarkar and Yuji Tachikawa for fruitful discussions. The work of J.D.E. is supported by the Ministry of Science grant FPA2017-84436-P, Xunta de Galicia ED431C 2017/07, FEDER, and the María de Maeztu Unit of Excellence MDM-2016-0692. He wishes to thank Pontificia Universidad Católica de Valparaíso and Universidad Adolfo Ibáñez for hospitality, during the visit funded by CONICYT MEC 80150093. He is also thankful to the Physics Department of the University of Buenos Aires, where part of this work was done under the support of the Milstein program. J.A.S.-G. acknowledges support from CUAASC grant of Chulalongkorn University and Spanish FPI fellowship from FEDER grant FPA-2011-22594. A.V.L. is supported by the Spanish MECD fellowship FPU16/06675.S

T-duality and high-derivative gravity theories: the BTZ black hole/string paradigm

We show that the temperature and entropy of a BTZ black hole are invariant under T-duality to next to leading order in M ⋆− 2, M⋆ being the scale suppressing higher-curvature/derivative terms in the Lagrangian. We work in the framework of a twoparameter family of theories exhibiting T-duality, which includes (but goes beyond) String Theory. Interestingly enough, the AdS/CFT correspondence enforces quantization conditions on these parameters. In the particular case of bosonic/heterotic string theory, our results extend those of a classical paper by Horowitz and Welch. For generic (albeit quantized) values of the parameters, it suggests that T-duality might be an interesting tool to constrain consistent low-energy effective actions while entailing physical equivalences outside String Theory. Moreover, it generates a new family of regular asymptotically flat black string solutions in three-dimensionsThe work of J.D.E. is supported by MINECO FPA2014-52218, Xunta de Galicia ED431C 2017/07, FEDER, and the María de Maeztu Unit of Excellence MDM-2016-0692. He wishes to thank Pontificia Universidad Católica de Valparaíso and Universidad Adolfo Ibáñez for hospitality, during the visit funded by CONICYT MEC 80150093. He is also thankful to the Physics Department of the University of Buenos Aires, where part of this work was done under the support of the Milstein program. J.A.S.-G. acknowledges support from CUAASC grant of Chulalongkorn University and Spanish FPI fellowship from FEDER grant FPA2011-22594. A.V.L. is supported by the Spanish MECD fellowship FPU16/06675S

The historical configuration of the public and private hospital system in Spain form a territorial perspective: The case of Galicia

[Resumo]: Os hospitais convertéronse hoxe en día en espazos estratéxicos de investigación científica, formación médica e atención clínica, á vez que en eixes centrais do noso sistema de saúde e do noso estado do benestar. Partindo desta idea, este traballo ofrece novos datos cuantitativos e propón dous obxectivos básicos. Primeiro, analizar que factores condicionaron a configuración histórica do mapa hospitalario público e privado en Galicia desde unha perspectiva comparativa. Segundo, estudar o impacto da Lei xeral de sanidade, aprobada en 1986, e do traspaso das transferencias sanitarias a Galicia en 1991 sobre a configuración do seu sistema hospitalario público e privado no longo prazo. Os resultados obtidos poñen en evidencia a importancia da perspectiva territorial para comprender a complexa heteroxeneidade histórica do noso modelo hospitalario actual e achegan novos elementos para o debate político e a análise económica.[Abstract]: Hospitals have become strategic spaces for scientific research, medical training and clinical care, as well as central axes of our health system and our welfare state. Starting from this idea, this article offers new quantitative data and proposes two basic objectives. First, to analyse which elements conditioned the historical creation of the public and private hospital map in Galicia from a comparative perspective. Second, to study the impact of the General Health Law passed in 1986 and the transfer of healthcare to Galicia in 1991 on the development of its public and private hospital system in the long term. The results obtained highlight the relevance of the territorial perspective for understanding the historical heterogeneity of our current hospital model and to provide new elements for political debate and economic analysis.Ministerio de Ciencia y Tecnología; PID2021-122699OB-I0

Quality Control at Your Fingertips: Quality-Aware Translation Models

Maximum-a-posteriori (MAP) decoding is the most widely used decoding strategy for neural machine translation (NMT) models. The underlying assumption is that model probability correlates well with human judgment, with better translations being more likely. However, research has shown that this assumption does not always hold, and decoding strategies which directly optimize a utility function, like Minimum Bayes Risk (MBR) or Quality-Aware decoding can significantly improve translation quality over standard MAP decoding. The main disadvantage of these methods is that they require an additional model to predict the utility, and additional steps during decoding, which makes the entire process computationally demanding. In this paper, we propose to make the NMT models themselves quality-aware by training them to estimate the quality of their own output. During decoding, we can use the model's own quality estimates to guide the generation process and produce the highest-quality translations possible. We demonstrate that the model can self-evaluate its own output during translation, eliminating the need for a separate quality estimation model. Moreover, we show that using this quality signal as a prompt during MAP decoding can significantly improve translation quality. When using the internal quality estimate to prune the hypothesis space during MBR decoding, we can not only further improve translation quality, but also reduce inference speed by two orders of magnitude

Waste biorefinery towards a sustainable biotechnological production of pediocin: Synergy between process simulation and environmental assessment

The development of biotechnological processes through which high added value products can be obtained, using non-valuable industrial streams, has become a primary objective in the scope of sustainability and circular economy strategies. It is in this context where this research report is framed, in which a biorefinery approach has been developed using mussel processing wastes (MPW) as a resource, thus avoiding the environmental impacts involved in their management. Through an enzymatic pre-treatment and a batch fermentation process, this waste stream is valorized, and three high added value products are obtained: pediocin, lactic acid and crude protein. To develop comparative scenarios, a detailed analysis of the environmental impacts associated with the production of pediocin at two purity levels (2.5 % and 95% w/w), using the MPW and a commercial fermentation medium (MRS) has been performed by applying the life cycle assessment (LCA) methodology. The results obtained show the great potentiality of MPW as C-source, both from an environmental, economic and technological point of view since, when compared with MRS, the carbon footprint is reduced from 24.02 to 15.87 and from 23.85 to 15.66 kg CO2 eq/kg of products for a purity of 2.5% and 95% w/w of pediocin, respectively. Besides, analogous impact reduction values are observed for the rest of the impact categories evaluated. However, certain hot spots have been identified, which future improvement studies should focus: energy and calorific requirements, mainly, as a contribution higher than 50% is observed for most of the impact categoriesThis research has been financially supported by the European project iFermenter, Spain (Grant Agreement 79057). IFermenter is a project funded under the “Bio-Based Industries Joint Undertaking under the European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme”. The authors belong to the Galician Competitive Research Group (GRC ED431C 2017/29) and to the Cross-disciplinary Research in Environmental Technologies (CRETUS Research Center, ED431E 2018/01)S

Persistent Cryptococcal Brain Infection despite Prolonged Immunorecovery in an HIV-Positive Patient.

Background. HIV-positive people starting combined antiretroviral therapy may develop immune reconstitution to latent or treated opportunistic infections. Immune reconstitution to cerebral Cryptococcus is poorly understood and can be fatal. Case Presentation. A 33-year-old Zimbabwean female presented with cryptococcal meningitis and newly diagnosed HIV with a CD4 count of 51 cells/ μ L (4%). She was treated with amphotericin and flucytosine. Combined antiretroviral therapy was started four weeks later and she showed early improvement. However, over the ensuing 18 months, her clinical course was marked by periodic worsening with symptoms resembling cryptococcal meningitis despite having achieved CD4 counts ≥400 cells/ μ L. Although initially treated for relapsing cryptococcal immune reconstitution syndrome, a brain biopsy taken 17 months after initial presentation showed budding Cryptococci. Conclusion. This unusually protracted case highlights the difficulties in differentiating relapsing cryptococcal meningitis from immune reconstitution and raises questions concerning the optimum timing of initiation of combined antiretroviral therapy in such patients