Serielle Genexpressionsanalyse der Neointimabildung nach Ballonangioplastie im humanen Organkulturmodell mittels DNA Array-Technologie: Neue Erkenntnisse zur Wirkung von Rapamycin

Hintergrund und Fragestellung Eines der schwerwiegenden Probleme der interventionellen Kardiologie stellte bislang die koronare Restenose im Stent dar. Erst durch die Einführung eines Rapamycin- freisetzenden-Stents konnte die Restenoserate erheblich gesenkt werden. Trotz dieses therapeutischen Erfolges sind die transkriptionellen pathophysiologischen Mechanismen der Neointimahyperplasie, die zu über 90% für den Lumenverlust nach koronarer Stentimplantation verantwortlich ist, sowie deren Beeinflussung durch Rapamycin nur teilweise verstanden. Methodik Die vorliegende Arbeit untersuchte deshalb in einem humanen Organkulturmodell auf genregulatorischer Ebene die molekularen Mechanismen, die der Neointimaformation im Menschen zu Grunde liegen, sowie die Beeinflussung dieser Mechanismen durch eine Behandlung mit Rapamycin. Ergebnisse Es konnte gezeigt werden, dass (1) die Veränderungen in der Genexpression einem zeitlichen Muster folgen mit maximalen Veränderungen 21 Tage nach Ballondilatation; (2) die inflammatorische Komponente zu den frühen Zeitpunkten eine wichtigere Rolle spielt während Proliferation und Apoptose die späteren Veränderungen in der Genexpression dominieren; (3) die Ballonangioplastie ein Genexpressionsprofil induziert, welches die Rekrutierung und Aktivierung sowohl inflammatorischer als auch hämatopoetischer Vorläuferzellen erleichtert; (4) Rapamycin die Induktion eines solchen pro-adhäsiven, proinflammatorischen Genexpressionsmusters als auch die Induktion von HPC-stimulierenden Genen verhindert. Diskussion Eine zeitlich gestaffelte Genexpressionsanalyse menschlicher Arterien nach Ballonangioplastie ist bisher nicht veröffentlicht worden. In dieser Arbeit zeigte sich, dass die Veränderungen in der Genexpression einem zeitlichen Muster folgen mit einer maximalen Alteration nach 21 Tagen und nur wenigen ausschließlich nach 56 Tagen regulierten Genen. Somit lässt sich schlussfolgern, dass eine spätere Restenose die Folge einer frühen, gestörten Wundheilung ist. Diese Auffassung wird durch die beeindruckende Verminderung der In-Stent-Restenose durch Rapamycin-freisetzende Stents unterstützt, da diese Stents etwa 80% der totalen Medikamentendosis innerhalb der ersten 30 Tage freisetzen. Während die Proliferation bekanntermassen eine wichtige Rolle für die Neointimaformation spielt, wurde die Bedeutung inflammatorischer Prozesse, welche zur Rekrutierung von Leukozyten und hämatopoetischen Vorläuferzellen führen, erst später vermehrt beschrieben. Die koordinierte Induktion eines in dieser Arbeit nachgewiesenen proinflammatorischen Genexpressionsmusters stellt eine beeindruckende Rationale für eine umfangreiche Rekrutierung von Leukozyten nach Ballondilatation dar. Zytokine wie IL-8, EMAP-II, NAP-2 oder GCP-2 waren nach Angioplastie vermehrt exprimiert und verstärken die Migration von Granulozyten. Die mechanisch induzierte Aktivierung dieses Genexpressionsmusters begünstigt somit die Leukozytenrekrutierung und dadurch auch die Restenose, da die Dichte inflammatorischer Zellen in der Neointima mit dem Ausmass der Restenose korreliert. Als weiterer Mechanismus der Neointimaformation wurde kürzlich die Rekrutierung hämatopoetischer Vorläuferzellen im Tiermodell nachgewiesen. Es war jedoch bisher nicht bekannt, ob sich diese Beobachtungen auf den Menschen übertragen lassen. Im Organkulturmodell zeigte sich nach Angioplastie die vermehrte Expression von einigen mit hämatopoetischen Vorläuferzellen assoziierten Genen. Dies weist daraufhin, dass diese Mechanismen auch im Menschen eine Rolle spielen. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde der Einfluss des Makrolidantibiotikums Rapamycin auf die transkriptionellen Mechanismen nach Ballonangioplastie untersucht. Zunächst spiegelten sich die bekannten antiproliferativen Effekte von Rapamycin in einer deutlich verminderten Expression von wachstumsassoziierten Genen wie verschiedenen Transkriptionsfaktoren und Kinasen wie JAK1 oder AKT1 wieder. Darüberhinaus führte die Rapamycinbehandlung zu einer koordinierten Hemmung der CXC Chemokine 6-8 (GCP-2, β- Thromboglobulin, IL-8) und von EMAP-II, welche alle eine wichtige Rolle in der Adhäsion, der Migration und der Aktivierung von Neutrophilen und Monozyten spielen. Folglich könnte eine durch Rapamycin veminderte Rekrutierung und Aktivierung dieser Zellen ein wesentlicher Mechanismus in der Reduktion der Neointimaformation sein. Zusätzlich unterstützt diese Arbeit die Hypothese, dass Rapamycin auch direkte Effekte auf hämatopoetische Vorläuferzellen hat. Im Organkulturmodell führte eine Rapamycinbehandlung zur veminderten Expression verschiedener Gene wie des Oncostatin M Rezeptors beta und JAK1, welche das Wachstum immaturer, noch differenzierender Zellen in der Gefässwand fördern. Es lässt sich zusammenfassen, dass Rapamycin neben seiner anti-proliferativen Wirkung nach Ballonangioplastie tiefgreifende hemmende Effekte auf das pro-inflammatorische Genexpressionsmuster und auf Promotoren hämatopoetischer Vorläuferzellen verübt. Somit zeigt diese Arbeit erstmals eine Rationale auf, wie Rapamycin auch im Menschen die Rekrutierung hämatopoetischer Vorläuferzellen in die Gefässwand verhindern könnte. Dies vermag möglicherweise seine hohe Effektivität in der Reduzierung der Restenose erklären

Serum lipoprotein(a) and 3-year outcomes in patients undergoing percutaneous coronary intervention.

BACKGROUND AND AIMS We aimed at addressing the association between serum lipoprotein (a) levels and clinical outcomes of consecutive patients undergoing PCI. METHODS We used consecutive patients undergoing PCI at the Heart Center University of Freiburg, Bad Krozingen in Germany between January 2005 and November 2013. A total of 6679 patients [men (n = 5391) and women (n = 1288)] mean aged 67.5 (± 11.1) years were assessed at baseline and prospectively followed for 3 years. Lp(a) measurement were performed at hospital admission as a routine laboratory parameter. RESULTS Approximately 30% of PCI patients show an elevated Lp(a) value of more than 50mg/dL. In total, 736 Patients died during the follow-up, thereof 189 (11.3%) in the first quartile, 186 (10.7%) in the second quartile, 183 (11.5%) in the third quartile and 178 (10.7%) in the last quartile (p value 0.843 from LogRank test). The MACE rate showed consistent results with 409 (24.4%), 385 (22.1%), 395 (24.7%) and 419 (25.3%) in the different respective quartiles (p value 0.125 from LogRank test). CONCLUSION In this large non-selected cohort of patients undergoing PCI followed by moderate intensity statin therapy, higher Lp(a) levels were not associated with worse clinical outcomes during a follow-up of 3 years

Impact of On-Clopidogrel Platelet Reactivity on Incidence of Peri-Interventional Bleeding in Patients Undergoing Transcatheter Aortic Valve Implantation.

Dual anti-platelet therapy (DAPT) with clopidogrel and acetylsalicylic acid (ASA) has previously been recommended after transcatheter aortic valve implantation (TAVI) and is still the standard of care in patients who underwent coronary stent placement within 3 months prior to TAVI. This study sought to evaluate whether on-treatment platelet reactivity is a predictor for the occurrence of bleeding events after TAVI. This study enrolled 484 patients undergoing TAVI from November 2013 until April 2018. Patients were either on long-term DAPT with clopidogrel and ASA or received loading doses of both drugs before TAVI, reflecting the standard of care at the time of the patient's enrollment. Platelet reactivity was determined by multi-electrode impedance aggregometry before TAVI, at days 1 and 5 thereafter. Peri-interventional bleeding was assessed up to 5 days following TAVI and coded according to BARC-classification. Bleeding events were seen in 199 (41.1%) patients. The most frequent were BARC 2 bleeding cases (24.2%), followed by BARC 1 (6.0%), BARC 3b (5.2%), and BARC 3a (4.5%) cases. Low on-clopidogrel platelet reactivity before TAVI was present in 243 patients, of which 44.4% had a bleeding event. In contrast, the incidence of bleeding was 30.5% in the 95 patients with high on-clopidogrel platelet reactivity. Multivariate logistic regression analysis identified low/normal/high on-clopidogrel platelet reactivity (OR: 0.533; CI: 0.309-0.917; p = 0.023) and use of oral anticoagulation (OR: 1.766; CI: 1.209-2.581; p = 0.003) as strongest predictors for peri-interventional bleeding events. These findings support current recommendations advocating against the routine use of dual antiplatelet therapy following TAVI

Effect of mineralocorticoid receptor antagonists on cardiac function in patients with heart failure and preserved ejection fraction: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is a disease with limited evidence-based treatment options. Mineralocorticoid receptor antagonists (MRA) offer benefit in heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), but their impact in HFpEF remains unclear. We therefore evaluated the effect of MRA on echocardiographic, functional, and systemic parameters in patients with HFpEF by a systematic review and meta-analysis. We searched MEDLINE, EMBASE, clinicaltrials.gov, and Cochrane Clinical Trial Collection to identify randomized controlled trials that (a) compared MRA versus placebo/control in patients with HFpEF and (b) reported echocardiographic, functional, and/or systemic parameters relevant to HFpEF. Studies were excluded if: they enrolled asymptomatic patients; patients with HFrEF; patients after an acute coronary event; compared MRA to another active comparator; or reported a follow-up of less than 6 months. Primary outcomes were changes in echocardiographic parameters. Secondary end-points were changes in functional capacity, quality of life measures, and systemic parameters. Quantitative analysis was performed by generating forest plots and calculating effect sizes by random-effect models. Between-study heterogeneity was assessed through Q and I2 statistics. Nine trials with 1164 patients were included. MRA significantly decreased E/e′ (mean difference − 1.37, 95% confidence interval − 1.72 to − 1.02), E/A (− 0.04, − 0.08 to 0.00), left ventricular end-diastolic diameter (− 0.78 mm, − 1.34 to − 0.22), left atrial volume index (− 1.12 ml/m2, − 1.91 to − 0.33), 6-min walk test distance (− 11.56 m, − 21 to − 2.13), systolic (− 4.75 mmHg, − 8.94 to − 0.56) and diastolic blood pressure (− 2.91 mmHg, − 4.15 to − 1.67), and increased levels of serum potassium (0.23 mmol/L, 0.19 to 0.28) when compared with placebo/control. In patients with HFpEF, MRA treatment significantly improves indices of cardiac structure and function, suggesting a decrease in left ventricular filling pressure and reverse cardiac remodeling. MRA increase serum potassium and decrease blood pressure; however, a small decrease in 6-min-walk distance is also noted. Larger prospective studies are warranted to provide definitive answers on the effect of MRA in patients with HFpEF

Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of single-dose subcutaneous administration of selatogrel, a novel P2Y12 receptor antagonist, in patients with chronic coronary syndromes

Aims  To study the pharmacodynamics and pharmacokinetics of selatogrel, a novel P2Y12 receptor antagonist for subcutaneous administration, in patients with chronic coronary syndromes (CCS). Methods and results  In this double-blind, randomized study of 345 patients with CCS on background oral antiplatelet therapy, subcutaneous selatogrel (8 mg, n = 114; or 16 mg, n = 115) was compared with placebo (n = 116) (ClinicalTrials.gov: NCT03384966). Platelet aggregation was assessed over 24 h (VerifyNow assay) and 8 h (light transmittance aggregometry; LTA). Pharmacodynamic responders were defined as patients having P2Y12 reaction units (PRU) <100 at 30 min post-dose and lasting ≥3 h. At 30 min post-dose, 89% of patients were responders to selatogrel 8 mg, 90% to selatogrel 16 mg, and 16% to placebo (P < 0.0001). PRU values (mean ± standard deviation) were 10 ± 25 (8 mg), 4 ± 10 (16 mg), and 163 ± 73 (placebo) at 15 min and remained <100 up to 8 h for both doses, returning to pre-dose or near pre-dose levels by 24 h post-dose. LTA data showed similarly rapid and potent inhibition of platelet aggregation. Selatogrel plasma concentrations peaked ∼30 min post-dose. Selatogrel was safe and well-tolerated with transient dyspnoea occurring overall in 7% (16/229) of patients (95% confidence interval: 4–11%). Conclusions  Selatogrel was rapidly absorbed following subcutaneous administration in CCS patients, providing prompt, potent, and consistent platelet P2Y12 inhibition sustained for ≥8 h and reversible within 24 h. Further studies of subcutaneous selatogrel are warranted in clinical scenarios where rapid platelet inhibition is desirable

Experimental confirmation of efficient island divertor operation and successful neoclassical transport optimization in Wendelstein 7-X

We present recent highlights from the most recent operation phases of Wendelstein 7-X, the most advanced stellarator in the world. Stable detachment with good particle exhaust, low impurity content, and energy confinement times exceeding 100 ms, have been maintained for tens of seconds. Pellet fueling allows for plasma phases with reduced ion-temperature-gradient turbulence, and during such phases, the overall confinement is so good (energy confinement times often exceeding 200 ms) that the attained density and temperature profiles would not have been possible in less optimized devices, since they would have had neoclassical transport losses exceeding the heating applied in W7-X. This provides proof that the reduction of neoclassical transport through magnetic field optimization is successful. W7-X plasmas generally show good impurity screening and high plasma purity, but there is evidence of longer impurity confinement times during turbulence-suppressed phases.EC/H2020/633053/EU/Implementation of activities described in the Roadmap to Fusion during Horizon 2020 through a Joint programme of the members of the EUROfusion consortium/ EUROfusio