Evaluating the contribution of rare variants to type 2 diabetes and related traits using pedigrees

A major challenge in evaluating the contribution of rare variants to complex disease is identifying enough copies of the rare alleles to permit informative statistical analysis. To investigate the contribution of rare variants to the risk of type 2 diabetes (T2D) and related traits, we performed deep whole-genome analysis of 1,034 members of 20 large Mexican-American families with high prevalence of T2D. If rare variants of large effect accounted for much of the diabetes risk in these families, our experiment was powered to detect association. Using gene expression data on 21,677 transcripts for 643 pedigree members, we identified evidence for large-effect rare-variant cis-expression quantitative trait loci that could not be detected in population studies, validating our approach. However, we did not identify any rare variants of large effect associated with T2D, or the related traits of fasting glucose and insulin, suggesting that large-effect rare variants account for only a modest fraction of the genetic risk of these traits in this sample of families. Reliable identification of large-effect rare variants will require larger samples of extended pedigrees or different study designs that further enrich for such variants

Risk profiles and one-year outcomes of patients with newly diagnosed atrial fibrillation in India: Insights from the GARFIELD-AF Registry.

BACKGROUND: The Global Anticoagulant Registry in the FIELD-Atrial Fibrillation (GARFIELD-AF) is an ongoing prospective noninterventional registry, which is providing important information on the baseline characteristics, treatment patterns, and 1-year outcomes in patients with newly diagnosed non-valvular atrial fibrillation (NVAF). This report describes data from Indian patients recruited in this registry. METHODS AND RESULTS: A total of 52,014 patients with newly diagnosed AF were enrolled globally; of these, 1388 patients were recruited from 26 sites within India (2012-2016). In India, the mean age was 65.8 years at diagnosis of NVAF. Hypertension was the most prevalent risk factor for AF, present in 68.5% of patients from India and in 76.3% of patients globally (P < 0.001). Diabetes and coronary artery disease (CAD) were prevalent in 36.2% and 28.1% of patients as compared with global prevalence of 22.2% and 21.6%, respectively (P < 0.001 for both). Antiplatelet therapy was the most common antithrombotic treatment in India. With increasing stroke risk, however, patients were more likely to receive oral anticoagulant therapy [mainly vitamin K antagonist (VKA)], but average international normalized ratio (INR) was lower among Indian patients [median INR value 1.6 (interquartile range {IQR}: 1.3-2.3) versus 2.3 (IQR 1.8-2.8) (P < 0.001)]. Compared with other countries, patients from India had markedly higher rates of all-cause mortality [7.68 per 100 person-years (95% confidence interval 6.32-9.35) vs 4.34 (4.16-4.53), P < 0.0001], while rates of stroke/systemic embolism and major bleeding were lower after 1 year of follow-up. CONCLUSION: Compared to previously published registries from India, the GARFIELD-AF registry describes clinical profiles and outcomes in Indian patients with AF of a different etiology. The registry data show that compared to the rest of the world, Indian AF patients are younger in age and have more diabetes and CAD. Patients with a higher stroke risk are more likely to receive anticoagulation therapy with VKA but are underdosed compared with the global average in the GARFIELD-AF. CLINICAL TRIAL REGISTRATION-URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT01090362

Translated article: Ist Negativsymptomatik bei Schizophrenie überhaupt behandelbar? Ein systematisches Literaturreview zur Wirksamkeit psychotherapeutischer Interventionen für Negativsymptomatik

Die Negativsymptomatik stellt einen der bedeutendsten Prädiktoren für Einschränkungen im Funktionsniveau von Menschen mit Schizophrenie dar. Allerdings wird dieser Symptombereich weitgehend als nicht behandelbar wahrgenommen. In diesem Artikel hinterfragen wir dieses Vorurteil, indem wir die Ergebnisse der existierenden Wirksamkeitsstudien für Behandlungsprogramme für Negativsymptomatik zusammenstellen. Wir beschränkten uns bei unserer systematischen Literatursuche ausschließlich auf Studien, die die Negativsymptomatik als primäres Behandlungsziel auswiesen, da vorherige Übersichtsarbeiten diesen Aspekt vernachlässigt hatten. Wir identifizierten 36 Studien, die gezielt die Wirksamkeit psychologischer Interventionen für Negativsymptomatik bei Störungen aus dem schizophrenen Formenkreis überprüften. Insgesamt stellten sich die Ergebnisse der Studien wie folgt dar: Der Behandlungseffekt für die motivationalen Komponenten der Negativsymptomatik war am größten in Studien, die kognitive Verhaltenstherapie und/oder soziale Kompetenztrainings verwendeten. Die größten Behandlungseffekte für die Affektverflachung ergaben sich in Studien zu nonverbalen Behandlungsansätzen wie der körperorientierten Psychotherapie. Auch für kognitive Remediation wurden positive Behandlungseffekte für die Negativsymptomatik gefunden, die allerdings nur teilweise mit einer Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit zusammenhingen. Obwohl es an methodisch guten Therapiestudien mangelt, zeigt unsere Literaturübersicht, dass die Negativsymptomatik psychotherapeutisch durchaus behandelbar ist. Unsere Zusammenstellung kann vor diesem Hintergrund als Entscheidungsstütze bei der Therapieplanung für Patienten mit Negativsymptomatik dienen

Supplementary Material for: Das letzte Mittel? Ein Überblick über die politische Diskussion und den Forschungsstand zum Einsatz medikamentöser Zwangsbehandlung in der Psychiatrie

Die Diskussion über den Einsatz medikamentöser Zwangsbehandlung ist durch veränderte Rechtsgrundlagen neu entfacht. Der folgende Beitrag führt in die Aspekte der rechtlichen Grundlagen ein, gibt Kernpositionen der laufenden politischen Diskussion wieder und geht anschließend anhand empirischer Untersuchungen den Fragen nach, wie häufig medikamentöse Zwangsbehandlungen zum Einsatz kommen, wie sie von den Betroffenen erlebt und bewertet werden und ob sie nachweislich effektiv sind. Aus epidemiologischen Studien wird ersichtlich, dass die Häufigkeit von Zwangsmedikation innerhalb Deutschlands und international erheblich variiert. Qualitative Daten in verschiedenen Kontexten weisen darauf hin, dass Zwangsmedikation bei vielen Betroffenen mit Angst, Ärger, Scham und Hilflosigkeit einhergeht und traumatisierend sein kann. Retrospektive Untersuchungen zeigen, dass Zwangsmedikation von etwa der Hälfte der Betroffenen im Nachhinein als richtig bewertet wird. Belastbare empirische Belege für eine unmittelbare oder längerfristige Wirkung von Zwangsmedikation im Hinblick auf Aggressivität, Erregung, und Symptomatik fehlen. Aus empirischer Sicht erscheinen Zwangsbehandlungen demnach eher nicht gerechtfertigt, wobei belastbare Studien aus ethischen Gründen auch schwer zu erbringen sind. Aufgrund der ausgeprägten Schwankungen in der Prävalenz ist ferner fraglich, ob der Spielraum, auf Zwang zu verzichten und mildere Mittel anzuwenden bislang bereits in allen Kliniken hinreichend ausgeschöpft wurde. Vielversprechende Ansatzpunkte für die Vermeidung von Zwangsbehandlungen liegen in einer stärker aufsuchenden Behandlung, dem systematischen Einsatz milderer Mittel in Krisensituationen, Behandlungsvereinbarungen und der Weiterentwicklung von psychotherapeutischen Behandlungsalternativen. Das Potenzial solcher Alternativen sollte stärker genutzt und erforscht werden

Altered autonomic arousal in psychosis: an analysis of vulnerability and specificity

Vulnerability-stress models implicate that alterations of the autonomous nervous system contribute to the development of psychosis. Previous research has found autonomic arousal alterations in psychotic disorders and at-risk individuals that are not explained by medication alone. To test whether these alterations are associated with the extent of an individual's vulnerability and whether they are specific to psychosis, we compared participants with psychosis (n=23), first-degree relatives of individuals with psychosis (n=21), and healthy participants with attenuated positive symptoms (n=23) to participants with depression (n=24) and healthy controls (n=24). At rest, skin conductance level was assessed and photoplethysmography was applied to measure time- and frequency-domain heart rate variability (HRV). Univariate and multivariate analyses of covariance with perceived stress and psychophysiological values as dependent variables showed significant between-group differences for perceived stress (p=.010), heart rate (p=.022), time-domain HRV indices (all ps≤.027), and vagal activity (p=.017). Group differences in sympathetic activity were nonsignificant (p=.069). In an additional analysis with medication as a second between-group factor, the physiological between-group differences remained significant or trend significant (all ps≤.060). With the exception of sympathetic activity, participants with psychosis exhibited more extreme arousal than the control groups. First-degree relatives and participants with attenuated symptoms showed comparable autonomic activity to healthy controls. Thus, the hypothesized association of an alteration of arousal and vulnerability to psychosis was not confirmed. However, particularly low time-domain HRV was found for psychosis, with significant differences to healthy controls (all ps≤.007) and to depression (all ps≤.004), with the latter indicating a specificity to psychosis

Supplementary Material for: Chancengleichheit in der ambulanten Therapie: Ein Experiment zur Bereitschaft von niedergelassenen Psychotherapeuten, Patienten mit Schizophrenie zu behandeln

<div>Hintergrund: Seit 2014 ist Psychotherapie bei psychotischen Störungen uneingeschränkt indiziert. Patienten mit psychotischen Störungen erhalten jedoch weiterhin selten eine ambulante Psychotherapie. Unklar ist, ob eine höhere Ablehnungsquote durch ambulante Psychotherapeuten dazu beiträgt. In einem Feldexperiment prüften wir, ob Patienten mit psychotischen Störungen auf Therapieplatzsuche häufiger von Therapeuten abgelehnt werden als andere Patientengruppen. Methode: Die Experimentatorin kontaktierte niedergelassene Psychotherapeuten mit dem Schwerpunkt «Verhaltenstherapie» (N = 60) und gab sich entweder als Patientin mit Schizophrenie oder als Patientin mit Depression aus. Wir erfassten die Zu- oder Absage der Therapeuten zu einem Erstgespräch, die voraussichtliche Wartezeit und Vorerfahrungen mit Schizophrenie sowie erwartete Herausforderungen bei der Schizophreniebehandlung. Ergebnisse: Dabei zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Zusagen zu einem Erstgespräch (Schizophrenie: 60%; Depression: 53%) und der durchschnittlichen Wartezeit (Schizophrenie: M = 1,6 Monate; Depression: M = 0,8 Monate). Therapeuten, die im Nachgespräch angaben, grundsätzlich keine Patienten mit Schizophrenie zu behandeln, beklagten häufiger das Fehlen spezialisierter Supervisionsangebote und waren eher der Ansicht, Patienten mit psychotischen Störungen seien unzureichend zu rationalem Denken befähigt. Schlussfolgerung: Patienten mit psychotischen Störungen scheinen auf Therapieplatzsuche ebenso häufig ein Erstgesprächsangebot zu erhalten wie andere Patientengruppen. Mögliche Unterschiede in der Wartezeit sollten mit größeren Stichproben getestet werden. Eine spezialisierte Weiterbildung und Supervision könnten das Engagement in der Versorgung dieser Patientengruppe steigern.</div