Discovery and characterization of ORM-11372, a novel inhibitor of the sodium-calcium exchanger with positive inotropic activity

BACKGROUND AND PURPOSE: The lack of selective sodium-calcium exchanger (NCX) inhibitors has hampered the exploration of physiological and pathophysiological roles of cardiac NCX 1.1. We aimed to discover more potent and selective drug like NCX 1.1 inhibitor. EXPERIMENTAL APPROACH: A flavan series-based pharmacophore model was constructed. Virtual screening helped us identify a novel scaffold for NCX inhibition. A distinctively different NCX 1.1 inhibitor, ORM-11372, was discovered after lead optimization. Its potency against human and rat NCX 1.1 and selectivity against other ion channels was assessed. The cardiovascular effects of ORM-11372 were studied in normal and infarcted rats and rabbits. Human cardiac safety was studied ex vivo using human ventricular trabeculae. KEY RESULTS: ORM-11372 inhibited human NCX 1.1 reverse and forward currents; IC(50) values were 5 and 6 nM respectively. ORM-11372 inhibited human cardiac sodium 1.5 (I(Na) ) and hERG K(V) 11.1 currents (I(hERG) ) in a concentration-dependent manner; IC(50) values were 23.2 and 10.0 μM. ORM-11372 caused no changes in action potential duration; short-term variability and triangulation were observed for concentrations of up to 10 μM. ORM-11372 induced positive inotropic effects of 18 ± 6% and 35 ± 8% in anaesthetized rats with myocardial infarctions and in healthy rabbits respectively; no other haemodynamic effects were observed, except improved relaxation at the lowest dose. CONCLUSION AND IMPLICATIONS: ORM-11372, a unique, novel, and potent inhibitor of human and rat NCX 1.1, is a positive inotropic compound. NCX inhibition can induce clinically relevant improvements in left ventricular contractions without affecting relaxation, heart rate, or BP, without pro-arrhythmic risk.Peer reviewe

Loss-of-function mutation in IKZF2 leads to immunodeficiency with dysregulated germinal center reactions and reduction of MAIT cells

Peer reviewe

Loss-of-function mutation in IKZF2 leads to immunodeficiency with dysregulated germinal center reactions and reduction of MAIT cells

Peer reviewe

Clinical Assessment and Improved Diagnosis of Bocavirus-induced Wheezing in Children, Finland

Accurate diagnosis of respiratory infections requires serologic analysis and PCR of serum

Ekologisen vaatemalliston markkinointisuunnitelma : Case: Cottover

Opinnäytetyön aiheena oli markkinointisuunnitelman luominen uudelle ekologiselle vaatemallistolle. Työn toimeksiantaja oli GC Sportswear Oy, joka toimii profiilivaatteiden maahantuojana Suomessa ja on osa kansainvälistä New Wave Group -konsernia. Yritys otti uuden Cottover-tuotemerkin valikoimaansa vuonna 2015. Koska yritykselle oli jo luotu yleinen markkinointisuunnitelma, jätettiin uudelle tuotemerkille suunnatusta markkinointisuunnitelmasta joitakin osa-alueita pois. Opinnäytetyön tutkimusongelmana oli, kuinka luodaan tehokas markkinointisuunnitelma uudelle tuotemerkille ja miten tuotemerkin kestävän kehityksen arvot saadaan markkinoinnin avulla nostettua esille. Opinnäytetyö toteutettiin toiminnallisena opinnäytetyönä. Siihen kuului sekä teoreettinen että toiminnallinen osuus. Teoreettisessa osuudessa käsiteltiin markkinointiin ja sen suunnitteluun liittyvää teoriaa sekä yrityksen ja uuden tuotemerkin tietoja. Teoriaosuus koostui markkinoinnin ja tekstiiliteollisuuden kirjallisuudesta, sähköisistä lähteistä sekä yrityksen työntekijöiden haastatteluista. Toiminnallinen osuus eli markkinointisuunnitelman laatiminen toimeksiantajayritykselle toteutettiin teoriaosuuden, haastattelujen sekä opinnäytetyön tekijän oman työkokemuksen pohjalta. Opinnäytetyön tuloksena oli markkinointisuunnitelma, jota yritys voi hyödyntää kehittäessään tuotemerkin markkinointia ja myyntiä tulevaisuudessa. Markkinointisuunnitelman avulla yritys pystyi huomioimaan erilaiset markkinointikeinot ja kohdentamaan markkinointiansa kustannustehokkaasti sekä seuraamaan markkinoinnin onnistumista

Lounais-Suomen migmatiittivyöhykkeiden metamorfoosin ikämääritykset

Tämän työn tarkoituksena oli selvittää, eroavatko Lounais-Suomen migmatiittivyöhykkeiden metamorfoosin iät toisistaan. Ikämäärityksiä varten otettiin neljä näytettä Kynsikankaan hiertovyöhykkeen yli ulottuvalta, NE-SW-suuntaiselta Rauma Harjavalta-profiililta. Profiilin lounaisosan metamorfiset kivet ovat Etelä-Suomen provinssin migmatiitteja, koillisessa profiili yltää Pirkanmaan migmatiittivyöhykkeen alueelle. Profiilin lounaisosasta otettiin Eurajoen graniittinäyte, Eurajoen paragneissin leukosominäyte ja Rauman paragneissin leukosominäyte. Harjavallan leukosominäyte otettiin profiilin koillispäästä, Pirkanmaan vyöhykkeen migmatiitista. Ikämääritykset toteutettiin U-Pb-menetelmällä näytteistä separoiduista zirkoneista ja monatsiiteista. Harjavallan leukosomin zirkonit antoivat iäksi 1878 ± 15 Ma ja monatsiitit 1866 ± 5 Ma, jotka edustavat alueellisen metamorfoosin huippuvaihetta. Eurajoen anatektisen graniitin zirkonien konkordiaikä 1860 ± 7 Ma edustaa vanhinta Etelä-Suomen migmatiittivyöhykkeeltä toistaiseksi löydettyä metamorfoosia. Monatsiittien konkordiaikä 1813 ± 6 Ma edustaa Etelä-Suomen migmatiittivyöhykkeen metamorfoosin huippua. Graniitissa on myös ~1680 Ma ikäinen monatsiittipopulaatio. Eurajoen leukosomin kaikki zirkonit olivat periytyneitä ja iältään arkeeisia ja paleoproterotsooisia. Monatsiittien iäksi saatiin 1825 ± 8 Ma ja 1700 ± 10 Ma. Edellinen edustaa Etelä-Suomen metamorfoosin huippua ja jälkimmäinen on uusi, toistaiseksi tuntematon ikä. Rauman migmatiitin leukosomin zirkoneista saatiin ikä 1862 ± 8 Ma. Monatsiiteista saatiin kaksi eri ikäpopulaatiota, joista vanhemman populaation ikä on 1817 ± 5 Ma ja nuoremman 1700 ± 11 Ma, joka edustaa samaa ikää kuin Eurajoen leukosomin monatsiitit. Zirkonien ja monatsiittien vertailussa zirkonit antoivat hieman vanhemman ikäpopulaation kaikissa näytteissä. Tulosten perusteella ei pystytä sanomaan onko migmatiittivyöhykkeiden metamorfisten huippujen välillä merkittävää ikäeroa

Metsäelinympäristöt

Elinympäristöjen tilan edistämisen (ELITE) työryhmän mietintö201

Elinympäristöjen tilan edistäminen Suomessa : ELITE-työryhmän mietintö elinympäristöjen tilan edistämisen priorisointisuunnitelmaksi ja arvio suunnitelman kokonaiskustannuksista

Kestävä luonnonvarojen käyttö on perusta sekä ihmisen että luonnon hyvinvoinnille. Tähän mietintöön on koottu Elinympäristöjen tilan edistämisen (ELITE) työryhmän työn tulokset. Työ edistää osaltaan luonnonvarojen käytön kestävyyttä antamalla suuntaviivoja luonnon monimuotoisuuden turvaamiseen Suomen metsissä, soilla, perinnebiotoopeilla, maatalousalueilla, kallioilla, tuntureilla sekä rannikolla. Osin tarkastelussa mukana olivat myös kaupunkiympäristöt ja sisävedet. Varsinaisen tarkastelun ulkopuolelle jätettiin rannikkovesien ulkopuoliset meret. Elinympäristöjen tilan edistämisen toimenpiteet voivat käsittää suojelua, luonnonhoitoa tai perinteisellä tavalla ymmärrettyä ennallistamista. Toimenpiteet voivat myös olla mahdollistavia, kuten lainsäädännön muutoksia. Työn ensimmäisessä vaiheessa kullekin elinympäristölle määritettiin elinympäristön tilaa tehokkaasti ja kustannuksia minimoiden edistävistä toimenpiteistä koostuvat toimenpidepaletit. Elinympäristökohtaisten toimenpidepalettien, uhanalaisten ja silmälläpidettävien lajien ja luontotyyppien lukumäärän, elinympäristöjen pinta-alojen sekä työryhmän harkinnan pohjalta laadittiin tämän jälkeen työryhmän esitys elinympäristöjen väliseksi priorisointisuunnitelmaksi. Esitys sisältää useita priorisointivaihtoehtoja ja arviot niiden kokonaiskustannuksista. Työryhmä ei arvioinut esityksen laajempia taloudellisia, sosiaalisia ja yhteiskunnallisia vaikutuksia. Tulosten perusteella tarkastelun kohteena olleiden elinympäristöjen tila on heikentynyt keskimäärin noin 60 prosenttia verrattuna luonnontilaan. Johtopäätöksenä tästä on, että vaikka Suomi on elinympäristöjen tilan edistämisen kansainvälinen edelläkävijä, on tilaa edistäviä toimia edelleen jatkettava, laajennettava ja tehostettava. Lisäksi mietintö osoittaa, että elinympäristöjen tilaa edistävien kustannusvaikuttavien toimenpiteiden valinnalla ja elinympäristöjen yhtäaikaisella tarkastelulla voidaan säästää kustannuksia jopa 60–90 prosenttia verrattuna tilanteeseen, jossa kaikkien elinympäristöjen tilaa edistetään toisistaan riippumatta. Työryhmä esittää, että kustannusvaikuttavimpien tulosten saavuttamiseksi elinympäristökohtaisista suojelu- ja toimintaohjelmista siirrytään useiden elinympäristöjen tilaa samanaikaisesti edistäviin ohjelmiin. Jatkoselvityksissä tulee tarkentaa erityisesti tässä mietinnössä esitettyjen toimenpiteiden kustannuksia ja niiden kohdentumista, sosiaalisia ja taloudellisia vaikutuksia sekä toimenpiteiden käytännön kohdentamista ja toteutusmenetelmiä.nonPeerReviewe