Medizinische Genetik – Vom Orchideenfach zur Schlüsseldisziplin : Mit dem Abschluss des Humangenomprojektes im Jahr 2003 wurden grosse Erwartungen an die Rolle der Genetik im medizinischen Alltag geweckt. Haben sich diese heute bereits erfüllt?

Als 2003 das internationale Humangenomprojekt mit der erstmaligen Erstellung einer weitgehend kompletten Sequenz- und Genkarte des Menschen abgeschlossen wurde, war die Medizinische Genetik noch ein Randfach der Medizin [1]. Aus der Entschlüsselung der Genomsequenz und aller Gene, zweifellos ein monumentaler Meilenstein der Wissenschaft, erwuchsen rasch hohe Erwartungen, diese Erkenntnisse in der gesamten Medizin für die Diagnostik, Behandlung und Prävention von Krankheiten anwenden zu können. Die Kenntnis einer Referenzsequenz reichte allerdings hierfür nicht aus, es mussten zunächst Sequenzinformation von vielen gesunden und kranken Menschen erhoben werden. Dies wurde erst durch bahnbrechende methodische Weiterentwicklungen ermöglicht, die es erlaubten, diese Daten unter vertretbaren Kosten zu generieren. Dabei spielten insbesondere Mikroarray- und Hochdurchsatzsequenzierungsverfahren eine Schlüsselrolle [2]. Erst die breite Anwendung dieser Analyseverfahren liess das tatsächliche Ausmass der interindividuellen genetischen Variabilität und deren medizinische Bedeutung erahnen und bahnte den Weg für eine genombasierte personalisierte Medizin mit einer insbesondere in den letzten fünf Jahren stetig wachsenden Bedeutung für alle klinischen Fächer. = Lorsque le programme international Human Genome Project dont la mission était d’établir pour la première fois un séquençage le plus complet possible du génome humain s’est achevé en 2003, la génétique médicale était encore une discipline marginale de la médecine [1]. Le décryptage de la séquence génomique et de tous les gènes, qui fut incontestablement un jalon monumental de la science, a rapidement suscité de grandes attentes de pouvoir appliquer ces connaissances dans l’ensemble de la médecine pour le diagnostic, le traitement et la prévention de maladies. La connaissance d’une séquence de référence n’était toutefois pas suffisante pour atteindre cet objectif; il fallait tout d’abord collecter des informations séquentielles de nombreux individus sains et malades. Cela a uniquement été possible grâce aux avancées méthodologiques révolutionnaires, qui ont permis de générer ces données à des coûts raisonnables. En particulier les procédés de puces à ADN («microarray») et de séquençage à haut débit ont joué un rôle clé dans ce contexte [2]. C’est seulement lorsque ces procédés analytiques ont été utilisés à large échelle que nous avons présagé l’ampleur réelle de la variabilité génétique interindividuelle et de son importance médicale, ouvrant alors la voie à une médecine personnalisée basée sur le génome, qui n’a cessé de gagner en importance pour toutes les disciplines cliniques, notamment au cours des cinq dernières années

Genetische Beratung: Konzepte, Missverständnisse, Perspektiven

Genetische Beratung Die Medizinische Genetik hat sich von einem Randgebiet zu einer zentralen klinischen Disziplin in der Medizin entwickelt. Der enorme Wissenszuwachs der letzten Jahre zu Phänotypen und Genotypen, zu Ätiologie und Verlauf seltener und häufiger Krankheiten wirkt sich auf alle Fachbereiche der klinischen Medizin aus. Viele haben jedoch nur eine vage Vorstellung, was eine genetische Beratung beinhaltet. = Génétique Bien que marginale à ses débuts, la médecine génétique s’est développée en une discipline clinique essentielle. L’énorme croissance des connaissances de ces dernières années en ce qui concerne les phénotypes et génotypes ainsi que l’étiologie et l’évolution de maladies rares et fréquentes entraîne des répercussions sur toutes les spécialités de la médecine. Cependant, beaucoup n’ont qu’une vague idée de ce que devrait contenir un conseil génétique

A Gene for Universal Congenital Alopecia Maps to Chromosome 8p21-22

SummaryComplete or partial congenital absence of hair (congenital alopecia) may occur either in isolation or with associated defects. The majority of families with isolated congenital alopecia has been reported to follow an autosomal-recessive mode of inheritance (MIM 203655). As yet, no gene has been linked to isolated congenital alopecia, nor has linkage been established to a specific region of the genome. In an attempt to map the gene for the autosomal recessive form of the disorder, we have performed genetic linkage analysis on a large inbred Pakistani family in which affected persons show complete absence of hair development (universal congenital alopecia). We have analyzed individuals of this family, using >175 microsatellite polymorphic markers of the human genome. A maximum LOD score of 7.90 at a recombination fraction of 0 has been obtained with locus D8S258. Haplotype analysis of recombination events localized the disease to a 15-cM region between marker loci D8S261 and D8S1771. We have thus mapped the gene for this hereditary form of isolated congenital alopecia to a locus on chromosome 8p21-22 (ALUNC [alopecia universalis congenitalis]). This will aid future identification of the responsible gene, which will be extremely useful for the understanding of the biochemistry of hair development

Segment-Wise Genome-Wide Association Analysis Identifies a Candidate Region Associated with Schizophrenia in Three Independent Samples

Recent studies suggest that variation in complex disorders (e.g., schizophrenia) is explained by a large number of genetic variants with small effect size (Odds Ratio∼1.05–1.1). The statistical power to detect these genetic variants in Genome Wide Association (GWA) studies with large numbers of cases and controls (∼15,000) is still low. As it will be difficult to further increase sample size, we decided to explore an alternative method for analyzing GWA data in a study of schizophrenia, dramatically reducing the number of statistical tests. The underlying hypothesis was that at least some of the genetic variants related to a common outcome are collocated in segments of chromosomes at a wider scale than single genes. Our approach was therefore to study the association between relatively large segments of DNA and disease status. An association test was performed for each SNP and the number of nominally significant tests in a segment was counted. We then performed a permutation-based binomial test to determine whether this region contained significantly more nominally significant SNPs than expected under the null hypothesis of no association, taking linkage into account. Genome Wide Association data of three independent schizophrenia case/control cohorts with European ancestry (Dutch, German, and US) using segments of DNA with variable length (2 to 32 Mbp) was analyzed. Using this approach we identified a region at chromosome 5q23.3-q31.3 (128–160 Mbp) that was significantly enriched with nominally associated SNPs in three independent case-control samples. We conclude that considering relatively wide segments of chromosomes may reveal reliable relationships between the genome and schizophrenia, suggesting novel methodological possibilities as well as raising theoretical questions

Systemkonzept und Modellierung beruflicher Handlungen im FeDiNAR-AR-Lernsystem

Bei Betrachtung des gegenwärtigen Stands der Ausbildung in gewerblich-technischen Berufen zeigt sich, dass es viele gute Ansätze zur Integration moderner Technologien gibt, um den Lernprozess zu unterstützen oder zu vereinfachen (z. B. Fehling, 2017; Bundesministerium für Bildung und Forschung, 2019). Die meisten technischen Ansätze eint, dass sie die Darstellung von Funktions- und Wirkzusammenhängen von technischen Systemen in Ausbildungs- und Lernsituationen unterstützen. Es reicht für die zukünftige Beruflichkeit vor dem Hintergrund verschiedener Szenarien (vgl. Frenz, Heinen & Schlick, 2015) jedoch nicht aus, lediglich Technologien abzubilden. Stattdessen müssen Fachkräfte bei der Problemlösung im realen Arbeitsprozess gefördert werden (vgl. z. B. Abele, 2014; Rauner, 2017). Im Gegensatz zu reinen Funktions- und Wirkzusammenhängen liegen hier multiple technische Systemzustände vor. Das FeDiNAR-Verbundprojekt möchte hierfür ein AR-gestütztes Lehr-Lernkonzept entwickeln, das sich auf die Ausführung von beruflichen Tätigkeiten bezieht und lernortübergreifend genutzt werden kann.[... aus der Einleitung

Entwicklung der genetischen und genomischen Medizin in der Schweiz

Mit den rasanten technologischen Entwicklungen im medizinisch-genomischen Bereich und dem damit verbundenen exponentiellen Kenntniszuwachs hat der Bedarf an genetischer Expertise in praktisch allen medizinischen Disziplinen zugenommen. Die Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Genetik (SGMG) sieht sich als Fachgesellschaft und Vertreterin einer transversalen medizinischen Disziplin besonders geeignet, die gegebene Situation zu evaluieren und zukünftige Konzepte zu entwickeln und zu begleiten

SwissGenVar: A platform for clinical grade interpretation of genetic variants to foster personalized health care in Switzerland

Large-scale next-generation sequencing (NGS) germline testing is technically feasible today, but variant interpretation represents a major bottleneck in analysis workflows including the extensive variant prioritization, annotation, and time-consuming evidence curation. The scale of the interpretation problem is massive, and variants of uncertain significance (VUS) are a challenge to personalized medicine. This challenge is further compounded by the complexity and heterogeneity of standards used to describe genetic variants and associated phenotypes when searching for relevant information to inform clinical decision-making. For this purpose, all five Swiss academic Medical Genetics Institutions joined forces with the Swiss Institute of Bioinformatics (SIB) to create SwissGenVar as a user-friendly nationwide repository and sharing platform for genetic variant data generated during routine diagnostic procedures and research sequencing projects. Its objective is to provide a protected environment for expert evidence sharing about individual variants to harmonize and up-scale their significance interpretation at clinical grade following international standards. To corroborate the clinical assessment, the variant-related data are combined with consented high-quality clinical information. Broader visibility will be gained by interfacing with international databases, thus supporting global initiatives in personalized health care

Genome-wide mapping of genetic determinants influencing DNA methylation and gene expression in human hippocampus

Emerging evidence emphasizes the strong impact of regulatory genomic elements in neurodevelopmental processes and the complex pathways of brain disorders. The present genome-wide quantitative trait loci analyses explore the cis-regulatory effects of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) on DNA methylation (meQTL) and gene expression (eQTL) in 110 human hippocampal biopsies. We identify cis-meQTLs at 14,118 CpG methylation sites and cis-eQTLs for 302 3'-mRNA transcripts of 288 genes. Hippocampal cis-meQTL-CpGs are enriched in flanking regions of active promoters, CpG island shores, binding sites of the transcription factor CTCF and brain eQTLs. Cis-acting SNPs of hippocampal meQTLs and eQTLs significantly overlap schizophrenia-associated SNPs. Correlations of CpG methylation and RNA expression are found for 34 genes. Our comprehensive maps of cis-acting hippocampal meQTLs and eQTLs provide a link between disease-associated SNPs and the regulatory genome that will improve the functional interpretation of non-coding genetic variants in the molecular genetic dissection of brain disorders