ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ МЕДІАТОРНИХ МЕХАНІЗМІВ АНТИНОЦИЦЕПТИВНОЇ ДІЇ 4-[4-ОКСО-(4Н)-ХІНАЗОЛІН-3-ІЛ] БЕНЗОЙНОЇ КИСЛОТИ (СПОЛУКИ ПК-66)

Introduction. Previous studies have found that among derivatives of 4-oxo (amino) quinazoline, a leading substance, with pronounced analgesic action on different models of pain perception is 4- [4-oxo-4h-quinazolin-3-yl] benzoic acid (PK-66 compound). The aim of the study – in-depth study of the main mechanisms involved in the implementation of analgesic action of a new original quinazoline derivative – PK-66 compounds. Research Methods. Evaluation of the antinociceptive action of PK-66 (1 mg/kg i/h) was studied in rats, modeled on hyperalgesia, caused by the introduction of 0.1 ml of 1 % solution of carrageenin, 2 % suspension of zymosan and 0.01 % solution of bradykinin, which was injected subplantarly in left hind limb of an animal. The degree of nociception was determined using a dollarimeter by estimating the pain threshold. Diclofenac sodium (4 mg/kg) and corvitin (5 mg/kg) were used as reference drugs. The analgesic activity of the test compounds was evaluated by their ability to increase the pain threshold in the study groups compared to the control group and was expressed as a percentage. The anti-exudative activity of the compound and the reference preparations was determined by measuring the volume of paw edema using a plethysmometer. The degree of reduction of swelling in the experimental animals compared to the control group animals and was expressed as a percentage. Results and Discussion. Compound PK-66 has the ability to eliminate hyperalgesia caused by various algogens. Its most pronounced analgesic effect was manifested against the introduction of bradykinin (53.4 %), less pronounced antinociception was found in carrageenan edema (38.5 %), and the least pronounced effect was on the model of zymosan hyperalgesia (26.9 %). The anti-exudative effect study showed that the degree of antiflogogenic action of PC-66 was more pronounced in the carrageenan swelling model (16.1 %) than zymosan (12.8 %). However, this effect did not reach statistically significant values for either carrageenan or zymosan edema, and in both cases was significantly inferior to the comparison drugs – diclofenac sodium compound (58.3 %) and corvitin (52.3 %). Conclusion. The anti-mediating effect of PK-66 is more due to antagonism to bradykinin, to a lesser extent to prostaglandins and leukotrienes.Вступление. В предыдущих исследованиях установлено, что среди производных 4-оксо (амино-) хиназолина веществом-лидером с выраженным обезболивающим действием на разных моделях болевой перцепции является 4-[4-оксо-(4Н)-хиназолин-3-ил] бензойной кислоты (соединение ПК-66). Цель исследования – основательно изучить главные механизмы аналгетического действия нового оригинального производного хиназолина – соединения ПК-66. Методы исследования. Антиноцицептивное действие соединения ПК-66 (1 мг/кг внутрибрюшно) изучали у крыс на модели гипералгезии, вызванной субплантарным введением в левую заднюю конечность животного 0,1 мл 1 % раствора каррагенина, 2 % суспензии зимозана и 0,01 % раствора брадикинина. Степень ноцицепции определяли с помощью долориметра путем оценивания порога болевой чувствительности. В качестве референс-препаратов использовали диклофенак натрия (4 мг/кг) и корвитин (5 мг/кг). Аналгетическую активность исследуемых соединений оценивали по их способности увеличивать порог болевой чувствительности в исследовательских группах по сравнению с группой контроля и выражали в процентах. Антиэкссудативную активность соединения и референс-препаратов определяли путем измерения объема отека лапки с помощью плетизмометра по степени уменьшения отека у под­опытных животных по сравнению с крысами группы контроля и выражали в процентах. Результаты и обсуждение. Соединение ПК-66 способно устранять гипералгезию, которую вызвали разные альгогены. Наиболее выражено ее обезболивающее действие проявлялось на фоне введения брадикинина (53,4 %), менее выраженную антиноцицепцию наблюдали при каррагениновом отеке (38,5 %), наименее выраженным это действие было на модели зимозановой гипералгезии (26,9 %). Исследование антиэкссудативного действия продемонстрировало, что антифлогогенное действие соединения ПК-66 в большей степени проявлялось на модели каррагенинового отека (16,1 %), чем зимозанового (12,8 %). Однако этот эффект не достигал статистически достоверных значений ни при каррагениновом, ни при зимозановом отеке и в обоих случаях значительно уступал препаратам сравнения – диклофенаку натрия (58,3 %) и корвитину (52,3 %). Вывод. Антимедиаторное действие соединения ПК-66 в большей степени обусловлено антагонизмом к брадикинину, в меньшей – к простагландинам и лейкотриенам.Вступ. У попередніх дослідженнях встановлено, що серед похідних 4-оксо (аміно-) хіназоліну речовиною-лідером із вираженою знеболювальною дією на різних моделях больової перцепції є 4-[4-оксо-(4Н)-хіназолін-3-іл] бензойної кислоти (сполука ПК-66). Мета дослідження – ґрунтовно вивчити основні механізми аналгетичної дії нового оригінального похідного хіназолінів – сполуки ПК-66. Методи дослідження. Антиноцицептивну дію сполуки ПК-66 (1 мг/кг внутрішньочеревно) вивчали в щурів на моделі гіпералгезії, викликаної субплантарним введенням у ліву задню кінцівку тварини 0,1 мл 1 % розчину карагеніну, 2 % суспензії зимозану та 0,01 % розчину брадикініну. Ступінь ноцицепції визначали за допомогою долориметра шляхом оцінювання порога больової чутливості. Як референс-препарати використовували диклофенак натрію (4 мг/кг) та корвітин (5 мг/кг). Аналгетичну активність досліджуваних сполук оцінювали за їх здатністю збільшувати поріг больової чутливості в дослідних групах порівняно з групою контролю і виражали у відсотках. Антиексудативну активність сполуки та референс-препаратів визначали шляхом вимірювання об’єму набряку лапки за допомогою плетизмометра за ступенем зменшення набряку в піддослідних тварин порівняно зі щурами групи контролю і виражали у відсотках. Результати й обговорення. Сполука ПК-66 здатна усувати гіпералгезію, яку викликали різні альгогени. Найбільш виражено її знеболювальна дія проявлялась на тлі введення брадикініну (53,4 %), менш виражену антиноцицепцію спостерігали при карагеніновому набряку (38,5 %), найменш вираженою ця дія була на моделі зимозанової гіпералгезії (26,9 %). Дослідження антиексудативної дії продемонструвало, що антифлогогенна дія сполуки ПК-66 більшою мірою проявлялась на моделі карагенінового набряку (16,1 %), ніж зимозанового (12,8 %). Однак цей ефект не сягав статистично вірогідних значень ні при карагеніновому, ні при зимозановому набряку і в обох випадках значно поступався препаратам порівняння – диклофенаку натрію (58,3 %) та корвітину (52,3 %). Висновок. Антимедіаторна дія сполуки ПК-66 більшою мірою зумовлена антагонізмом до брадикініну, меншою – до простагландинів та лейкотрієнів

Характеристика впливу 4-[4-оксо-4h-хіназолін-3-іл] бензойної кислоти (ПК-66) на перебіг адреналінової міокардіодистрофії в щурів за даними біохімічних досліджень

According to the literature the leading cause of mortality among the population of Ukraine are cardiovascular diseases, what incidence tripled over the past 25 years and today stands at801.6 in100 000. It necessitates a search for new chemical compounds, suitable for creating manufacturing with a better safety profile and a high degree of efficiency.The aim of the study was to describe the effect of 4-[4-oxo-4N-quinazoline-3- il] benzoic acid (PC-66), compared with kordaron on the processes of free radical oxidation, endothelial nitric oxide production and activity of marker enzymes cytolysis cardiomyocytes adrenaline myocardiodystrophy (AMD) in rats.The study was conducted on 28 nonlinear rats of both sexes (weight – 165–220 grams), divided into four groups: group I (n = 7) – intact rats; group II (n = 7) – rats with untreated AMD (control); group III (n = 7) – rats with AMD treated with entity PC-66 (10 mg/kg intraperitoneally (i/p)); Group IV (n = 7) – rats with AMD treated with kordaron (10 mg/kg, i/p).Research shown that the development of a pilot AMD in rats was characterized by increased free radical oxidation processes, depletion of antioxidant defense system (with decreased content of G-SH, activity of superoxide dismutase and glutathione peroxidase), oppression of endothelial NO production. The most expressive metabolic disturbances were registered in the acute period of AMD (as of 2nd day). The use of 4-[4-oxo-4N-quinazoline-3-il] benzoic acid (PC-66, 10 mg/kg, i/p) provided an expressive cardioprotective effect which was compared with kordaron (10 mg/kg, i/p) at various stages of AMD.The mechanisms of cardioprotective action 4-[4-oxo-4N-quinazoline-3-il] benzoic acid can be realized due to the stabilization of cellular and subcellular membranes (as evidenced by the dynamics of marker enzymes cytolysis cardiomyocytes in serum and reduction of TBA-reactive substances in the myocardium), increasing the efficiency of the antioxidant system and correction of cellular redox buffer (as evidenced by the increasing pool of reduced glutathione, glutathione peroxidase and superoxide dismutase activity increased) and anti-ischemic activity associated with increased activity of endothelial NO synthase in cardiac muscle.Согласно данным литературы, ведущей причиной смертности населения Украины являются сердечно-сосудистые заболевания, распространенность которых за последние 25 лет выросла в три раза и на сегодня составляет 801,6 на 100 тыс. населения. Это вызывает необходимость поиска новых химических соединений, пригодных для создания кардиопротекторов с лучшим профилем безопасности и высокой степенью эффективности.          Целью исследования было охарактеризовать влияние 4-[4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил] бензойной кислоты (соединение ПК-66) по сравнению с кордароном на процессы свободнорадикального окисления, эндотелиальное продуцирование азота оксида и активность маркерных ферментов цитолиза кардиомиоцитов при адреналиновой миокардиодистрофии (АМД) у крыс.          Исследование проведено на 28 нелинейных крысах обоего пола массой 165–220 г, разделенных на четыре группы: 1-я (n=7) – интактные крысы; 2-я (n=7) – крысы с АМД без лечения (контроль); 3-я (n=7) – крысы с АМД, леченные соединением ПК-66 (10 мг/кг, внутрибрюшно, 4-я (n=7) – крысы с АМД, леченные кордароном (10 мг/кг, внутрибрюшно).          Проведенное исследование показало, что развитие экспериментальной АМД у крыс характеризовался усилением процессов свободнорадикального окисления, истощением системы антиоксидантной защиты (со снижением содержания G-SH, активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы), угнетением эндотелиального продуцирования NO. Наиболее выраженные метаболические нарушения регистрировали в острый период АМД (по состоянию на 2 сутки). Применение 4-[4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил] бензойной кислоты (соединения ПК-66, 10 мг/кг, внутрибрюшно) обеспечивало выраженный кардиопротекторный эффект, который сопоставлялся с таковым у кордарона (10 мг/кг, внутрибрюшно) на различных этапах формирования АМД.          Механизмы кардиопротекторного действия 4-[4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил] бензойной кислоты могут реализоваться из-за стабилизации клеточных и субклеточных мембран (о чем свидетельствуют динамика маркерных ферментов цитолиза кардиомиоцитов в сыворотке крови и уменьшение содержания ТБК-активных продуктов в миокарде), повышения эффективности антиоксидантной системы и коррекции клеточного редокс-буфера (на что указывают увеличение пула восстановленного глутатиона, рост активности глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы) и противоишемического действия, ассоциированного с модуляцией активности эндотелиальной NO-синтазы в сердечной мышце.Згідно з даними літератури, провідною причиною смертності населення України є серцево-судинні захворювання, поширеність яких за останні 25 років зросла втричі й на сьогодні становить 801,6 на 100 тис. населення. Це зумовлює необхідність пошуку нових хімічних сполук, придатних для створення кардіопротекторів із кращим профілем безпечності та вищим ступенем ефективності.Метою дослідження було охарактеризувати вплив 4-[4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл] бензойної кислоти (сполука ПК-66) порівняно з кордароном на процеси вільнорадикального окиснення, ендотеліальне продукування нітроген монооксиду та активність маркерних ензимів цитолізу кардіоміоцитів при адреналіновій міокардіодистрофії (АМД) у щурів.Дослідження проведено на 28 нелінійних щурах обох статей масою 165–220 г, поділених на чотири групи: 1-ша (n=7) – інтактні щури; 2-га (n=7) – щури з АМД без лікування (контроль); 3-тя (n=7) – щури з АМД, ліковані сполукою ПК-66 (10 мг/кг, внутрішньочеревно; 4-та (n=7) – щури з АМД, ліковані кордароном (10 мг/кг, внутрішньочеревно).Проведене дослідження показало, що розвиток експериментальної АМД у щурів характеризувався посиленням процесів вільнорадикального окиснення, виснаженням системи антиоксидантного захисту (зі зниженням вмісту G-SH, активності супероксиддисмутази та глутатіонпероксидази), пригніченням ендотеліального продукування NO. Найбільш виражені метаболічні порушення реєстрували в гострий період АМД (станом на 2 добу). Застосування 4-[4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл] бензойної кислоти (сполуки ПК-66, 10 мг/кг, внутрішньочеревно) забезпечувало виражений кардіопротекторний ефект, який зіставлявся з таким у кордарону (10 мг/кг, внутрішньочеревно), на різних етапах формування АМД.Механізми кардіопротекторної дії 4-[4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл] бензойної кислоти можуть реалізуватись через стабілізацію клітинних та субклітинних мембран (про що свідчать динаміка маркерних ензимів цитолізу кардіоміоцитів у сироватці крові і зменшення вмісту ТБК-активних продуктів у міокарді), підвищення ефективності антиоксидантної системи та корекцію клітинного редокс-буфера (на що вказують збільшення пулу відновленого глутатіону, зростання активності глутатіонпероксидази і супероксиддисмутази) та протиішемічну дію, асоційовану з модуляцією активності ендотеліальної NO-синтази в серцевому м’язі

Cardioprotective activity and screening of N-substituted of quinazolin-4(3Н)-ones

Cardioprotection is a promising direction of therapy for myocardial infarction and the search for new substances with cardioprotective properties remains an urgent task in pharmacology. N-substituted quinazolin-4(3H)-ones, which are characterized by antihypoxic, antioxidant, angioprotective, anti-inflammatory, and others properties may have the cardioprotective activity. The purpose of the study is to detect the presence and the degree of cardioprotective effect in a number of N-substituted quinazolin-4(3H)-ones in the model of acute experimental myocardial infarction in different modes of administration, to determine a “structure – action” dependence, to identify a leader compound promising for in-depth study of its pharmacological properties. Materials and methods. 300 non-linear rats of both sexes, weighing 180–220 g, were used in this study. Myocardial infarction was modeled by diathermocoagulation of the coronary artery. In the 1st series of experiments, the studied substances and reference drugs amiodarone, mexidol and thiotriazoline were administered in the prophylactic, and in the 2nd series – in the therapeutic regimen. The cardioprotective effect size was estimated on the basis of the mortality rate of animals. Results. The cardioprotective activity of both the test compounds and reference drugs was evidenced by a decrease in the mortality rate of animals with a heart attack in the critical periods of the experiment relative to the control. The PC-66 has been found to be the most effective: the mortality rate was 20 % versus 54 % of the control in the critical period of the experiment, that is, it was 2.7 times less than in the control. The test substances by the degree of cardioprotective effect in the course of therapeutic introduction into the body can be arranged in the following order: PC-66 = amiodarone ≥ mexidol ≥ thiotriazoline> PC-32 = PC-51. Cardioprotection, the signs of which were found in the PC-66 compound, are well combined with the presence of central analgesic and cerebroprotective effects, which suggests the multifactorial effects of this substance. We can state the originality of the resulting substance and its potential properties. Conclusions. N-substituted quinazolin-4(3H)-ones exhibit cardioprotective activity. 4-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) benzoic acid (compound PC-66) displays cardioprotective properties the most. The obtained data testify to the prospects of the pharmacological properties and safety of the PC-66 compound in-depth study

2νββ2\nu\beta\beta decay of 76^{76}Ge into excited states with GERDA Phase I

Two neutrino double beta decay of $^{76}$Ge to excited states of $^{76}$Se has been studied using data from Phase I of the GERDA experiment. An array composed of up to 14 germanium detectors including detectors that have been isotopically enriched in $^{76}$Ge was deployed in liquid argon. The analysis of various possible transitions to excited final states is based on coincidence events between pairs of detectors where a de-excitation $\gamma$ ray is detected in one detector and the two electrons in the other. No signal has been observed and an event counting profile likelihood analysis has been used to determine Frequentist 90\,\% C.L. bounds for three transitions: ${0^+_{\rm g.s.}-2^+_1}$: $T^{2\nu}_{1/2}>$1.6$\cdot10^{23}$ yr, ${0^+_{\rm g.s.}-0^+_1}$: $T^{2\nu}_{1/2}>$3.7$\cdot10^{23}$ yr and ${0^+_{\rm g.s.}-2^+_2}$: $T^{2\nu}_{1/2}>$2.3$\cdot10^{23}$ yr. These bounds are more than two orders of magnitude larger than those reported previously. Bayesian 90\,\% credibility bounds were extracted and used to exclude several models for the ${0^+_{\rm g.s.}-0^+_1}$ transition

Results on ββ\beta\beta decay with emission of two neutrinos or Majorons in 76^{76}Ge from GERDA Phase I

A search for neutrinoless $\beta\beta$ decay processes accompanied with Majoron emission has been performed using data collected during Phase I of the GERmanium Detector Array (GERDA) experiment at the Laboratori Nazionali del Gran Sasso of INFN (Italy). Processes with spectral indices n = 1, 2, 3, 7 were searched for. No signals were found and lower limits of the order of 10$^{23}$ yr on their half-lives were derived, yielding substantially improved results compared to previous experiments with $^{76}$Ge. A new result for the half-life of the neutrino-accompanied $\beta\beta$ decay of $^{76}$Ge with significantly reduced uncertainties is also given, resulting in $T^{2\nu}_{1/2} = (1.926 \pm 0.095)\cdot10^{21}$ yr.Comment: 3 Figure

Limit on the Radiative Neutrinoless Double Electron Capture of 36^{36}Ar from GERDA Phase I

Neutrinoless double electron capture is a process that, if detected, would give evidence of lepton number violation and the Majorana nature of neutrinos. A search for neutrinoless double electron capture of $^{36}$Ar has been performed with germanium detectors installed in liquid argon using data from Phase I of the GERmanium Detector Array (GERDA) experiment at the Gran Sasso Laboratory of INFN, Italy. No signal was observed and an experimental lower limit on the half-life of the radiative neutrinoless double electron capture of $^{36}$Ar was established: $T_{1/2} >$ 3.6 $\times$ 10$^{21}$ yr at 90 % C.I.Comment: 7 pages, 3 figure

Limits on uranium and thorium bulk content in GERDA Phase I detectors

Internal contaminations of $^{238}$U, $^{235}$U and $^{232}$Th in the bulk of high purity germanium detectors are potential backgrounds for experiments searching for neutrinoless double beta decay of $^{76}$Ge. The data from GERDA Phase~I have been analyzed for alpha events from the decay chain of these contaminations by looking for full decay chains and for time correlations between successive decays in the same detector. No candidate events for a full chain have been found. Upper limits on the activities in the range of a few nBq/kg for $^{226}$Ra, $^{227}$Ac and $^{228}$Th, the long-lived daughter nuclides of $^{238}$U, $^{235}$U and $^{232}$Th, respectively, have been derived. With these upper limits a background index in the energy region of interest from $^{226}$Ra and $^{228}$Th contamination is estimated which satisfies the prerequisites of a future ton scale germanium double beta decay experiment.Comment: 2 figures, 7 page

Flux Modulations seen by the Muon Veto of the GERDA Experiment

The GERDA experiment at LNGS of INFN is equipped with an active muon veto. The main part of the system is a water Cherenkov veto with 66~PMTs in the water tank surrounding the GERDA cryostat. The muon flux recorded by this veto shows a seasonal modulation. Two effects have been identified which are caused by secondary muons from the CNGS neutrino beam (2.2 %) and a temperature modulation of the atmosphere (1.4 %). A mean cosmic muon rate of $I^0_{\mu} = (3.477 \pm 0.002_{\textrm{stat}} \pm 0.067_{\textrm{sys}}) \times 10^{-4}$/(s$\cdot$m$^2$) was found in good agreement with other experiments at LNGS at a depth of 3500~meter water equivalent.Comment: 7 pages, 6 figure

133In: A Rosetta Stone for decays of r-process nuclei

The $\beta$ decays from both the ground state and a long-lived isomer of $^{133}$In were studied at the ISOLDE Decay Station (IDS). With a hybrid detection system sensitive to $\beta$, $\gamma$, and neutron spectroscopy, the comparative partial half-lives (logft) have been measured for all their dominant $\beta$-decay channels for the first time, including a low-energy Gamow-Teller transition and several First-Forbidden (FF) transitions. Uniquely for such a heavy neutron-rich nucleus, their $\beta$ decays selectively populate only a few isolated neutron unbound states in $^{133}$Sn. Precise energy and branching-ratio measurements of those resonances allow us to benchmark $\beta$-decay theories at an unprecedented level in this region of the nuclear chart. The results show good agreement with the newly developed large-scale shell model (LSSM) calculations. The experimental findings establish an archetype for the $\beta$ decay of neutron-rich nuclei southeast of $^{132}$Sn and will serve as a guide for future theoretical development aiming to describe accurately the key $\beta$ decays in the rapid-neutron capture (r-) process

Beta-delayed neutron spectroscopy of 133^{133}In

The decay properties of $^{133}$In were studied in detail at the ISOLDE Decay Station (IDS). The implementation of the Resonance Ionization Laser Ion Source (RILIS) allowed separate measurements of its $9/2^+$ ground state ($^{133g}$In) and $1/2^-$ isomer ($^{133m}$In). With the use of $\beta$-delayed neutron and $\gamma$ spectroscopy, the decay strengths above the neutron separation energy were quantified in this neutron-rich nucleus for the first time. The allowed Gamow-Teller transition $9/2^+\rightarrow7/2^+$ was located at 5.92 MeV in the $^{133g}$In decay with a logft = 4.7(1). In addition, several neutron-unbound states were populated at lower excitation energies by the First-Forbidden decays of $^{133g,m}$In. We assigned spins and parities to those neutron-unbound states based on the $\beta$-decay selection rules, the logft values, and systematics