Quantitative Continuity and Computable Analysis in Coq

We give a number of formal proofs of theorems from the field of computable analysis. Many of our results specify executable algorithms that work on infinite inputs by means of operating on finite approximations and are proven correct in the sense of computable analysis. The development is done in the proof assistant Coq and heavily relies on the Incone library for information theoretic continuity. This library is developed by one of the authors and the results of this paper extend the library. While full executability in a formal development of mathematical statements about real numbers and the like is not a feature that is unique to the Incone library, its original contribution is to adhere to the conventions of computable analysis to provide a general purpose interface for algorithmic reasoning on continuous structures. The paper includes a brief description of the most important concepts of Incone and its sub libraries mf and Metric. The results that provide complete computational content include that the algebraic operations and the efficient limit operator on the reals are computable, that the countably infinite product of a space with itself is isomorphic to a space of functions, compatibility of the enumeration representation of subsets of natural numbers with the abstract definition of the space of open subsets of the natural numbers, and that continuous realizability implies sequential continuity. We also describe many non-computational results that support the correctness of definitions from the library. These include that the information theoretic notion of continuity used in the library is equivalent to the metric notion of continuity on Baire space, a complete comparison of the different concepts of continuity that arise from metric and represented space structures and the discontinuity of the unrestricted limit operator on the real numbers and the task of selecting an element of a closed subset of the natural numbers

Continuous and monotone machines

We investigate a variant of the fuel-based approach to modeling diverging computation in type theories and use it to abstractly capture the essence of oracle Turing machines. The resulting objects we call continuous machines. We prove that it is possible to translate back and forth between such machines and names in the standard function encoding used in computable analysis. Put differently, among the operators on Baire space, exactly the partial continuous ones are implementable by continuous machines and the data that such a machine provides is a description of the operator as a sequentially realizable functional. Continuous machines are naturally formulated in type theories and we have formalized our findings in Coq as part of Incone, a Coq library for computable analysis. The correctness proofs use a classical meta-theory with countable choice. Along the way we formally prove some known results such as the existence of a self-modulating modulus of continuity for partial continuous operators on Baire space. To illustrate their versatility we use continuous machines to specify some algorithms that operate on objects that cannot be fully described by finite means, such as real numbers and functions. We present particularly simple algorithms for finding the multiplicative inverse of a real number and for composition of partial continuous operators on Baire space. Some of the simplicity is achieved by utilizing the fact that continuous machines are compatible with multivalued semantics

JOHANN CHRISTIAN AUGUST HEINROTH: PSYCHOSOMATIC MEDICINE EIGHTY YEARS BEFORE FREUD

Most often it is assumed that the \u27psychosomatic\u27 concept originated from psychoanalysis. However, this term had already been introduced into medical literature about 80 years before Sigmund Freud - namely by Johann Christian August Heinroth, the first professor of psychiatry and psychotherapy in the western world. Widely through quotations from his works, the authors analyze Heinroth\u27s understanding of the interrelations between the body and the soul. For Heinroth both formed a unified, indivisable whole, which interacted in many ways, including pathologically. According to him, a mental illness had its cause in the patient’s leading a \u27wrong life\u27. This \u27wrong life\u27 deranged the soul from its normal functioning. In a second step, this derangement can have an impact on the body and produce the somatic symptoms that accompany a mental illness. Since both ‘components’ of the \u27indivisible whole\u27 were affected, it was clear for Heinroth that doctors needed to view their patients holistically and treat the whole person. Since in the end the somatic symptoms were caused by an underlying mental derangement, this needed to be treated in the first place - and the psyche could only be reached by direct psychological intervention. Hence what he called his ‘direct-psychische Methode’ ought to be the remedy of choice for mental illnesses. Through his clear understanding of the interactions of body and soul and by integrating somatic and psychological therapies into a holistic, unified treatment programm, Heinroth is of major importance for the history of psychosomatic medicine

Hochdruckexperimente an Calciumsilikatphasen zur Rekonstruktion der Aufstiegsgeschichte von Diamanten

Ca-Silikate als natürliche Einschlüsse in Diamanten sind so extrem selten und bislang wenig untersucht, daß der Weg, sie synthetisch herzustellen, um entsprechende Analysen durchführen zu können, gerechtfertigt wird. Um die Veränderungen über einen großen Druckbereich bis zu Bedingungen, die dem Unteren Erdmantel entsprechen, durchführen zu können, wurde ein neues Hochdrucklabor mit einer Multi-Anvil-Presse aufgebaut. In dieses Labor sind viele Erfahrungen aus eigenen Experimenten und aus anderen Arbeitsgruppen eingeflossen, sodaß eine leistungsfähige Hochdruckanlage zur Verfügung steht. Kernstück dieses Hochdrucksystems ist der innere Hochdruckaufbau, wobei nicht ein bereits etablierter Hochdruckaufbau kopiert, sondern - durch das Integrieren der Vorzüge von unterschiedlichen Systemen - ein eigenständiger Hochdruckaufbau entwickelt wurde. Das System ist für weitere Ausbaumöglichkeiten vorbereitet, sodaß z. B. großvolumige Kapseln zusammen mit den Ceramcast-Oktaedern bis 80 kbar eingesetzt werden können, bzw. der maximale Druckbereich mit einem 10/4 mm Aufbau bis über 200 kbar ausgeweitet werden kann. Die Untersuchung der Reaktionskinetik an den Ca-Silikatphasen stellt eine besondere Herausforderung dar. Aus vorangegangenen Experimenten und Untersuchungen ist die "nicht Quenchbarkeit" von Ca-Perovskit und die Amorphisierung von Ca-Walstromit bekannt, sodaß sich die Untersuchungen mittels der herkömmlichen Hochdruckmethoden für diese Fragestellung als nachteilig erweisen. Dank der Zusammenarbeit mit dem "Material Science Laboratory" am Synchrotron in Daresbury bot sich die Möglichkeit, in situ Hochdruckexperimente an den Ca-Silikatphasen durchzuführen. Es stand nur eine begrenzte Entwicklungszeit zur Verfügung, um die neuartige "fine-to-fine" Geometrie zu entwickeln und zu erproben. Mit diesem Hochdruckaufbau ist es gelungen, in situ Hochdruckexperimente bei bis zu 150 kbar und 1400°C durchzuführen und dabei Ca-Perovskit zu kristallisieren. Mit den kleineren 10mm MgO-Oktaedern und 5 bzw. 4 mm Truncation an den Wolframcarbid-Würfeln sind sogar bei gleicher Geometrie noch höhere Drücke realisierbar. Die Beobachtungen an den durchgeführten Experimente ermöglicht eine Aussage zur Reaktionskinetik der Phasenumwandlung bei Ca-Silikaten. Die Disproportionsreaktion von Ca-Perovskit zu den zwei Phasen Larnit und Si-Titanit läuft sehr rasch ab, wo hingegen die Rekombinationsreaktion dieser beiden Phasen zu Ca-Walstromit kinetisch gehemmt und innerhalb von Stunden keine Umwandlung beobachtet werden konnte. Darüber hinaus bestätigen die eigenen Experimente ein Einsetzen der Amorphisierung von Ca-Perovskit bei Drücken unterhalb von 10 kbar. Eine Amorphisierung von Ca-Walstromit wurde auch nach vollständiger Druckentlastung nicht beobachtet. Werden die Beobachtungen der kinetischen Experimente der Phasenumwandlung an Ca-Silikaten auf die natürlichen Bedingungen bei der Diamantentstehung und deren Aufstiegspfad übertragen, spricht dies für ein Modell des raschen Aufstiegs aus dem Unteren Mantel bzw. der Übergangszone und einem Steckenbleiben im Oberen Mantel bei moderaten Drücken. Der Weg an die Erdoberfläche findet dann zu einem späteren Zeitpunkt ebenfalls mit schnellen Aufstiegsgeschwindigkeiten statt. Die Ergebnisse der Löslichkeits-Hochdruckexperimente von Kalium und Phosphor bestätigen die Beobachtungen, die an den natürlichen Ca-Silikateinschlüssen gemacht wurden. In dem Zweiphasenfeld, in dem Larnit zusammen mit Si-Titanit koexsistiert, hebt sich vor allem die sehr hohe Löslichkeit von Kalium und Phosphor hervor. Zwar wurde bereits in den natürlichen Einschlüssen ein auffallend hoher Gehalt dieser Elemente beobacht, die Experimente zur maximalen Löslichkeit zeigen jedoch, daß sich weitaus höhere Gehalte im Larnit lösen können. Für diese Phase trifft die gekoppelte Substitution von Kalium und Phosphor gegen Calcium und Silicium im Verhältnis 1 : 1 zu. Interessant ist zudem die offenbare Druckhabhängigkeit der Löslichkeit in Larnit. Für eine geobarometrische Anwendung dieses Druckeffekts ist das Stabilitätsfeld mit nur 20 kbar relativ schmal, so daß der Druckgradient gering ist. Die Titanit-Struktur erweist sich im Gegensatz dazu als nicht kompatibel für diese Elemente. In Si-Titanit werden nur extrem geringe Gehalte an Kalium und Phosphor eingebaut. In den natürlichen Einschlüssen wurden gleichermaßen geringe Gehalte nachgewiesen. Damit kann vom Erreichen der maximalen Löslichkeit in den natürlichen Proben ausgegangen werden. Als potentieller Träger von Kalium und Phosphor in der Übergangszone ist die Phase Larnit. Sie kann sehr hohe Gehalte dieser Elemente aufnehmen, mit steigendem Druck nimmt die Löslichkeit jedoch ab. Direkte Messungen der Löslichkeit an Ca-Perovskit liegen bislang nicht vor. Die Experimente an der unteren Stabilitätsgrenze zeigen sehr geringe Gehalte an Kalium und Phosphor. Eine Substitution in dieser sehr dichten Struktur findet nicht statt. Die geringe Löslichkeit in Ca-Perovskit entspricht nicht dem erwarteten Ergebnis. Diese Phase galt bislang als möglicher Träger von Kalium und Phosphor im Unteren Mantel. Wenn davon ausgegangen wird, daß Einschlüsse, in denen Larnit und Si-Titanit nachgewiesen werden, möglicherweise ehemals Ca-Perovskit gewesen sind und damit eine Herkunft aus dem Unteren Mantel haben, so sprechen die hohen Gehalte an Kalium und Phosphor in Larnit gegen diese Annahme. Ein Einschluß, der als Ca-Perovskit im Unteren Mantel kristallisiert ist, kann nicht die großen Mengen an Kalium und Phosphor einbauen, wie sie dann im Larnit als direkte Umwandlungsphase nachgewiesen werden. Möglicherweise sind Einschlüsse, die hohe Gehalte an Kalium und Phosphor zeigen, in dem Zweiphasenstabilitätsfeld Larnit/Si-Titanit kristallisiert, und ein Hinweis darauf, daß sie kein Disproportionsprodukt aus vormaligem Ca-Perovskit sind. Bislang ungeklärt bleibt die Frage, ob mit höherem Druck die Löslichkeit von Kalium und Phosphor in Ca-Perovskit zunimmt. Wenn eine Druckabhängigkeit der Löslichkeit vorliegt, würde dies dafür sprechen, daß die Diamanten mit Ca-Perovskit-Einschlüssen aus dem Unteren Mantel stammen und nicht aus der Übergangszone. Die Annahme der Herkunft dieser speziellen Diamantparagenese aus dem Unteren Mantel wird auch durch das Auftreten von Ferro-Periklas und Stichovit zusammen mit Ca-Perovskit im gleichen Diamantkristall bekräftigt. Zukünftige Experimente bei höheren Drücken könnten die Frage klären, ob bei einer Druckerhöhung eine Zunahme der Löslichkeit in Ca-Perovskit beobachtet wird. Eine beachtliche Zunahme der Löslichkeit mit dem Druck würde das Modell der Herkunft der Ca-Silikateinschlüsse aus dem Unteren Mantel stützen. Die Löslichkeit von Kalium und Phosphor in Ca-Walstromit zeigt sowohl in den natürlichen Einschlüssen als auch in den Experimenten mittlere Gehalte dieser Elemente an. Abweichend von den Beobachtungen in den Einschlüssen ist jedoch der erhöhte Kaliumgehalt, der nicht den erwarteten stöchiometrischen Austausch von 1 : 1 wiedergibt. Untersuchungen an natürlichen Ca-Walstromit als Einschlüsse in Diamanten werden zukünftig von besonderem Interesse sein, da diese Einschlüsse entsprechend häufiger auftreten und als Probenmaterial vorliegen. Weitere Experimente im Ca-Walstromit-Stabilitätsfeld mit unterschiedlichen Gehalten an Spurenelementen und entsprechenden Strukturuntersuchungen können die Frage der Stabilität bzw. der Amorphisierung klären. Ein unmittelbares Amorphisieren von Ca-Walstromit nach der Druckentlastung wird nicht beobachtet und auch die energiereiche Strahlung der Mikrosonde bzw. des Synchrotrons hat keine Amorphisierung zur Folge. Beim Bestrahlen mit der sehr energiereichen Strahlung bei den TEM-Untersuchungen zeigt sich jedoch, daß Ca-Walstromit nicht sehr stabil ist und innerhalb weniger Minuten amorphisiert. Die TEM-Untersuchungen weisen auf mögliche Polymorphe von Ca-Walstromit hin. Wenn sich unterschiedliche Polymorphe nachweisen lassen, ist von abweichenden Löslichkeiten und unter Umständen anderen Einbaumechanismen in den Phasen auszugehen

Descriptions of Disordered Eating in German Psychiatric Textbooks, 1803–2017

The most common eating disorders (EDs) according to DSM-5 are anorexia nervosa (AN), bulimia nervosa (BN) and binge eating disorder (BED). These disorders have received increasing attention in psychiatry due to rising prevalence and high morbidity and mortality. The diagnostic category “anorexia nervosa,” introduced by Ernest-Charles Lasègue and William Gull in 1873, first appears a century later in a German textbook of psychiatry, authored by Gerd Huber in 1974. However, disordered eating behavior has been described and discussed in German psychiatric textbooks throughout the past 200 years. We reviewed content regarding eating disorder diagnoses but also descriptions of disordered eating behavior in general. As material, we carefully selected eighteen German-language textbooks of psychiatry across the period 1803–2017. Previously, in German psychiatry, disordered eating behaviors were seen as symptoms of depressive disorders, bipolar disorder or schizophrenia, or as manifestations of historical diagnoses no longer used by the majority of psychiatrists such as neurasthenia, hypochondria and hysteria. Interestingly, 19th and early 20th century psychiatrists like Kraepelin, Bumke, Hoff, Bleuler, and Jaspers reported symptom clusters such as food refusal and vomiting under these outdated diagnostic categories, whereas nowadays they are listed as core criteria for specific eating disorder subtypes. A wide range of medical conditions such as endocrinopathies, intestinal or brain lesions were also cited as causes of abnormal food intake and body weight. An additional consideration in the delayed adoption of eating disorder diagnoses in German psychiatry is that people with EDs are commonly treated in the specialty discipline of psychosomatic medicine, introduced in Germany afterWorld War II, rather than in psychiatry. Viewed from today’s perspective, the classification of disorders associated with disordered eating is continuously evolving. Major depressive disorder, schizophrenia and physical diseases have been enduringly associated with abnormal eating behavior and are listed as important differential diagnoses of EDs in DSM-5. Moreover, there are overlaps regarding the neurobiological basis and psychological and psychopharmacological therapies applied to all of these disorders

Computable analysis for verified exact real computation

We use ideas from computable analysis to formalize exact real number computation in the Coq proof assistant. Our formalization is built on top of the Incone library, a Coq library for computable analysis. We use the theoretical framework that computable analysis provides to systematically generate target specifications for real number algorithms. First we give very simple algorithms that fulfill these specifications based on rational approximations. To provide more efficient algorithms, we develop alternate representations that utilize an existing formalization of floating-point algorithms and interval arithmetic in combination with methods used by software packages for exact real arithmetic that focus on execution speed. We also define a general framework to define real number algorithms independently of their concrete encoding and to prove them correct. Algorithms verified in our framework can be extracted to Haskell programs for efficient computation. The performance of the extracted code is comparable to programs produced using non-verified software packages. This is without the need to optimize the extracted code by hand. As an example, we formalize an algorithm for the square root function based on the Heron method. The algorithm is parametric in the implementation of the real number datatype, not referring to any details of its implementation. Thus the same verified algorithm can be used with different real number representations. Since Boolean valued comparisons of real numbers are not decidable, our algorithms use basic operations that take values in the Kleeneans and Sierpinski space. We develop some of the theory of these spaces. To capture the semantics of non-sequential operations, such as the “parallel or”, we use multivalued functions

Computable analysis and notions of continuity in Coq

We give a number of formal proofs of theorems from the field of computable analysis. Many of our results specify executable algorithms that work on infinite inputs by means of operating on finite approximations and are proven correct in the sense of computable analysis. The development is done in the proof assistant Coq and heavily relies on the Incone library for information theoretic continuity. This library is developed by one of the authors and the paper can be used as an introduction to the library as it describes many of its most important features in detail. While the ability to have full executability in a formal development of mathematical statements about real numbers and the like is not a feature that is unique to the Incone library, its original contribution is to adhere to the conventions of computable analysis to provide a general purpose interface for algorithmic reasoning on continuous structures. The results that provide complete computational content include that the algebraic operations and the efficient limit operator on the reals are computable, that certain countably infinite products are isomorphic to spaces of functions, compatibility of the enumeration representation of subsets of natural numbers with the abstract definition of the space of open subsets of the natural numbers, and that continuous realizability implies sequential continuity. We also formalize proofs of non-computational results that support the correctness of our definitions. These include that the information theoretic notion of continuity used in the library is equivalent to the metric notion of continuity on Baire space, a complete comparison of the different concepts of continuity that arise from metric and represented-space structures and the discontinuity of the unrestricted limit operator on the real numbers and the task of selecting an element of a closed subset of the natural numbers

Antiepileptic drugs’ tolerability and safety – a systematic review and meta-analysis of adverse effects in dogs

<p>Various anti-epileptic drugs (AEDs) are used for the management of idiopathic epilepsy (IE) in dogs. Their safety profile is an important consideration for regulatory bodies, owners and prescribing clinicians. However, information on their adverse effects still remains limited with most of it derived from non-blinded non-randomized uncontrolled trials and case reports.</p><p><span>This poster won third place, which was presented at the Veterinary Evidence Today conference, Edinburgh November 1-3, 2016. </span></p><br /> <img src="https://www.veterinaryevidence.org/rcvskmod/icons/oa-icon.jpg" alt="Open Access" /

International Veterinary Epilepsy Task Force consensus proposal: Medical treatment of canine epilepsy in Europe

In Europe, the number of antiepileptic drugs (AEDs) licensed for dogs has grown considerably over the last years. Nevertheless, the same questions remain, which include, 1) when to start treatment, 2) which drug is best used initially, 3) which adjunctive AED can be advised if treatment with the initial drug is unsatisfactory, and 4) when treatment changes should be considered. In this consensus proposal, an overview is given on the aim of AED treatment, when to start long-term treatment in canine epilepsy and which veterinary AEDs are currently in use for dogs. The consensus proposal for drug treatment protocols, 1) is based on current published evidence-based literature, 2) considers the current legal framework of the cascade regulation for the prescription of veterinary drugs in Europe, and 3) reflects the authors’ experience. With this paper it is aimed to provide a consensus for the management of canine idiopathic epilepsy. Furthermore, for the management of structural epilepsy AEDs are inevitable in addition to treating the underlying cause, if possible

Seladelpar efficacy and safety at 3 months in patients with primary biliary cholangitis: ENHANCE, a phase 3, randomized, placebo-controlled study

Background and Aims: ENHANCE was a phase 3 study that evaluated efficacy and safety of seladelpar, a selective peroxisome proliferator-activated receptor-δ (PPAR) agonist, versus placebo in patients with primary biliary cholangitis with inadequate response or intolerance to ursodeoxycholic acid (UDCA). Approach and Results: Patients were randomized 1:1:1 to oral seladelpar 5 mg (n=89), 10 mg (n=89), placebo (n=87) daily (with UDCA, as appropriate). Primary end point was a composite biochemical response [alkaline phosphatase (ALP) &lt; 1.67×upper limit of normal (ULN), ≥15% ALP decrease from baseline, and total bilirubin ≤ ULN] at month 12. Key secondary end points were ALP normalization at month 12 and change in pruritus numerical rating scale (NRS) at month 6 in patients with baseline score ≥4. Aminotransferases were assessed. ENHANCE was terminated early following an erroneous safety signal in a concurrent, NASH trial. While blinded, primary and secondary efficacy end points were amended to month 3. Significantly more patients receiving seladelpar met the primary end point (seladelpar 5 mg: 57.1%, 10 mg: 78.2%) versus placebo (12.5%) (p &lt; 0.0001). ALP normalization occurred in 5.4% (p=0.08) and 27.3% (p &lt; 0.0001) of patients receiving 5 and 10 mg seladelpar, respectively, versus 0% receiving placebo. Seladelpar 10 mg significantly reduced mean pruritus NRS versus placebo [10 mg: −3.14 (p=0.02); placebo: −1.55]. Alanine aminotransferase decreased significantly with seladelpar versus placebo [5 mg: 23.4% (p=0.0008); 10 mg: 16.7% (p=0.03); placebo: 4%]. There were no serious treatment-related adverse events. Conclusions: Patients with primary biliary cholangitis (PBC) with inadequate response or intolerance to UDCA who were treated with seladelpar 10 mg had significant improvements in liver biochemistry and pruritus. Seladelpar appeared safe and well tolerated