8 research outputs found
Les fonctions non-apoptotiques et pro-fibrosantes de la protéine pro-apoptotique BAX dans la fibrose pulmonaire idiopathique
Summary not transmittedNous nous intĂ©ressons aux mĂ©canismes molĂ©culaires impliquĂ©s dans la physiopathologie de la fibrose pulmonaire idiopathique. La fibrose pulmonaire estcaractĂ©risĂ©e par lâaccumulation de protĂ©ines de la matrice extracellulaire et de fibroblastes dans les espaces aĂ©riens distaux. La dĂ©sorganisation et la destructionalvĂ©olaires qui rĂ©sultent de la fibrose aboutissent Ă une altĂ©ration des propriĂ©tĂ©s mĂ©caniques du poumon et Ă une incapacitĂ© Ă rĂ©aliser les Ă©changes gazeux responsables dâune insuffisance respiratoire parfois mortelle. Le pronostic de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est particuliĂšrement mauvais puisque la mĂ©diane de survie est de 3 Ă 5 ans. Il nâexiste actuellement aucune thĂ©rapeutique efficace dans la fibrose pulmonaire. Ainsi, il est crucial dâexplorer de nouvelles hypothĂšses physiopathologiques dans cette maladie afin dâouvrir de nouvelles voies thĂ©rapeutiques. L'apoptose joue un rĂŽle clĂ© dans le dĂ©veloppement de nombreux organes et dans l'homĂ©ostasie tissulaire chez l'adulte. Les protĂ©ines de la famille BCL-2 sont des Ă©lĂ©ments essentiels de la machinerie apoptotique. Ces protĂ©ines agissent comme des rĂ©gulateurs anti- ou pro-apoptotiques. Parmi les membres de la famille BCL-2, le facteur pro-apoptotique BAX contrĂŽle la voie mitochondriale de lâapoptose. Des perturbations de lâapoptose ont Ă©tĂ© mises en cause dans des maladies pulmonaires comme la fibrose pulmonaire idiopathique. Des Ă©tudes rĂ©centes suggĂšrent fortement que les protĂ©ines de la famille BCL-2 sont Ă©galement impliquĂ©es dans dâautres fonctions cellulaires que le contrĂŽle de l'apoptose. De plus, la protĂ©ine BAX est aussi localisĂ©e dans le noyau de nombreux types cellulaires. MĂȘme si le rĂŽle de la fraction cytoplasmique de BAX au cours de lâapoptose est assez bien caractĂ©risĂ©, les fonctions nuclĂ©aires de BAX ne sont pas connues. Ce travail de thĂšse a pour but de mieux comprendre le rĂŽle de la forme nuclĂ©aire de BAX dans diffĂ©rents processus cellulaires fondamentaux impliquĂ©s dans la fibrogenĂšse. Notre Ă©tude montre que la protĂ©ine BAX est prĂ©sente dans le noyau Ă proximitĂ© de lâeuchromatine dans diffĂ©rentes lignĂ©es dâorigine pulmonaire in vitro. Ensuite, nous montrons que la forme nuclĂ©aire de BAX est impliquĂ©e dans la progression du cycle cellulaire et dans le contrĂŽle de lâĂ©tat de diffĂ©renciation myofibroblastique en condition basale. Enfin, nous avons dĂ©tectĂ© la forme nuclĂ©aire de BAX dans lâĂ©pithĂ©lium hyperplasique et les foyers de fibrose dans le poumon de FPI
A novel antiangiogenic and vascular normalization therapy targeted against human CD160 receptor
A monoclonal anti-CD160 antibody inhibits the growth of new vessels in pathological ocular and tumor neoangiogenesis but not in healthy tissues
Study of the nuclear form of BAX pro-apoptotic protein in lung fibrosis
Nous nous intĂ©ressons aux mĂ©canismes molĂ©culaires impliquĂ©s dans la physiopathologie de la fibrose pulmonaire idiopathique. La fibrose pulmonaire estcaractĂ©risĂ©e par lâaccumulation de protĂ©ines de la matrice extracellulaire et de fibroblastes dans les espaces aĂ©riens distaux. La dĂ©sorganisation et la destructionalvĂ©olaires qui rĂ©sultent de la fibrose aboutissent Ă une altĂ©ration des propriĂ©tĂ©s mĂ©caniques du poumon et Ă une incapacitĂ© Ă rĂ©aliser les Ă©changes gazeux responsables dâune insuffisance respiratoire parfois mortelle. Le pronostic de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est particuliĂšrement mauvais puisque la mĂ©diane de survie est de 3 Ă 5 ans. Il nâexiste actuellement aucune thĂ©rapeutique efficace dans la fibrose pulmonaire. Ainsi, il est crucial dâexplorer de nouvelles hypothĂšses physiopathologiques dans cette maladie afin dâouvrir de nouvelles voies thĂ©rapeutiques. L'apoptose joue un rĂŽle clĂ© dans le dĂ©veloppement de nombreux organes et dans l'homĂ©ostasie tissulaire chez l'adulte. Les protĂ©ines de la famille BCL-2 sont des Ă©lĂ©ments essentiels de la machinerie apoptotique. Ces protĂ©ines agissent comme des rĂ©gulateurs anti- ou pro-apoptotiques. Parmi les membres de la famille BCL-2, le facteur pro-apoptotique BAX contrĂŽle la voie mitochondriale de lâapoptose. Des perturbations de lâapoptose ont Ă©tĂ© mises en cause dans des maladies pulmonaires comme la fibrose pulmonaire idiopathique. Des Ă©tudes rĂ©centes suggĂšrent fortement que les protĂ©ines de la famille BCL-2 sont Ă©galement impliquĂ©es dans dâautres fonctions cellulaires que le contrĂŽle de l'apoptose. De plus, la protĂ©ine BAX est aussi localisĂ©e dans le noyau de nombreux types cellulaires. MĂȘme si le rĂŽle de la fraction cytoplasmique de BAX au cours de lâapoptose est assez bien caractĂ©risĂ©, les fonctions nuclĂ©aires de BAX ne sont pas connues. Ce travail de thĂšse a pour but de mieux comprendre le rĂŽle de la forme nuclĂ©aire de BAX dans diffĂ©rents processus cellulaires fondamentaux impliquĂ©s dans la fibrogenĂšse. Notre Ă©tude montre que la protĂ©ine BAX est prĂ©sente dans le noyau Ă proximitĂ© de lâeuchromatine dans diffĂ©rentes lignĂ©es dâorigine pulmonaire in vitro. Ensuite, nous montrons que la forme nuclĂ©aire de BAX est impliquĂ©e dans la progression du cycle cellulaire et dans le contrĂŽle de lâĂ©tat de diffĂ©renciation myofibroblastique en condition basale. Enfin, nous avons dĂ©tectĂ© la forme nuclĂ©aire de BAX dans lâĂ©pithĂ©lium hyperplasique et les foyers de fibrose dans le poumon de FPI.Summary not transmitte
The pro-apoptotic BAX protein influences cell growth and differentiation from the nucleus in healthy interphasic cells
International audienceIt has become more and more evident that the BCL-2 family proteins mediate a wide range of non-apoptotic functions. The pro-apoptotic BAX protein has been reported in interphasic nuclei. Whether the nuclear form of BAX could be involved in non-apoptotic function is still unknown. Our study showed for the first time that BAX was associated with chromatin in vitro. Next, we used gain and loss of function approaches to decipher the potential role of nuclear BAX in non-apoptotic cells. In vitro, nuclear BAX promoted cell proliferation in lung epithelial cells and primary human lung fibroblasts by modulating CDKN1A expression. Interestingly, BAX occupancy of CDKN1A promoter was specifically enriched close to the transcription-starting site. Nuclear BAX also modulated the basal myofibroblastic differentiation and migration of primary human lung fibroblasts. Finally, BAX nuclear localization was associated in vivo with the remodelling of lung parenchyma during development, tumorigenesis as well as fibrosis compared to control adult human lungs. Hence, our study established for the first time, a strong link between the nuclear localization of the pro-apoptotic BAX protein and key basic cellular functions in the non-apoptotic setting
Ăvolution du bilan hydrique Ă l'Ă©chelle de bassins versants en contexte de changement climatique â mise place dâune mĂ©thodologie
International audienceAssessment of hydric balance at the catchment scale, under climate change scenario Face to climate change, public policies must implement adaptation strategies. This implies that the effects of climate change are plainly identified on territories. However, in the current state, data and knowledge at the local level are limited or not available to decision makers. This work proposes to well characterize the local impacts of climate change and to develop synergies between researchers and territorial actors to prepare the public decision.Face au changement climatique, les politiques publiques se doivent de mettre en Ćuvre des stratĂ©gies dâadaptation. Cela implique que les effets du changement climatique soient clairement identifiĂ©s Ă l'Ă©chelle des territoires. Or, en l'Ă©tat actuel, les donnĂ©es et connaissances Ă l'Ă©chelle locale sont peu nombreuses ou non accessibles pour les dĂ©cideurs. Ce travail propose de mieux caractĂ©riser localement les impacts du changement climatique et de dĂ©velopper des synergies entre chercheurs et acteurs du territoire pour prĂ©parer la dĂ©cision publique
Targeting the Sphingosine 1-Phosphate Axis Exerts Potent Antitumor Activity in BRAFi-Resistant Melanomas
Abstract BRAF inhibitors (BRAFi) are used to treat patients with melanoma harboring the V600E mutation. However, resistance to BRAFi is inevitable. Here, we identified sphingosine 1-phosphate (S1P) receptors as regulators of BRAFV600E-mutant melanoma cell-autonomous resistance to BRAFi. Moreover, our results reveal a distinct sphingolipid profile, that is, a tendency for increased very long-chain ceramide species, in the plasma of patients with melanoma who achieve a response to BRAFi therapy as compared with patients with progressive disease. Treatment with BRAFi resulted in a strong decrease in S1PR1/3 expression in sensitive but not in resistant cells. Genetic and pharmacologic interventions, that increase ceramide/S1P ratio, downregulated S1PR expression and blocked BRAFi-resistant melanoma cell growth. This effect was associated with a decreased expression of MITF and Bcl-2. Moreover, the BH3 mimetic ABT-737 improved the antitumor activity of approaches targeting S1P-metabolizing enzymes in BRAFi-resistant melanoma cells. Collectively, our findings indicate that targeting the S1P/S1PR axis could provide effective therapeutic options for patients with melanoma who relapse after BRAFi therapy