The importance of Cyclophilins and Mps1 in cancer

Hepatic fibrosis is a pathological response to chronic liver injuries such as chronic alcohol consumption, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) or chronic viral infections. No antifibrotic compound has been approved for liver fibrosis and if the cause of the chronic injury is not solved, fibrosis can progress to cirrhosis. Currently the only treatment for liver cirrhosis is liver transplantation. Cirrhosis is associated with increased risk in the development of hepatocellular carcinoma (HCC), the most common primary liver cancer. Cyclophilins are intracellular proteins with the capacity to catalyse the cis/trans isomerization of the peptide bonds at the proline residues facilitating protein folding and conformational changes affecting the function of the targeted proteins. Cyclophilin overexpression is a common event in fibrotic tissues playing a key role in different stages of the fibrotic process, including inflammation, hepatocyte death, and activation of the hepatic stellate cells leading to increased collagen production. We investigated the antifibrotic effect of NV556, a novel potent sanglifehrin-based cyclophilin inhibitor in vitro and in vivo. NV556 decreased liver fibrosis in two animal models of Non-alcoholic steatohepatitis (NASH), STAM and methionine-choline-deficient (MCD) mice. NV556 treatment in an in vitro 3D human liver Extracellular Matrix (ECM) cultured with a TGFβ1-activated human hepatic stellate cell line led to decreased collagen production. HCC is usually diagnosed at a late stage with few accepted treatments and limited efficacy due to side effects and resistance to the treatment. Overexpression of cyclophilins has been observed in HCC increasing proliferation, metastasis and promoting chemoresistance. Treatment with the novel cyclophilin inhibitor NV651, presented a potent antiproliferative effect in HCC cell lines via cell cycle perturbations arresting cells in the mitotic phase. In addition, NV651 decreased tumour growth in xenograft-mouse model. We could also confirm the safety in normal cells and good oral bioavailability. Several pathways involved in cell cycle and DNA repair were affected upon NV651 treatment. The combination of NV651 and cisplatin, a DNA damage reagent, resulted in a synergistic effect in cell viability, and a significant increase on cell death in HCC cell lines. This combination caused a disturbance in the cell cycle and a decrease in the capacity of the cell to repair interstrand crosslinks. Targeting the cell cycle has been proposed as a therapeutic strategy in cancer treatment with special interest in the mitotic phase. The mitotic kinase monopolar spindle 1 (Mps1) is a key regulator of the Spindle assembly checkpoint, which ensures the correct chromosome segregation. We could confirm the increased polyploidy upon Mps1 inhibition in neuroblastoma cell lines and PDX model, leading to mitotic catastrophe activating the caspase-dependent mitochondrial apoptotic pathway. In addition, Mps1 inhibition decreased tumour growth in a xenograft mouse model. In summary, cyclophilin inhibition in liver fibrosis and HCC could be used as a potential therapeutic strategy, individually or in combination. Inhibition of Mps1 led to a potent cytotoxic effect indicating its potential use as a treatment against neuroblastoma

Efectos de las estancias en el extranjero frente a la instrucción en el país de origen en la adquisición de lenguas: una revisión crítica de estudios comparativos

In the last two decades numerous studies have been conducted to document the language learning gains in a second language (L2) thought to be prompted by study abroad (SA) programs. Although different research syntheses have been attempted to take stock of the findings involved, no review to date has been conducted with a view to analyze those studies in which researchers have compared the learning effects of SA contexts and those of at home (AH) regular classrooms. The present review is an attempt to identify the studies that have adopted this comparative approach and to critically assess the dimensions investigated, the methodology used and the main findings reported. A number of methodological issues awaiting to be addressed in future research are also discussed.En las últimas dos décadas se han llevado a cabo numerosos estudios cuyo objetivo es documentar los beneficios lingüísticos que reportan las estancias en el extranjero (SA) en la adquisición de una segunda lengua (L2). Aunque algunas revisiones han intentado hacer balance de la investigación en el área, no se ha llevado a cabo ninguna revisión con la idea de analizar aquellos estudios en los que se han comparado los efectos de las estancias en el extranjero con la instrucción formal en el país de origen. La presente revisión tiene como fin identificar los estudios que han adoptado un enfoque comparativo, así como evaluar de forma crítica las dimensiones analizadas, la metodología empleada y los principales resultados reportados. También se discuten algunos aspectos metodológicos que deberían considerarse al llevar a cabo futuras investigaciones en el área

Direct numerical simulations of membrane wings at low reynolds number

Direct numerical simulations (DNS) of membrane wings at low Reynolds numbers were performed at different angles of attack using a new high-fidelity fluid-structure interaction computational framework. A newly implemented boundary data immersion method coupled to a membrane structural solver was used in a well validated DNS code. DNS performed at lower Reynolds number Re=2500 agree well with reference data, validating the new numerical set-up. For higher Reynolds number Re=10,000, where the membrane becomes unsteady and the flow motion becomes more chaotic, it is found that spectra of membrane deflection and pressure coefficient are still closely correlated. The computational set-up is employed for preliminary studies of the stability characteristics of separation bubbles with vortex shedding for membrane aerofoils. The evolution of initial perturbations introduced on the flow field were investigated recording the temporal growth of the spanwise Fourier modes of the perturbations. Regions of amplification of perturbations were identified for the case at higher Reynolds number and angle of attack

Análisis regional de la pobreza para el colectivo de la Tercera Edad: inferencia clásica vs Técnicas Bootstrap

En este trabajo se analiza el perfil regional de la pobreza en los hogares encabezados por mayores de 65 años, un colectivo especialmente sensible a situarse por debajo del umbral de pobreza. Para ello, a partir de los datos del fichero longitudinal de la Encuesta Continua de Presupuestos Familiares del año 2002, realizada por el Instituto Nacional de Estadística, se estiman índices de la familia de Foster, Greer y Thorbecke que permiten estudiar la incidencia, intensidad y desigualdad de la pobreza. El objetivo de este trabajo es doble. Por un lado, se pretende obtener un mapa de la distribución regional de la pobreza para el colectivo de la tercera edad en España. Los resultados muestran que las comunidades autónomas con mayores niveles de pobreza son Castilla La Mancha, Extremadura y Andalucía. Por el contrario, las comunidades autónomas con menores niveles de pobreza son Navarra, Madrid y País Vasco. Por otro lado, se pretende comparar la precisión de las técnicas de inferencia clásicas con técnicas basadas en métodos computacionales. Para ello, se estiman los índices de pobreza mediante el cálculo de intervalos de confianza utilizando dos métodos alternativos. En primer lugar, se obtienen los intervalos mediante la determinación de distribuciones asintóticas. Posteriormente, se determinan los intervalos utilizando metodología del bootstrap percentil. La comparación de estos métodos de estimación muestra cómo para muestras pequeñas, las técnicas bootstrap permiten obtener resultados más adecuados

Epicatechin induces NF-kappa B, activator rotein-1 (AP-1) and nuclear transcription factor erythroid 2p45-related factor-2 (Nrf2) via phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B (PI3K/AKT) and extracellular regulated kinase (ERK) signalling in HepG2 cells

The dietary flavonoid epicatechin has been reported to exhibit a wide range of biological activities. The objective of the present study was to investigate the time-dependent regulation by epicatechin on the activity of the main transcription factors (NF-kappa B, activator protein-1 (AP-1) and nuclear transcription factor erythroid 2p45-related factor (Nrf2)) related to antioxidant defence and survival and proliferation pathways in HepG2 cells. Treatment of cells with 10 mu M-epicatechin induced the NF-kappa B pathway in a time-dependent manner characterised by increased levels Of I kappa B kinase (IKK) and phosphorylated inhibitor Of kappa B subunit-a (p-I kappa B alpha) and proteolytic degradation Of I kappa B, which was consistent with an up-regulation of the NF-kappa B-binding activity. Time-dependent activation of the AP-1 pathway, in concert with enhanced c-Jun nuclear levels and induction of Nrf2 translocation and phosphorylation were also demonstrated. Additionally, epicatechin-induced NF-kappa B and Nrf2 were connected to reactive oxygen species intracellular levels and to the activation of cell survival and proliferation pathways, being phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B (PI3K/AKT) and extracellular regulated kinase (ERK) associated to Nrf2 modulation and ERK to NF-kappa B induction. These data suggest that the epicatechin-induced survival effect occurs by the induction of redox-sensitive transcription factors through a tight regulation of survival and proliferation pathways

Considérations pratiques sur l’élaboration du portfolio de l’étudiant : son application à l’apprentissage de la prononciation de l’anglais

The present paper is intended as an empirically motivated discussion of some practical considerations on the use of students’ portfolios as a methodological alternative to current university pedagogical practices. After describing the defining characteristics of the portfolio as well as its purported advantages and drawbacks, the main stages involved in its elaboration and use are discussed and illustrated with examples from a portfolio-based project aimed to teach English pronunciation at the University of Murcia. A brief analysis is then presented of the content of the portfolios produced by the students taking part in that project, followed by a summary of their perceptions on the elaboration process. Finally, a number of pedagogical recommendations are suggested as to the use of students’ portfolios for syllabus planning and implementation.En este trabajo presentamos una serie de consideraciones prácticas sobre la elaboración y el empleo del portafolios del estudiante como alternativa metodológica en la enseñanza universitaria. Delimitamos, en primer lugar, lo que se entiende por portafolios y señalamos las principales ventajas e inconvenientes que se le atribuyen. Describimos a continuación las etapas que se aconseja cubrir a la hora de introducir el portafolios del alumno como innovación metodológica, e ilustraremos cada una de estas fases con algunos ejemplos extraídos de un proyecto en el que se utilizó el portafolios para la enseñanza de la pronunciación del inglés en la universidad de Murcia. En una sección posterior, damos cuenta de los resultados de ese proyecto a partir de un breve análisis del contenido de los portafolios producidos por los alumnos y de sus percepciones a la hora de elaborarlos. Completamos el trabajo con un conjunto de recomendaciones relativas a la implantación del portafolios del alumno como recurso didáctico en la universidad.Dans ce travail, nous présentons une série de considérations pratiques sur l’élaboration et l’utilisation du portfolio de l’étudiant comme alternative méthodologique dans l’enseignement signalons les principaux avantages et inconvenients qui lui sont attribués. Ensuite, nous décrivons les étapes qu’il est conseillé de suivre lors de l’introduction du portolio de l’étudiant comme innovation méthodoloqique, et après cela nous illustrerons chacune de ces phases à l’aide de quelques exemples tirés d’un projet dans lequel le portfolio a été utilisé pour l’enseignement de la prononciation de l’anglais à l’université de Murcia. Nous continuons en rendant compte des résultats de ce projet à partir d’une brève analyse du contenu des portfolios produits par les étudiants ainsi que de leurs perceptions pendant le processus d’élaboration de ceux-ci. Finalement, nous complétons notre travail par une série de recommendations en relation avec l’implantation à l’université du portfoloio de l’étudiant comme recours didactique

El género en la educación para el desarrollo sustentable: Refexiones desde las prácticas pedagógicas

This article seeks to review the contribution of gender analysis to Education for Sustainable Development. To reach this goal, we will have a thoughtful review of the results of the investigation “Pedagogical Conceptions and practices of university professors: the case of the Universidad Santo Tomás Bucaramanga”, finished in 2010 where I participated as a research assistant. I refer specifically to “Gender in university teaching practices,” which is my contribution to this study.El presente artículo busca dar cuenta de la contribución de los análisis de género a la Educación para el Desarrollo Sustentable (EDS). Para tal fn se abordarán de manera refexiva los resultados de la investigación “Concepciones y prácticas pedagógicas de profesores universitarios: el caso de la Universidad Santo Tomás – Bucaramanga”, fnalizada en el año 2010 donde participé como auxiliar de investigación. Específcamente haré referencia al apartado “El género en las prácticas pedagógicas universitarias”, el cual constituye mi aporte al mencionado estudio.

Shark attack?

Shark attack? es un proyecto expositivo a medio camino entre arte y diseño, que pretende cambiar la mala imagen de los tiburones y denunciar que les estamos llevando al borde de la extinción. La investigación inicial trata de explicar por qué generan tanto pánico. El hombre necesita dar forma a sus miedos y el tiburón tiene cualidades para ser el monstruo perfecto, encarnando el miedo a la muerte y a lo desconocido. La literatura y el cine han ayudado a construir esa imagen del ser devora-hombres, despiadado y vengativo. Los medios de comunicación continúan perpetuando esa idea, pero la realidad es otra. Millones de tiburones mueren cada año por sus valiosas aletas y muchas especies están ya en peligro de extinción. El tiburón entonces ¿es verdugo o víctima? Hay un gran desconocimiento de la situación y de las graves consecuencias que su desaparición puede tener para la vida marina y para la nuestra. Es aquí donde planteo mi proyecto con una serie de obras de lenguajes muy distintos, que van desde la performance al diseño de objetos, con la intención de involucrar al espectador en la necesidad urgente de actuar

La conciliación de la vida laboral y familiar en la Escuela Infantil

Este TFG tiene como objetivo demostrar que todavía queda mucho camino por recorrer, en cuanto a la conciliación familiar y laboral; desde el punto de vista de los educadores mediante entrevistas personales, he podido percibir el desencanto de estos profesionales en cuanto al tema que nos ocupa. Hay mucho trabajo que hacer para mejorar este aspecto de la vida de las familias y sobre todo de los más pequeños.Grado en Educación Infanti

ESTUDIO DE LA FOTOREACTIVIDAD DE LAS FLUOROQUINOLONAS CON SUS BIOMOLÉCULAS DIANA

[EN] Fluoroquinolones (FQ) are the antibiotics most used nowadays. Some of its derivatives have anti-tumor activity. Both in vitro and in vivo studies have shown anti-cancer property of these compounds. Its mechanism of action occurs through inhibition of the topoisomerases (I and II) and the DNA polymerase which triggers genotoxic effects in eukaryotic systems. UV radiation increases these effects which provide photochemotherapeutic properties to these molecules.This photoinduced genotoxicity has been detected in dihalogenated FQ such as fleroxacin (FLX), 3118BAY and lomefloxacin (LFX), proposed this last compound as a model to study the photomutagenic action of drugs. These FQ show an unusual photodehalogenation for the link C8-halogen heterolysis, being the generation of an aryl cation an intermediate key to analyze the photobinding properties of the FQ to biomolecules. It has been observed the formation of secondary species from their triplet excited states using (FDL) but the nature of this secondary intermediate has not been clearly established neither its participation in the photodegradation processes of the FQ. FDL studies were performed with NFX and some of its derivatives in the presence and absence PB at different pH. The results of our study allowed to discard the generation of FQ anionic radicals and as well us a deprotonated FQ triplet excited state as the secondary species (SS) detected. It was determined unequivocally the excimer nature of SS. Thus, using this LFP technique with ANFX and its methyl ester, it has been able to discard the involvement of protonation or deprotonation processes in the generation of the SS. Moreover, these results have contributed to understand the photophysical processes of the FQ and the role of phosphate buffer in them. The results showed that the triplet excimers of the FQ should not have any participation in the phototoxic effects associated with the FQ since they have triplet energies lower than their 3FQ and not involved in the process of photodegradation of the FQ. It has been addressed a new photochemical study on the lomefloxacin (LFX) and its N-acetylated derivative (ALFX) analyzing the reactivity of their intermediates including the characterization of the resulting photoproducts. Results have clearly evidenced the involvement of the singlet character of aryl cations of both molecules (1LFX+ and 1ALFX+) in their photodehalogenations processes at neutral pH. It has also been demonstrated that although their triplet aryl cations (3(A) LFX+) is also involved in their photodegradation processes, the detected intermediates using FDL are 1(A)LFX+. It was proceeded to assess, using various techniques the main processes involved in the photodehalogenation of FQ in the presence of biomolecules such as DNA or its deoxyguanosine base (dGuo) as well as albumin as a protein model and some of its amino acids more reactive. The photolysis of (A)LFX in the presence of dGuo give rise to photoproducts formed through the generation of covalent bonds between of union between these FQ and the purine base. By contrast, the photodegradation of these dihalogenated compound in the presence of DNA did not showed any type of covalent binding. This fact evidenced that different photodegradation pathways are involved in DNA. Using small structural changes in FQ is possible to modulate photoreactivity, their pharmacological properties as well as their affinity for DNA and its photogenotoxicity. Finally we have analysed the phototoxic and photoallergic properties of the FQ through the study of the photoreactions between (A)LFX and albumin (ASH) as a protein model and in the presence of Tyr, Trp. An electron transfer reaction between the singlet excited state of (A)LFX and amino acids of ASH was responsible for the FQ-protein covalent binding processes. It has also been observed that the affinity of the FQ for ASH is modified by the effect of the N-replacement.[ES] Las fluoroquinolonas (FQ) son los antibióticos más utilizados en la actualidad. Tanto en estudios in vitro como in vivo se ha demostrado la propiedad anticancerígena de éstos compuestos. Su mecanismo de acción se produce mediante la inhibición de las topoisomerasas (I y II) y de la ADN polimerasa lo que desencadena efectos genotóxicos. Radiaciones UV incrementan estos efectos lo que confiere a estas moléculas propiedades fotoquimioterapéuticas. Las FQ muestran una inusual fotodeshalogenación por heterólisis del enlace C8-halógeno, siendo la generación de un catión arilo el intermedio clave para estudiar las propiedades de fotounión de las FQ a biomoléculas. Se ha observado por fotolisis de destello laser (FDL) que además de detectarse los estados excitados triplete de las FQ se observa la formación de una especie secundaria proveniente de sus estados excitados triplete pero la naturaleza de esta especie secundaria no parecía estar muy clara y tampoco su participación en los procesos de degradación. Para esclarecer estas incertidumbres se realizaron estudios de FDL con NFX y algunos de sus derivados en presencia y ausencia PB a diferentes pHs. Se pudo determinar de manera inequívoca la naturaleza excímera de SS. Así, mediante el uso de esta técnica con ANFX y su éster metílico se ha podido descartar la participación de procesos de protonación o desprotonación en la generación de las SS. Además, estos resultados han contribuido a entender los procesos fotofisicos de las FQ y el papel del tampón fosfato en ellos. Por otro lado, desde el punto de vista biológico, los resultados obtenidos evidenciaron que los excímeros triplete de las FQ no deben tener ninguna participación en los efectos fototóxicos asociados con las FQ ya que tienen energías de triplete menores que las sus 3FQ y no intervienen en los procesos de fotodegradación de las FQ. Se abordó un nuevo estudio fotoquímico sobre el lomefloxacino (LFX) y su derivado N-acetilado (ALFX). En él se estudiaron las propiedades fotofísicas y fotoquímicas de las citadas moléculas y sus intermedios de reacción y se analizaron conjuntamente con sus procesos de fotodegradación, incluyendo la caracterización de los fotoproductos resultantes. Los resultados mostraron la intervención de los cationes arilo con carácter singlete de ambas moléculas (1LFX+ y 1ALFX+)en sus fotodeshalogenaciones a pHs neutros. Se pudo demostrar que aunque sus cationes arilo con carácter triplete (3(A)LFX+) también intervienen en sus procesos de fotodegradación, los intermedios detectados mediante FDL son 1(A)LFX+. Una vez establecida la naturaleza excímera de las especies secundarias (SS) de las FQ y determinadas las propiedades del intermedio reactivo resultante de la fotodeshalogenación de 6,8-difluoroquinolonas, se procedió a evaluar mediante diversas técnicas los principales procesos implicados en la fotodeshalogenación de FQ en presencia de biomoléculas como el ADN o su base deoxiguanosina (dGuo) la albumina y alguno de sus aminoácidos más reactivos. La fotolisis de (A)LFX en presencia de dGuo dio lugar a la formación de fotoproductos de unión entre estos compuestos y la base púrica . Sin embargo por la presencia de ADN no se detectó ningún tipo de unión covalente. La participación del complejo (A)LFX--ADN en las fotodegradaciones de estas fluoroquinolonas justificaba las diferencias obtenidas mediante una reacción de transferencia electrónica entre el estado singlete de (A)LFX y ADN. También se observó una disminución en el valor de la constante de asociación entre FQ y ADN cuando la FQ estaba N-acetilada. Se analizaron las propiedades fototóxicas y fotoalérgicas de las FQ mediante el estudio de las fotoreacciones entre (A)LFX y la albumina (ASH) como proteína modelo y también en presencia de algunos de sus aminoácidos más reactivos (Tyr, Trp). Una transferencia electrónica entre el estado excitado singlete de (A)LFX y[CA] Les fluoroquinolones (FQ) son els antibiòtics més utilitzats en la actualitat. El seu mecanisme d'acció es produeix mitjançant la inhibició de les topoisomerases (I y II) i de l'ADN polimerasa el que desencadena efectes genotòxics. Radiacions UV incrementen aquests efectes el que confereix a aquestes molècules propietats fotoquimioterapèutiques. Esta genotoxicitat fotoinduïda va ser detectada en FQ dihalogenades com fleroxací (FLX), 3118BAY i lomefloxací (LFX), proposant-se aquest últim compost com model per a estudiar l'acció fotomutagènica de fàrmacs. Aquestes FQ mostren una inusual fotodeshalogenació per heteròlisi de l'enllaç C8-halógen, sent la generació d'un catió arilo l'intermedi clau per a estudiar les propietats de fotounió de les FQ a biomolècules. S'ha observat per fotòlisi de centelleig làser (FDL), a més de detectar-se els estats excitats triplet de les FQ, la formació d'una espècie secundària provinent dels seus estats excitats triplet. Amb el propòsit de poder clarificar aquestes incerteses es realitzaren estudis de FDL amb NFX i alguns dels seus derivats en presencia i absència de PB a diferents pHs. Els resultats descartaren la generació dels seus radicals aniònics i la desprotonació dels seus estats excitats triplet com les especies secundaries (SS) detectades. A més es va poder determinar de forma inequívoca la natura excímera de SS. Es va abordar un nou estudi fotoquímic sobre el lomefloxací (LFX) i el seu derivat N-acetilat (ALFX). En ell s'estudiaren las propietats fotofísiques i fotoquímiques de les citades molècules i el seus intermedis de reacció i s'analitzaren conjuntament amb els seus processos de fotodegradació, incloent la caracterització dels fotoproductes resultants. Els resultats van mostrar clarament la intervenció dels cations aril amb caràcter singlet de ambdues molècules (1LFX+ y 1ALFX+) en els seues fotodeshalogenacions a pHs neutres. També es va poder demostrar que els intermedis detectats mitjançant FDL son de caràcter 1(A)LFX+. A més es va evidenciar la gran importància que tenen substituents perifèrics N-alquílics sobre les propietats fotoquímiques i fotofísiques de les quinolones 6,8-dihalogenades. Una vegada establerta la naturalesa excímera de les especies secundàries (SS) de les FQ i determinades les propietats de l'intermedi reactiu resultant de la fotodeshalogenació de 6,8-difluoroquinolones, es va procedir a evaluar mitjançant diverses tècniques els principals processos implicats en la fotodeshalogenació de FQ en presencia de biomolècules com l'ADN o la seua base deoxiguanosina (dGuo) i amb una proteïna com l'albúmina i algun dels seus aminoàcids mes reactius. La fotòlisis de (A)LFX en presencia de dGuo va donar lloc a la formació de fotoproductes d'unió entre aquests compostos i la base púrica. No obstant per la presencia d'ADN no es va detectar cap tipus d'unió covalent. Aquest fet evidenciava la participació de diferents processos en les fotodegradacions de (A)LFX en presencia d'ADN i amb la seua base mes reactiva. Ha quedat demostrat que canviant substituents de les FQ es possible modular no tan sols les propietats farmacològiques i de fotoreactivitat, sinó també l'afinitat per l'ADN i la seua fotogenotoxicitat. Per últim es van analitzar les propietats fototòxiques i fotoal¿lèrgiques de les FQ mitjançant l'estudi de les fotoreaccions entre (A)LFX i l'albúmina (ASH) i també en presència d'alguns dels seus aminoàcids més reactius (Tyr, Trp). Una reacció de transferència electrònica entre l'estat excitat singlet de (A)LFX i aminoàcids de ASH era el procés responsable de les unions covalents FQ-Proteïna.Soldevila Serrano, S. (2015). ESTUDIO DE LA FOTOREACTIVIDAD DE LAS FLUOROQUINOLONAS CON SUS BIOMOLÉCULAS DIANA [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/59430TESI