Second M-3 muscarinic receptor binding site contributes to bronchoprotection by tiotropium

Background and Purpose The bronchodilator tiotropium binds not only to its main binding site on the M-3 muscarinic receptor but also to an allosteric site. Here, we have investigated the functional relevance of this allosteric binding and the potential contribution of this behaviour to interactions with long-acting beta-adrenoceptor agonists, as combination therapy with anticholinergic agents and beta-adrenoceptor agonists improves lung function in chronic obstructive pulmonary disease. Experimental Approach ACh, tiotropium, and atropine binding to M-3 receptors were modelled using molecular dynamics simulations. Contractions of bovine and human tracheal smooth muscle strips were studied. Key Results Molecular dynamics simulation revealed extracellular vestibule binding of tiotropium, and not atropine, to M-3 receptors as a secondary low affinity binding site, preventing ACh entry into the orthosteric binding pocket. This resulted in a low (allosteric binding) and high (orthosteric binding) functional affinity of tiotropium in protecting against methacholine-induced contractions of airway smooth muscle, which was not observed for atropine and glycopyrrolate. Moreover, antagonism by tiotropium was insurmountable in nature. This behaviour facilitated functional interactions of tiotropium with the beta-agonist olodaterol, which synergistically enhanced bronchoprotective effects of tiotropium. This was not seen for glycopyrrolate and olodaterol or indacaterol but was mimicked by the interaction of tiotropium and forskolin, indicating no direct beta-adrenoceptor-M-3 receptor crosstalk in this effect. Conclusions and Implications We propose that tiotropium has two binding sites at the M-3 receptor that prevent ACh action, which, together with slow dissociation kinetics, may contribute to insurmountable antagonism and enhanced functional interactions with beta-adrenoceptor agonists

Conflicting Climate Change Frames in a Global Field of Media Discourse

Reducing global emissions will require a global cosmopolitan culture built from detailed attention to conflicting national climate change frames (interpretations) in media discourse. The authors analyze the global field of media climate change discourse using 17 diverse cases and 131 frames. They find four main conflicting dimensions of difference: validity of climate science, scale of ecological risk, scale of climate politics, and support for mitigation policy. These dimensions yield four clusters of cases producing a fractured global field. Positive values on the dimensions show modest association with emissions reductions. Data-mining media research is needed to determine trends in this global field.Peer reviewe

Bild-Text-Ton-Analysen intermedial – am Beispiel von Musik(video)clips

Der Musikclip gehört seit den 1980er Jahren zum Forschungsbereich diverser Disziplinen und gilt Vielen als intermediales Phänomen schlechthin. Als problematisch erweist sich allerdings nach wie vor, dass das klangliche Material des Clips, populäre Musik, eine Herausforderung nicht nur für die Musikwissenschaften darstellt – greifbar wird dies mit Blick auf die anhaltenden Diskussionen um einen adäquaten Begriff der populären Musik. Darüber hinaus gilt Musik allgemein als ‚Sonderfall‘ für den Bereich der Medien-, Sprach- und Kulturwissenschaften, da an ihr weder rein medienästhetische noch kommunikations- und informationstheoretische Begriffe in ausreichender Weise greifen. Die Entwicklung eines transdisziplinär nachvollziehbaren Objektverständnisses des Musikclips bleibt daher desiderabel. Der Beitrag zum Thema „Bild-Text-Ton-Analysen“ resultiert aus einer intensivierten Begegnung von Medienwissenschaft und Musikwissenschaft. Im Artikel wird die Konstitution von Bedeutung im intermedialen Zusammenspiel von Sprache/Text, Stimme und Musik fokussiert. Dies geschieht auf Grundlage einer näheren Bestimmung der Analysekriterien, die im Hinblick auf den speziellen Fall des popmusikalischen Umgangs mit Sprache erforderlich sind. Ziel ist es, die Bedeutungssedimente von vokaler Performanz im Kontext von populärer Musik offenzulegen. Für die Betrachtung des Musikclips ist dies ein wesentlicher Zwischenschritt. Anhand der Darstellung der klanglich-materiellen Vorprägungen gilt es, die Möglichkeitsbedingungen der (nachträglichen) intermedialen Transformation von Sprache auf die Bildebene auszuloten. In finaler Wendung ist es dann möglich, das inter- bzw. plurimediale Amalgam von Text-Stimme-Musik als Generator von Bedeutungsüberschüssen einzufassen

Die Rolle von organisationalen Policies für die Geschlechterordnung: Der Einfluss von Gleichstellungs- und Vereinbarkeitsmaßnahmen auf Geschlechterunterschiede im psychologischen Vertrag

Marx C. Die Rolle von organisationalen Policies für die Geschlechterordnung: Der Einfluss von Gleichstellungs- und Vereinbarkeitsmaßnahmen auf Geschlechterunterschiede im psychologischen Vertrag. In: Henkes J, Hugendubel M, Meyn C, Schmidt C, eds. Ordnung(en) der Arbeit. Westfälisches Dampfboot; 2019: 93-109