Collectif, Modern Views of Medieval Logic

L’intérêt des logiciens contemporains pour la logique médiévale n’est pas nouveau. Peter Geach et Arthur Prior, pour prendre deux exemples célèbres, ont élaboré leurs idées en s’inspirant de textes médiévaux. Ces logiciens ont accordé une place de premier plan, dans leurs théories (théorie de la référence pour le premier et logique modale temporelle pour le second), à Guillaume d’Ockham. Il en va de même des historiens de la logique qui, depuis les travaux de William et Martha Kneale, puis ce..

Grey matter density changes of structures involved in Posttraumatic Stress Disorder (PTSD) after recovery following Eye Movement Desensitization and Reprocessing (EMDR) therapy

International audienc

Plasmodium P-type cyclin CYC3 modulates endomitotic growth during oocyst development in mosquitoes

Cell-cycle progression and cell division in eukaryotes are governed in part by the cyclin family and their regulation of cyclin-dependent kinases (CDKs). Cyclins are very well characterised in model systems such as yeast and human cells, but surprisingly little is known about their number and role in Plasmodium, the unicellular protozoan parasite that causes malaria. Malaria parasite cell division and proliferation differs from that of many eukaryotes. During its life cycle it undergoes two types of mitosis: endomitosis in asexual stages and an extremely rapid mitotic process during male gametogenesis. Both schizogony (producing merozoites) in host liver and red blood cells, and sporogony (producing sporozoites) in the mosquito vector, are endomitotic with repeated nuclear replication, without chromosome condensation, before cell division. The role of specific cyclins during Plasmodium cell proliferation was unknown. We show here that the Plasmodium genome contains only three cyclin genes, representing an unusual repertoire of cyclin classes. Expression and reverse genetic analyses of the single Plant (P)-type cyclin, CYC3, in the rodent malaria parasite, Plasmodium berghei, revealed a cytoplasmic and nuclear location of the GFP-tagged protein throughout the lifecycle. Deletion of cyc3 resulted in defects in size, number and growth of oocysts, with abnormalities in budding and sporozoite formation. Furthermore, global transcript analysis of the cyc3-deleted and wild type parasites at gametocyte and ookinete stages identified differentially expressed genes required for signalling, invasion and oocyst development. Collectively these data suggest that cyc3 modulates oocyst endomitotic development in Plasmodium berghei

Creation and preclinical evaluation of genetically attenuated malaria parasites arresting growth late in the liver.

Whole-sporozoite (WSp) malaria vaccines induce protective immune responses in animal malaria models and in humans. A recent clinical trial with a WSp vaccine comprising genetically attenuated parasites (GAP) which arrest growth early in the liver (PfSPZ-GA1), showed that GAPs can be safely administered to humans and immunogenicity is comparable to radiation-attenuated PfSPZ Vaccine. GAPs that arrest late in the liver stage (LA-GAP) have potential for increased potency as shown in rodent malaria models. Here we describe the generation of four putative P. falciparum LA-GAPs, generated by CRISPR/Cas9-mediated gene deletion. One out of four gene-deletion mutants produced sporozoites in sufficient numbers for further preclinical evaluation. This mutant, PfΔmei2, lacking the mei2-like RNA gene, showed late liver growth arrest in human liver-chimeric mice with human erythrocytes, absence of unwanted genetic alterations and sensitivity to antimalarial drugs. These features of PfΔmei2 make it a promising vaccine candidate, supporting further clinical evaluation. PfΔmei2 (GA2) has passed regulatory approval for safety and efficacy testing in humans based on the findings reported in this study

Structural and Functional Insights into the Malaria Parasite Moving Junction Complex

Members of the phylum Apicomplexa, which include the malaria parasite Plasmodium, share many features in their invasion mechanism in spite of their diverse host cell specificities and life cycle characteristics. The formation of a moving junction (MJ) between the membranes of the invading apicomplexan parasite and the host cell is common to these intracellular pathogens. The MJ contains two key parasite components: the surface protein Apical Membrane Antigen 1 (AMA1) and its receptor, the Rhoptry Neck Protein (RON) complex, which is targeted to the host cell membrane during invasion. In particular, RON2, a transmembrane component of the RON complex, interacts directly with AMA1. Here, we report the crystal structure of AMA1 from Plasmodium falciparum in complex with a peptide derived from the extracellular region of PfRON2, highlighting clear specificities of the P. falciparum RON2-AMA1 interaction. The receptor-binding site of PfAMA1 comprises the hydrophobic groove and a region that becomes exposed by displacement of the flexible Domain II loop. Mutations of key contact residues of PfRON2 and PfAMA1 abrogate binding between the recombinant proteins. Although PfRON2 contacts some polymorphic residues, binding studies with PfAMA1 from different strains show that these have little effect on affinity. Moreover, we demonstrate that the PfRON2 peptide inhibits erythrocyte invasion by P. falciparum merozoites and that this strong inhibitory potency is not affected by AMA1 polymorphisms. In parallel, we have determined the crystal structure of PfAMA1 in complex with the invasion-inhibitory peptide R1 derived by phage display, revealing an unexpected structural mimicry of the PfRON2 peptide. These results identify the key residues governing the interactions between AMA1 and RON2 in P. falciparum and suggest novel approaches to antimalarial therapeutics

Substance, continuity and discretion according to William Ockham

Dans ce travail de doctorat, nous avons pour objectif de reconstituer les présupposés et les conséquences de la thèse ockhamiste selon laquelle la quantité n’est pas réellement distincte de la substance ou de la qualité. Cette thèse est formulée dans les écrits philosophiques et théologiques de Guillaume d’Ockham, logicien et théologien anglais du début du XIVe siècle (1285-1349). La thèse est organisée en trois parties. La première partie a pour objet la question de savoir comment s’organise la catégorie de quantité si l’on admet que la quantité n’est pas réellement distincte de la substance ou de la qualité. La deuxième partie, consacrée à la physique de la quantité, traite de chacune des trois espèces de quantité, la quantité permanente continue (l’extension spatiale), la quantité successive (le mouvement et le temps) et la quantité discrète (le nombre). Enfin, la troisième partie consiste en une description et une évaluation de la théorie ockhamiste de la structure métaphysique de la substanceThe aim of this PhD dissertation is to reconstruct the assumptions and consequences of the ockhamist thesis according to which quantity is not really distinct from substance or from quality. This thesis can be found in the philosophical and theological writings of William of Ockham, a logician and Franciscan theologian from the beginning of the 14th century (1285-1349).The dissertation is divided into three parts. The first part deals with the question how the category of quantity is organised if one assumes that quantity is not really distinct from substance or from quality. The second part is dedicated to the physics of quantity. Each species of quantity is examined, that is permanent continuous quantity (spatial extension), successive quantity (motion and time) and discrete quantity (number). Lastly, the third part consists in a description and an evaluation of the ockhamist theory of the metaphysical structure of substanc

molecular and cellular characterization of the mobile terminal governs the invasion Apicomplexa protozoan parasites

Caractérisation moléculaire et fonctionnelle de la jonction mobile contrôlant l'invasion de la cellule hôte par Toxoplasma gondii. Les apicomplexes sont des parasites eucaryotes responsables d'infections humaines et animales, dont le paludisme et la toxoplasmose. La plupart sont des parasites intracellulaires obligatoires ; l'entrée dans la cellule hôte est donc un évènement crucial dans leur cycle de développement. Ce processus, conservé au sein du phylum, implique la sécrétion séquentielle du contenu de deux organites : les micronèmes et les rhoptries. Lors de l'invasion, le parasite établit un contact étroit entre son extrêmité apicale et la membrane plasmique de la cellule hôte, appelé la jonction mobile (JM). La JM est un point d'ancrage à la cellule hôte qui est initié chez Toxoplasma par la sécrétion de protéines du col des rhoptries appelées TgRON2/RON4/RON5/RON8 (complexe de RONs). Ces protéines sont sécrétées dans la cellule hôte et TgRON2 est insérée dans la membrane de la cellule hôte. TgRON2 peut servir de récepteur à la protéine TgAMA1 (Apical Membrane Antigen 1) qui est une protéine de micronèmes sécrétée à la surface du parasite durant l'invasion. L'interaction AMA1-RON2 est également conservée chez Plasmodium, mais il n'existe pas de réactivité croisée entre espèces d'apicomplexes. La résolution de la structure de la protéine recombinante TgAMA1 en complexe avec un peptide TgRON2 nous a permis de déterminer des résidus critiques à l'interaction entre ces deux protéines in vitro et à l'invasion du parasite in vivo, et de définir les bases structurales de la spécificité intra-espèce de l'interaction AMA1-RON2. Par l'obtention d'une souche dépourvue de TgAMA1, nous montrons qu'AMA1 n'est pas essentielle à la survie du toxoplasme, comme il avait été supposé depuis longtemps. Nous confirmons le rôle clé de cette protéine dans l'invasion et la formation de la JM. Les mutants dépourvus d'AMA1 sont capables d'insérer le complexe de RONs dans la cellule hôte mais se détachent plus fréquemment, entrainant des invasions abortives. L'invasion résiduelle observée en absence d'AMA1 pourrait impliquer des protéines homologues à TgAMA1, TgRON2 et TgRON4, dont nous avons entamé la caractérisation moléculaire et fonctionnelle.Mot-clés : Apicomplexes, Toxoplasma gondii, invasion, jonction mobile, micronèmes, rhoptriesMolecular and functional characterisation of the moving junction controlling host cell invasion by Toxoplasma gondiiAbstract:Apicomplexa are eukaryotic parasites responsible for a variety of human and animal diseases, including malaria or toxoplasmosis. Most of them have an obligatory intracellular stage; thus, the invasive process is a crucial step in their developmental cycle. It implies the sequential secretion of two organelles: micronemes and rhoptries. During invasion, the parasite establishes a structure called the moving junction (MJ), which is a close apposition between the apical end and the plasma membrane of host cell. The MJ is an anchoring point for invasion that is initiated in Toxoplasma by the secretion of rhoptry neck proteins named TgRON2/RON4/RON5/RON8 (the RONs complex). These proteins are exported to the host cell cytoplasm and TgRON2 spans the host cell membrane. There, TgRON2 will function as a receptor to Apical Membrane antigen 1 (TgAMA1), which is a micronemal protein displayed on the surface of the parasite during the invasion process. The AMA1-RON2 interaction is conserved in Plasmodium but there is no interspecies cross-binding.We have determined the structure of a TgAMA1 recombinant protein in complex with a TgRON2 peptide, which allowed us to determine which residues are critical for the interaction between both proteins in vitro and for parasite invasion in vivo. Moreover, the co-structure explains at the structural level the evolutionary constraint of the AMA1-RON2 interaction. By generating an AMA1 null strain in T. gondii, we demonstrate that TgAMA1 is not an essential gene, as claimed before. We confirm the importance of AMA1 in invasion and its key role in MJ formation. AMA1 null parasites insert the RON complex into the host cell but are more frequently detached from it, causing abortive invasions. The residual invasion might involve proteins homologous to TgAMA1, TgRON2 and TgRON4, for which the molecular and functional characterization is undertaken.Keywords: Apicomplexes, Toxoplasma gondii, invasion, moving junction, micronemes, rhoptrie

Substance, continuité et discrétion d'après Guillaume d'Ockham

Dans ce travail de doctorat, nous avons pour objectif de reconstituer les présupposés et les conséquences de la thèse ockhamiste selon laquelle la quantité n est pas réellement distincte de la substance ou de la qualité. Cette thèse est formulée dans les écrits philosophiques et théologiques de Guillaume d Ockham, logicien et théologien anglais du début du XIVe siècle (1285-1349). La thèse est organisée en trois parties. La première partie a pour objet la question de savoir comment s organise la catégorie de quantité si l on admet que la quantité n est pas réellement distincte de la substance ou de la qualité. La deuxième partie, consacrée à la physique de la quantité, traite de chacune des trois espèces de quantité, la quantité permanente continue (l extension spatiale), la quantité successive (le mouvement et le temps) et la quantité discrète (le nombre). Enfin, la troisième partie consiste en une description et une évaluation de la théorie ockhamiste de la structure métaphysique de la substanceThe aim of this PhD dissertation is to reconstruct the assumptions and consequences of the ockhamist thesis according to which quantity is not really distinct from substance or from quality. This thesis can be found in the philosophical and theological writings of William of Ockham, a logician and Franciscan theologian from the beginning of the 14th century (1285-1349).The dissertation is divided into three parts. The first part deals with the question how the category of quantity is organised if one assumes that quantity is not really distinct from substance or from quality. The second part is dedicated to the physics of quantity. Each species of quantity is examined, that is permanent continuous quantity (spatial extension), successive quantity (motion and time) and discrete quantity (number). Lastly, the third part consists in a description and an evaluation of the ockhamist theory of the metaphysical structure of substanceTOURS-C.Et.Sup.Renaissance (372615206) / SudocSudocFranceF

Une pragmatique sans implicatures? Approches lexicales du vouloir dire dans la philosophie médiévale

International audienceCet article examine les raisons pour lesquelles on ne trouve pas vraiment, en philosophie médiévale, un équivalent de la notion gricéenne d'implicature, en dépit de l'intérêt marqué des auteurs pour la distinction entre sens propre et sens visé par les locuteurs. Cela est avant tout dû à une approche médiévale de cette distinction qui s’attache à réduire les phénomènes traités à des combinaisons propriétés sémantiques au niveau lexical. Appliqué à certains des phénomènes que Grice considérait relever de l’implicature, ce modèle rapproche les médiévaux des positions ‘lexicalistes’ en pragmatique contemporaine. Il s’en distingue toutefois par le peu d’intérêt que nos auteurs médiévaux accordent aux formes d’implicite qui ne sont pas réductibles à des changements sémantiques au niveau des mots. En ce sens, la sémantique médiévale est une sémantique de l’explicite