Identification of genetic variants associated with Huntington's disease progression: a genome-wide association study

Background Huntington's disease is caused by a CAG repeat expansion in the huntingtin gene, HTT. Age at onset has been used as a quantitative phenotype in genetic analysis looking for Huntington's disease modifiers, but is hard to define and not always available. Therefore, we aimed to generate a novel measure of disease progression and to identify genetic markers associated with this progression measure. Methods We generated a progression score on the basis of principal component analysis of prospectively acquired longitudinal changes in motor, cognitive, and imaging measures in the 218 indivduals in the TRACK-HD cohort of Huntington's disease gene mutation carriers (data collected 2008–11). We generated a parallel progression score using data from 1773 previously genotyped participants from the European Huntington's Disease Network REGISTRY study of Huntington's disease mutation carriers (data collected 2003–13). We did a genome-wide association analyses in terms of progression for 216 TRACK-HD participants and 1773 REGISTRY participants, then a meta-analysis of these results was undertaken. Findings Longitudinal motor, cognitive, and imaging scores were correlated with each other in TRACK-HD participants, justifying use of a single, cross-domain measure of disease progression in both studies. The TRACK-HD and REGISTRY progression measures were correlated with each other (r=0·674), and with age at onset (TRACK-HD, r=0·315; REGISTRY, r=0·234). The meta-analysis of progression in TRACK-HD and REGISTRY gave a genome-wide significant signal (p=1·12 × 10−10) on chromosome 5 spanning three genes: MSH3, DHFR, and MTRNR2L2. The genes in this locus were associated with progression in TRACK-HD (MSH3 p=2·94 × 10−8 DHFR p=8·37 × 10−7 MTRNR2L2 p=2·15 × 10−9) and to a lesser extent in REGISTRY (MSH3 p=9·36 × 10−4 DHFR p=8·45 × 10−4 MTRNR2L2 p=1·20 × 10−3). The lead single nucleotide polymorphism (SNP) in TRACK-HD (rs557874766) was genome-wide significant in the meta-analysis (p=1·58 × 10−8), and encodes an aminoacid change (Pro67Ala) in MSH3. In TRACK-HD, each copy of the minor allele at this SNP was associated with a 0·4 units per year (95% CI 0·16–0·66) reduction in the rate of change of the Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) Total Motor Score, and a reduction of 0·12 units per year (95% CI 0·06–0·18) in the rate of change of UHDRS Total Functional Capacity score. These associations remained significant after adjusting for age of onset. Interpretation The multidomain progression measure in TRACK-HD was associated with a functional variant that was genome-wide significant in our meta-analysis. The association in only 216 participants implies that the progression measure is a sensitive reflection of disease burden, that the effect size at this locus is large, or both. Knockout of Msh3 reduces somatic expansion in Huntington's disease mouse models, suggesting this mechanism as an area for future therapeutic investigation

Dynamique des interactions entre Dickeya dianthicola, Dickeya solani et leur hôte Solanum tuberosum

In potato plant (Solanum tuberosum), blackleg and soft rot are diseases caused by bacterial populations associating one or more species of the genus Pectobacterium and Dickeya. For several decades in Europe, the involvement of the genus Dickeya has increased, notably with the recent emergence of D. solani in the 2000s. No effective control exists against these plant pathogens; only prophylactic approaches are set up by the production industry. In this work, analysis of the structure of pathogenic populations in potato fields of northern France shows that D. dianthicola and D. solani dominate populations of Pectobacterium in relative abundance, while D. dianthicola dominates D. solani when both populations coexist. In a second part, artificial populations of D. dianthicola and D. solani isolates have allowed to assessed their aggressiveness and competitiveness in a greenhouse experiment. While the D. dianthicola population confirms its strongest aggressiveness and competitiveness when whole plants of S. tuberosum are infected, D. solani population is more aggressive and competitive when infecting Hyacinthus orientalis, as well as in rich and minimal liquid mediums. The individual analysis of the isolates of the artificial populations of D. dianthicola and D. solani shows that different aggressiveness in the host S. tuberosum is a distinctive trait of these pathogenic species; which reinforces the hypothesis of a recent host transfer (bulb plants to potato plants) of D. solani. Remarkably, in infected tissues of S. tuberosum (stem and tubers), the virulence genes pelD and pelE are highly expressed and more heterogeneously among D. solani isolates than those of D. dianthicola. A comparative transcriptomic analysis confirms the variability of the expression of virulence functions between 3 isolates of D. solani. All this work reveals that D. solani is still in adaptation phase to the host S. tuberosum, with less competitiveness against D. dianthicola during co-infection but an expression of the virulence functions in maceration condition greater that D. dianthicola. Thus, under the condition of selection of favorable genetic variations to its establishment on S. tuberosum host plant and the improvement of its competitiveness against D. dianthicola, D. solani represents a medium-term major risk for potato cultivation.Chez la pomme de terre Solanum tuberosum, la jambe noire et la pourriture molle sont des maladies provoquées par des populations bactériennes associant une ou plusieurs espèces des genres Pectobacterium et Dickeya. Depuis plusieurs décennies en Europe, l’implication des Dickeya s’amplifie, notamment avec l’émergence récente de D. solani dans les années 2000. Aucun moyen de lutte curatif n’est efficace contre ces phytopathogènes ; seules des approches prophylactiques sont mises en place par les filières de production. Dans ce travail, l’analyse de la structure de populations pathogènes au sein de parcelles de pomme de terre du nord de la France montre que D. dianthicola et D. solani dominent en abondance relative les populations de Pectobacterium, tandis que D. dianthicola domine D. solani lorsque les deux populations coexistent. Dans une seconde partie, des populations artificielles de D. dianthicola et D. solani ont permis d’évaluer leur agressivité et leur compétitivité en serre. Tandis que la population de D. dianthicola confirme sa plus forte agressivité et compétitivité après infection de plantes entière de S. tuberosum, celle de D. solani s’avère plus agressive et compétitive après infection de jacinthes Hyacinthus orientalis, ainsi qu’en milieux de culture riche et minimum. L’analyse individuelle des isolats composant les populations artificielles de D. dianthicola et de D. solani montre que l’agressivité différente chez l’hôte S. tuberosum est un trait distinctif de ces espèces pathogènes ; ce qui renforce l’hypothèse d’un transfert d’hôte récent (plantes à bulbes vers plants de pomme terre) de D. solani. D’une manière remarquable, dans les tissus infectés de S. tuberosum (tige et tubercules), les gènes de virulence pelD et pelE sont plus fortement exprimés et d’une manière plus hétérogène chez les isolats de D. solani que ceux de D. dianthicola. Une analyse transcriptomique comparative confirme la variabilité de l’expression de fonctions de virulence entre 3 isolats de D. solani. L’ensemble de ce travail révèle que D. solani est encore en phase d’adaptation à l’hôte S. tuberosum avec une moindre compétitivité contre D. dianthicola lors de co-infection mais a une expression des fonctions de virulence en condition de macération plus importante que D. dianthicola. Ainsi, sous condition de sélection de variations génétiques favorables à son installation sur l’hôte S. tuberosum et à l’amélioration de sa compétitivité contre D. dianthicola, D. solani représente un risque majeur à moyen terme pour la culture de pomme de terre

Dynamics of interactions between Dickeya dianthicola, Dickeya solani and their host Solanum tuberosum

Chez la pomme de terre Solanum tuberosum, la jambe noire et la pourriture molle sont des maladies provoquées par des populations bactériennes associant une ou plusieurs espèces des genres Pectobacterium et Dickeya. Depuis plusieurs décennies en Europe, l’implication des Dickeya s’amplifie, notamment avec l’émergence récente de D. solani dans les années 2000. Aucun moyen de lutte curatif n’est efficace contre ces phytopathogènes ; seules des approches prophylactiques sont mises en place par les filières de production. Dans ce travail, l’analyse de la structure de populations pathogènes au sein de parcelles de pomme de terre du nord de la France montre que D. dianthicola et D. solani dominent en abondance relative les populations de Pectobacterium, tandis que D. dianthicola domine D. solani lorsque les deux populations coexistent. Dans une seconde partie, des populations artificielles de D. dianthicola et D. solani ont permis d’évaluer leur agressivité et leur compétitivité en serre. Tandis que la population de D. dianthicola confirme sa plus forte agressivité et compétitivité après infection de plantes entière de S. tuberosum, celle de D. solani s’avère plus agressive et compétitive après infection de jacinthes Hyacinthus orientalis, ainsi qu’en milieux de culture riche et minimum. L’analyse individuelle des isolats composant les populations artificielles de D. dianthicola et de D. solani montre que l’agressivité différente chez l’hôte S. tuberosum est un trait distinctif de ces espèces pathogènes ; ce qui renforce l’hypothèse d’un transfert d’hôte récent (plantes à bulbes vers plants de pomme terre) de D. solani. D’une manière remarquable, dans les tissus infectés de S. tuberosum (tige et tubercules), les gènes de virulence pelD et pelE sont plus fortement exprimés et d’une manière plus hétérogène chez les isolats de D. solani que ceux de D. dianthicola. Une analyse transcriptomique comparative confirme la variabilité de l’expression de fonctions de virulence entre 3 isolats de D. solani. L’ensemble de ce travail révèle que D. solani est encore en phase d’adaptation à l’hôte S. tuberosum avec une moindre compétitivité contre D. dianthicola lors de co-infection mais a une expression des fonctions de virulence en condition de macération plus importante que D. dianthicola. Ainsi, sous condition de sélection de variations génétiques favorables à son installation sur l’hôte S. tuberosum et à l’amélioration de sa compétitivité contre D. dianthicola, D. solani représente un risque majeur à moyen terme pour la culture de pomme de terre.In potato plant (Solanum tuberosum), blackleg and soft rot are diseases caused by bacterial populations associating one or more species of the genus Pectobacterium and Dickeya. For several decades in Europe, the involvement of the genus Dickeya has increased, notably with the recent emergence of D. solani in the 2000s. No effective control exists against these plant pathogens; only prophylactic approaches are set up by the production industry. In this work, analysis of the structure of pathogenic populations in potato fields of northern France shows that D. dianthicola and D. solani dominate populations of Pectobacterium in relative abundance, while D. dianthicola dominates D. solani when both populations coexist. In a second part, artificial populations of D. dianthicola and D. solani isolates have allowed to assessed their aggressiveness and competitiveness in a greenhouse experiment. While the D. dianthicola population confirms its strongest aggressiveness and competitiveness when whole plants of S. tuberosum are infected, D. solani population is more aggressive and competitive when infecting Hyacinthus orientalis, as well as in rich and minimal liquid mediums. The individual analysis of the isolates of the artificial populations of D. dianthicola and D. solani shows that different aggressiveness in the host S. tuberosum is a distinctive trait of these pathogenic species; which reinforces the hypothesis of a recent host transfer (bulb plants to potato plants) of D. solani. Remarkably, in infected tissues of S. tuberosum (stem and tubers), the virulence genes pelD and pelE are highly expressed and more heterogeneously among D. solani isolates than those of D. dianthicola. A comparative transcriptomic analysis confirms the variability of the expression of virulence functions between 3 isolates of D. solani. All this work reveals that D. solani is still in adaptation phase to the host S. tuberosum, with less competitiveness against D. dianthicola during co-infection but an expression of the virulence functions in maceration condition greater that D. dianthicola. Thus, under the condition of selection of favorable genetic variations to its establishment on S. tuberosum host plant and the improvement of its competitiveness against D. dianthicola, D. solani represents a medium-term major risk for potato cultivation

Contrôle dopaminergique des processus émotionnels chez l'homme

Les processus émotionnels sont cruciaux dans le contrôle du comportement humain. Selon la théorie des émotions fondamentales, il existe des émotions distinctes, innées et universelles. La dopamine (DA) a été identifiée comme neurotransmetteur il y a environ 50 ans. La DA cérébrale est impliquée dans le contrôle de la récompense et dans les addictions, mais également dans des mécanismes d'attention et certaines fonctions cognitives, telles que les fonctions exécutives et les processus de la mémoire de travail. Plus récemment, l'implication de la DA dans des processus d'identification émotionnelle a été démontrée par de nombreux arguments directs ou indirects. D une part, les processus émotionnels dépendent de structures cérébrales, dont la majorité fait partie du système limbique, système dans lequel l existence d une transmission dopaminergique est reconnue. L amygdale reçoit des projections dopaminergique de l aire tegmentale ventrale et elle semble avoir un rôle clé dans l'identification des visages émotionnels, en particulier exprimant la peur mais aussi d autres expressions négatives (triste, en colère) et des expressions positives (heureux). D autre part, des modifications de la reconnaissance émotionnelle après l'administration d un agoniste ou d un antagoniste des récepteurs dopaminergiques chez l homme ont été observées. De même, des modèles expérimentaux (déplétion dopaminergique par la neurotoxine 6-OHDA chez le rat) ont montré un effet du changement de la transmission dopaminergique sur les réponses émotionnelles. Enfin, les troubles émotionnels rapportés dans des pathologies neurologiques et psychiatriques dans lesquelles l'implication de la DA est reconnue sont également un argument important en faveur d un contrôle dopaminergique des processus émotionnels chez l'homme. Plus particulièrement, dans la Maladie de Parkinson, où l on assume que le processus neurodégénératif est principalement limité aux neurones dopaminergiques dans les premières étapes de la maladie, des déficits dans la perception des émotions et l'identification des expressions faciales, ainsi que de la prosodie à contenance émotionnelle, ont été décrits. Le but de nos travaux de thèse était d étudier le contrôle dopaminergique sur les substrats neuraux du processus d'identification des émotions avec une attention particulière sur l activité de l amygdale. Pour cela, nous avons réalisé trois études d IRMf ayant pour tâche la perception faciale émotionnelle, dans deux conditions pharmacologiques différentes: L-dopa (précurseur de la DA) ou placebo, dans des essais contrôlés en double aveugle. Les deux premières études ont été faites chez des sujets sains. Dans ces études, une diminution de l activité de l amygdale après l administration de L-dopa a été mise en évidence. Cet effet sur l activité de l amygdale ne s accompagne pas de changements de la connectivité avec le cortex préfrontal, ce qui indique une absence de modulation du cortex préfrontal sur l amygdale. La diminution de l activité de l amygdale est considérée comme la conséquence d un contrôle dopaminergique soit de façon directe sur l amygdale, soit de façon indirecte via une autre région limbique que le cortex préfrontal sous contrôle dopaminergique ou bien par une action dopaminergique sur d autres systèmes de neurotransmission. De ces résultats, une hypothèse a été proposée selon laquelle l'activation de l amygdale suivrait une courbe en U inversée en fonction du taux de DA cérébrale. La troisième étude a exploré les effets de la dopamine sur l activité de l amygdale chez des patients parkinsoniens sans déficits cognitifs ni symptomatologie dépressive, en comparaison de témoins d une même tranche d âge. Leurs caractéristiques cliniques suggèrent que les voies mésocorticale et mésolimbique sont préservées ou non encore altérées. Cette étude a montré que ces patients ont une activité amygdalienne, quand ils sont sous placebo, comparable à celle des sujets témoins, et que cette activité de l amygdale diminue après l administration de L-dopa chez les patients parkinsoniens comme les sujets témoins. Ces résultats suggèrent que la dose de L-dopa nécessaire pour restaurer le déficit dopaminergique de la voie nigrostriée peut entraîner un surdosage au niveau de la voie mésolimbique.AIX-MARSEILLE2-BU Méd/Odontol. (130552103) / SudocSudocFranceF

Mission DIADEM : Traitement des données SMF coque et AUV. N/O Pourquoi pas ? 9 Janvier au 7 Février 2023

Ce document présente un compte rendu de traitement des données des sondeurs multifaisceaux (SMF du N/O Pourquoi Pas ? et de l’AUV Idefx) lors de la mission DIADEM

Acceptabilité du risque et polycentricité : le cas de l'intervention des acteurs du secours maritime de grande ampleur en exercice

International audienceCet article présente les spécificités des systèmes polycentriques face à des risques lors de la réalisation de leurs missions. En effet, dans les contextes polycentriques, si la diversité de centres de décision permet de rassembler des expertises multiples elle peut également participer à la confusion dans la prise de décision faite sur une hiérarchisation des risques non partagées ou différemment comprise par les différents centres. De l'analyse de nos données issues d'une enquête qualitative à tendance ethnométhodologique sur un cas d'exercice de secours maritime de grande ampleur, contexte polycentrique faisant intervenir de nombreux centres de décisions interdépendants, nous décrivons comment les acteurs de ces organisations perçoivent les risques et comment ils composent avec celui-ci dans le cadre d'une mission collective. Cette recherche permet de mettre en évidence les appréhensions des équipes composées d'acteurs de multiples institutions en exercice et d'identifier les éléments de l'activité porteuse de risques

NSAIDs and COVID-19: A Systematic Review and Meta-analysis

BACKGROUND: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have been discouraged for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infections, fearing that they could increase the risk of infection or the severity of SARS-CoV-2. METHODS: Original studies providing information on exposure to NSAIDs and coronavirus disease 2019 (COVID-19) outcomes were retrieved and were included in a descriptive analysis and a meta-analysis with Cochrane Revue Manager (REVMAN 5.4), using inverse variance odds ratio (OR) with random- or fixed-effects models. RESULTS: Of 92,853 papers mentioning COVID-19, 266 mentioned NSAIDs and 61 mentioned ibuprofen; 19 papers had analysable data. Three papers described NSAID exposure and the risk of SARS-CoV-2 positivity, five papers described the risk of hospital admission in positive patients, 10 papers described death, and six papers described severe composite outcomes. Five papers studied exposure to ibuprofen and death. Using random-effects models, there was no excess risk of SARS-CoV-2 positivity (OR 0.86, 95% confidence interval [CI] 0.71-1.05). In SARS-CoV-2-positive patients, exposure to NSAIDs was not associated with excess risk of hospital admission (OR 0.90, 95% CI 0.80-1.17), death (OR 0.88, 95% CI 0.80-0.98), or severe outcomes (OR 1.14, 95% CI 0.90-1.44). With ibuprofen, there was no increased risk of death (OR 0.94, 95% CI 0.78-1.13). Using a fixed-effect model did not modify the results, nor did the sensitivity analyses. CONCLUSION: The theoretical risks of NSAIDs or ibuprofen in SARS-CoV-2 infection are not confirmed by observational data

Does Ibuprofen worsen COVID-19 Disease?

Medicine, Faculty ofNon UBCPediatrics, Department ofReviewedFacultyResearche

Complete chromosome and plasmid sequences of two plant pathogens, Dickeya solani strains D s0432-1 and PPO 9019

Dickeya solani species are emerging bacterial pathogens of Solanum tuberosum. Here, we announce the complete genome sequences of two strains, Dickeya solani D s0432-1 and PPO 9019. Strain PPO 9019 represents the first described member of the genus Dickeya with an extrachromosomal genetic element